Imunogenost trimernega cepiva s podenoto S-proteinov SARS-CoV-2 (SCB-2019) z adjuvansom pri posameznikih, ki še niso bili okuženi s SARS-CoV-2-in izpostavljenimi posamezniki v fazi 2/3, dvojno slepo, Naključna študija
Oct 19, 2023
povzetek
Ozadje: Ocenili smo imunogenost SCB-2019, kandidata za podenoto cepiva, ki vsebuje predfuzijsko trimerno obliko SARS-CoV-2 spike (S)-proteina z adjuvansom s CpG-1018/galunom. Metode: Dvojno slepo, randomizirano preskušanje SPECTRA faze 2/3 je bilo izvedeno v petih državah z udeleženci, starimi 18 let, ki še niso bili okuženi s SARS-CoV-2-ali so bili predhodno izpostavljeni. Udeleženci so bili naključno razporejeni za prejemanje dveh odmerkov SCB-2019 ali placeba intramuskularno v razmaku 21 dni. V delu 2. faze študije so 1., 22. in 36. dan merili nevtralizirajoča protitelesa s testi nevtralizacije psevdovirusa in virusa divjega tipa proti prototipu in različicam SARS-CoV-2 ter ACE{{20} } protitelesa, ki vežejo receptorje, in protitelesa, ki vežejo SCB-2019, so bila izmerjena z ELISA. Celično posredovano imunost smo izmerili z znotrajceličnim obarvanjem citokinov s pretočno citometrijo. Rezultati: Med 24. marcem in 13. septembrom 2021 je bil vpisan 1601 posameznik, ki je prejel vsaj en odmerek cepiva. Analiza imunogenosti je bila izvedena v podskupini 2. faze 691 udeležencev, vključno s 428 osebami, ki še niso prejemale SARS-CoV-2-(381 prejemnikov cepiva in 47 prejemnikov placeba) in 263 izpostavljenih SARS-CoV-2-(235 prejemnikov cepiva in 28 prejemnikov placeba). ). Pri udeležencih, ki še niso bili zdravljeni s SARS-CoV-2-, so se GMT nevtralizirajočih protiteles proti prototipnemu virusu zvišali 2 tedna po drugem odmerku (36. dan) v primerjavi z izhodiščem (224 v primerjavi z 12,7 ie/ml). Stopnja serokonverzije je bila 82,5 %. Pri udeležencih, ki so bili izpostavljeni SARS-CoV-2-, je en odmerek SCB-2019 povečal GMT nevtralizirajočih protiteles za 48.3-krat (1276,1 ie/ml 22. dan) v primerjavi z izhodiščem. Stopnja serokonverzije je bila 92,4 %. Povečanje je bilo mejno po drugem odmerku. SCB-2019 je pokazal tudi sposobnost navzkrižne nevtralizacije proti devetim različicam, vključno z omikronom, pri udeležencih, izpostavljenih SARS-CoV-2-na 36. dan. SCB-2019 je stimuliral Th1-pristranske celice posredovano imunost na S-protein pri naivnih in izpostavljenih udeležencih. Cepivo so dobro prenašali in študija ni pokazala pomislekov glede varnosti. Sklepi: En odmerek SCB-2019 je bil imunogen pri posameznikih, ki so bili izpostavljeni SARS-CoV-2-, medtem ko sta bila za sprožitev imunskega odziva pri posameznikih, ki še niso bili okuženi s SARS-CoV-2-, potrebna dva odmerka. SCB-2019 je izzval navzkrižno nevtralizirajoč odziv proti nastajajočim različicam SARS-CoV-2 na ravneh protiteles, povezanih s klinično zaščito, kar je poudarilo njegov potencial kot spodbujevalec.
koristi dodatka cistanche - kako okrepiti imunski sistem
1. Uvod
Ocena učinkovitosti in imunogenosti cepiv proti COVID{0}} je bila prvotno osredotočena na populacijo, ki še ni bila okužena s koronavirusom 2 hudega akutnega respiratornega sindroma (SARS-CoV-2). Vendar se je med pandemijo splošna seroprevalenca hitro povečala zaradi asimptomatske okužbe s SARS-CoV-2 in bolezni COVID-19 ter cepljenja [1]. Zato je ocenjevanje imunogenosti in učinkovitosti cepiv proti COVID-19 pri posameznikih, ki še niso bili okuženi s SARS-CoV-2-in izpostavljenih SARS-CoV-2-bistvenega pomena za razumevanje obsega imunskega odziva in razlik v navzkrižna nevtralizacija novih pojavnih različic SARS-CoV-2. Podjetje Clover Biopharmaceuticals je razvilo kandidata za podenoto cepiva, SCB-2019, z uporabo svoje inovativne tehnologije Trimer-TagTM [2]. SCB-2019 vsebuje SARS-CoV-2 spike (S) glikoprotein (sev Wuhan-Hu-1) v nativni predfuzijski trimerni konformaciji, z adjuvansom z agonistom Toll-like receptorja CpG-1018 in alum [3]. Učinkovitost, imunogenost in varnost cepiva SCB-2019 so ocenili v globalnem kliničnem preskušanju faze 2/3 (SPECTRA) z več kot 30000 udeleženci študije iz petih držav. Pri osebah, ki še niso bile cepljene s SARS-CoV-2-, je cepivo pokazalo 100-odstotno učinkovitost proti hudi bolezni COVID-19 in hospitalizacijam, povezanim s COVID-19-, 67-odstotno učinkovitost proti bolezni COVID-19 katere koli resnosti za vseh sevov in 79 % učinkovitost proti prevladujoči različici Delta [4]. Ker je imela približno polovica udeležencev študije zgodovino predhodne izpostavljenosti SARS-CoV-2, je študija ocenila tudi učinkovitost, imunogenost in varnost SCB-2019 pri tej populaciji [5]. Poleg 83,2-odstotne zaščite, ki jo zagotavlja predhodna izpostavljenost SARS-CoV-2, je imel en sam odmerek cepiva SCB-2019 učinkovitost 49,9 % proti COVID-19 katere koli resnosti, medtem ko sta dva odmerki so imeli dodatno učinkovitost 64,2 % [5]. Kumulativni učinek cepljenja udeležencev z dokazi o predhodni izpostavljenosti SARS-CoV-2 je bil 89,7 % po enem odmerku in 93,8 % po dveh odmerkih [5]. Osebe, ki še niso bile okužene s SARS-CoV-2-in so bile predhodno izpostavljene, so cepivo na splošno dobro prenašale. Stopnje zahtevanih neželenih učinkov so bile podobne v skupini s cepivom in skupini s placebom, razen višje stopnje kratkotrajne, blage do zmerne bolečine na mestu injiciranja, o kateri so poročali v skupini s cepivom. Poročali so o nekaj hudih ali resnih neželenih dogodkih in ni bilo nobenih pomislekov glede varnosti [4, 5]. Tukaj opisujemo rezultate imunogenosti cepiva SCB-2019 tako pri posameznikih, ki še niso bili okuženi s SARS-CoV-2-, kot pri izpostavljenih posameznikih iz preskušanja SPECTRA, vključno z ravnmi navzkrižno nevtralizirajočih protiteles proti več SARS-CoV{{76 }} različice, ki so krožile med študijskim obdobjem in po njem, kot tudi s cepivom povzročen celični imunski odziv.
cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema
2. Materiali in metode
2.1. Oblikovanje študija
Clover's SPECTRA je randomizirano, s placebom nadzorovano preskušanje faze 2/3, izvedeno pri udeležencih, starih 12 let, v petih državah (Belgija, Brazilija, Kolumbija, Filipini in Južna Afrika) [4]. Tukaj predstavljamo analizo podatkov o imunogenosti, pridobljenih med 24. marcem 2021 in 13. septembrom 2021 (točka zaklepanja podatkov) pri udeležencih, starih 18 let, vključenih v del faze 2 SPECTRA v Belgiji, Kolumbiji in na Filipinih. Sojenje je bilo dvojno slepo; udeleženci študije, osebje študijskega centra, ki je sodelovalo pri izvajanju in spremljanju študije, ter laboratorijsko osebje, ki je izvajalo testiranje imunogenosti, so bili zaslepljeni. Posamezniki, ki so bili upravičeni do sodelovanja v tej študiji, so bili zdravi posamezniki ali so imeli predhodno stabilno zdravstveno stanje, bili so stari 12 let in so bili pripravljeni upoštevati zahteve in postopke študije. Popolna merila za vključitev in izključitev so bila prej opisana [4]. Glavna merila za izključitev so bila nosečnost; dojenje; anamneza hude neželene reakcije ali anafilaksije na katero koli sestavino cepiva; katero koli kronično stanje ali zdravljenje, ki bi lahko vplivalo na imunski odziv; in predhodni prejem katerega koli cepiva proti koronavirusu. Vpis je bil dovoljen posameznikom z anamnezo okužbe s SARS-CoV-2 (razen za COVID-19, potrjen z RTPCR ob presejalnem pregledu ali v 14 dneh pred vpisom). Primarni in sekundarni rezultati učinkovitosti in varnosti študije SPECTRA so bili predhodno opisani [4, 5]. Imunogenost SCB-2019 naj bi ocenili v podskupini udeležencev faze 2. Cilji raziskovalne imunogenosti so bili oceniti celično posredovano imunost (CMI), ki jo izzove SCB-2019 pri podskupini odraslih udeležencev, in raziskati navzkrižno nevtralizacijo novih pojavnih različic SARS-CoV-2, ki so zaskrbljujoče. (HOS) s protitelesi, izzvanimi z dvema odmerkoma cepljenja SCB-2019. Študija je bila izvedena v skladu s Helsinško deklaracijo, smernicami dobre klinične prakse in lokalnimi predpisi. Protokol so odobrili vsi institucionalni revizijski odbori na lokaciji in ustrezni nacionalni organi. Vsi udeleženci so pred vpisom dali pisno informirano soglasje.
2.2. Cepivo
Cepivo SCB{{0}} je bilo dobavljeno kot 720 lg SCB-2019 (Clover Biopharmaceuticals) v 1 ml (20 odmerka) raztopine za injiciranje. CpG-1018 adjuvans (Dynavax Technologies) je bil na voljo v 2-mL viali, ki je vsebovala 12 mg/ml 22-mer fosfotioatnega oligodeoksinukleotida v tris pufrirani fiziološki raztopini (24 mg na vialo) in galun je bil na voljo kot viala, ki je vsebovala 10 mg/ml aluminijevega hidroksida (Alhydrogel, Croda Health Care). Vse komponente cepiva, razen aluminijevega hidroksida, so bile shranjene pri 2–8 C in zmešane tako, da je vsak odmerek cepiva vseboval 30 lg SCB- 2019, 1,5 mg CpG-1018 in 0,75 mg galuna. Cepivo ali placebo (0,9 % natrijev klorid) je bilo nato aplicirano z intramuskularno injekcijo (0,5 ml na odmerek) v deltoidni predel nedominantne roke. Brizge cepiva so bile neprozorne, da bi se izognili razkritju, dajanje cepiva pa je izvedla nezaslepljena skupina za odmerjanje, ki ni bila vključena v nobeno vrednotenje študije. Vsi odrasli naj bi prejeli dva odmerka cepiva ali placeba v razmaku 21 dni (1. in 22. dan) v skladu z randomizacijo, stratificirano po mestu, starostni skupini (18 do < 65 let v primerjavi s 65 leti), odsotnost/prisotnost spremljajočih bolezni, povezanih z visokim tveganjem za hudo obliko bolezni COVID-19, in znano zgodovino bolezni COVID-19.
cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema
Kliknite tukaj za ogled izdelkov Cistanche Enhance Imunity
【Vprašajte za več】 E-pošta:cindy.xue@wecistanche.com/Whats App: 0086 18599088692/Wechat: 18599088692
2.3. Ocene humoralnih imunskih odzivov
Prejšnja izpostavljenost virusu SARS-CoV-2 je bila ocenjena pri vseh udeležencih na začetku (1. dan) s kompletom Roche Elecsys anti-SARS CoV-2 S za merjenje imunoglobulinov proti S (Ig). Vsi udeleženci so bili testirani tudi na protitelesa proti nukleokapsidnemu (N)-proteinu z uporabo kompleta Roche Elecsys anti-SARS-CoV-2 (test proti N), komponente, ki ni vključena v cepivo SCB-2019. Posamezniki s pozitivnim rezultatom testa anti-S ELISA ali testa anti-N na začetku in posamezniki z dokumentirano zgodovino SARS-CoV-2 so veljali za izpostavljene SARS-CoV-2-. Humoralne imunske odzive, ki jih sproži SCB-2019 pri osebah, ki še niso bile okužene s SARS-CoV- 2-in izpostavljenimi osebami, so primerjali s placebom z uporabo štirih različnih testov: SCB-2019-vezavna protitelesa ELISA za analizo SCB{{22} }specifična protitelesa; dva testa nevtralizacije virusa (divji tip virusa in psevdovirus z uporabo 2-ravni rekombinantnega ogrodja VSV, ki izraža protein S iz SARS-CoV- 2, in zeleni fluorescentni protein) za oceno nevtralizirajočih protiteles proti prototipu SARS- CoV-2 (Wuhan-Hu-1), kot tudi SARS CoV-2 Alpha (B.1.1.7), Beta (B1.351), Gamma (P.1) , različice Delta (B.1.617), Mu (B.1.621) in Omicron BA.1, BA.2, BA.4 in BA.5 (B.1.1.529); in ACE2-kompetitivni ELISA za analizo serumskih protiteles IgG, ki vežejo receptorje ACE2. Podrobnosti o testih so na voljo v dodatnem gradivu. Titri geometrične sredine (GMT) za teste nevtralizacije virusa s prototipom SARS-CoV-2 in ELISA protitelesa, ki vežejo SCB-2019-, so bili izraženi v IU/mL, medtem ko so bili GMT za teste nevtralizacije proti različicam izraženi v 1/razredčenje. 2.4. Ocene celično posredovanih imunskih odzivov CMI je bil ovrednoten pri 150 odraslih udeležencih (75 v skupini SCB- 2019 in 75 v skupini s placebom), naključno vključenih na izbranih mestih (dve v Belgiji in ena v Kolumbiji), ki so lahko zbirali in obdelajte vzorce mononuklearnih celic periferne krvi (PBMC) pred pošiljanjem v laboratorij za testiranje. Polno kri (32 ml) smo zbrali na začetku (1. dan) in 14 dni po drugem cepljenju (36. dan). Število limfocitov in znotrajcelično obarvanje citokinov (ICS) PBMC smo analizirali s pretočno citometrijo za oceno CD4+/CD3+ T celic, ki izražajo označevalce celic T-pomagalk tipa 1 (interferon c [IFNc] , interlevkin [IL]-2 in faktor tumorske nekroze a [TNF a]), celice T-pomočniki tipa 2 (IL-4, IL-5) in T-pomočniki tipa 17 celic (IL-17) po in vitro stimulaciji s 15-mer (z 11 prekrivajočimi se aminokislinami) peptidnimi skupinami, ki segajo čez podenote S1 in S2 koničastega proteina SARS-CoV-2.
2.5. Ocena varnosti
Podrobne podatke o reaktogenosti so prej predstavili Bravo et al. [4]. Med celotnim obdobjem študije so bili zbrani neželeni neželeni dogodki, ki so jih spremljali zdravniki, neželeni dogodki posebnega pomena in resni neželeni dogodki. Podrobni varnostni podatki, pridobljeni od vseh odraslih udeležencev, ki so prejeli vsaj en odmerek cepiva SCB-2019 ali placeba, so navedeni ločeno (Husain et al., rokopis v reviziji).
2.6. Statistična analiza
Načrtovano je bilo, da bo v 2. fazi preskušanja SPECTRA vključenih skupno 1600 udeležencev. Podskupina imunogenosti naj bi vključevala vseh 800 preiskovancev v skupini SCB-2019 in 100 naključno izbranih udeležencev v skupini s placebom, ki so prejeli vsaj en odmerek študijskega cepiva in so imeli 36. dan na voljo vzorce krvi za oceno imunogenosti. Samo podskupina udeležencev je bila izbrana iz kraka s placebom za testiranje imunogenosti, ker v tej skupini ni bilo pričakovati povečanja titrov protiteles. Udeleženci, ki še niso bili okuženi s SARS CoV-2 in so prejeli dva odmerka in niso imeli večjih odstopanj od protokola, ki bi lahko vplivala na imunogenost cepiva, so bili vključeni v nabor Imunogenost na protokol (PPS). Analiza imunogenosti posameznikov, izpostavljenih virusu SARS-CoV-2-, je bila izvedena na kohorti izpostavljenih Immunogenicity-full analysis set (FAS), ki je vključevala posameznike, ki so prejeli dva odmerka in so bili izpostavljeni SARS-CoV-2 ali so zgodovino bolezni COVID-19 pred cepljenjem. Končne točke imunogenosti so vključevale GMT, geometrično povprečno kratno povečanje (GMFR po cepljenju do izhodišča), delež udeležencev s serokonverzijo in delež udeležencev s titrom protiteles nad spodnjo mejo kvantifikacije (LLoQ). Geometrično povprečje je bilo izračunano kot povprečje titrov protiteles po logaritmični transformaciji podatkov, čemur je sledilo potenciranje logaritmanskega povprečja za predstavitev rezultatov na prvotni lestvici. Dvostranski 95-odstotni interval zaupanja (CI) je bil pridobljen z logaritmično transformacijo rezultatov protiteles in izračunan na podlagi t-porazdelitve. GMFR je bil izračunan kot povprečje razlike po log-transformiranih rezultatih (po cepljenju minus izhodiščna vrednost) in potenciranju povprečja; dvostranski 95-odstotni interval zaupanja za GMFR je bil pridobljen z uporabo parne t-porazdelitve. Serokonverzija je bila definirana kot štirikrat LLoQ za seronegativne udeležence na začetku in kot 4--kratno povečanje titra glede na vrednost pred cepljenjem za seropozitivne udeležence. Metoda Clopper-Pearson je bila uporabljena za izračun CI za stopnje serokonverzije in delež udeležencev s titrom protiteles nad LLoQ. Manjkajoči podatki niso bili imputirani. Statistične analize so bile narejene s programsko opremo SAS različice 9.4 (SAS Institute).
koristi dodatka cistanche-povečanje imunosti
3. Rezultati
3.1. Preučevana populacija
Skupaj 1660 posameznikov je bilo pregledanih za vključitev v 2. fazo študije SPECTRA, od katerih je bil vključen 1601 (slika 1). Med njimi je bilo 808 udeležencev randomiziranih v krak SCB-2019 in 793 v krak placeba. Vsi udeleženci so prejeli vsaj en odmerek cepiva. Podskupina imunogenosti je vključevala 759 udeležencev v skupini SCB-2019 in 95 udeležencev v skupini s placebom. Od tega je bilo 248 udeležencev v skupini s cepivom in 32 udeležencev v skupini s placebom seropozitivnih na SARS-CoV-2. Skupaj je imelo 143 udeležencev v kraku s cepivom in 20 udeležencev v kraku s placebom odstopanja od protokola (večinoma manjkajoči vzorci krvi po cepljenju, odstopanja od cepljenja ali urnik vzorčenja krvi) ali poročali o COVID-u, potrjenem z RT-PCR-19 pred 36. dnem. Analiza udeležencev, ki še niso prejemali SARS-CoV-2-, je bila izvedena v Imunogenosti-PPS, ki je vključevala 381 udeležencev v skupini SCB-2019 in 47 udeležencev v skupini s placebom. Analiza udeležencev, izpostavljenih virusu SARs-CoV-2-, je bila izvedena v Imunogenost-FAS, ki je vključevala 235 udeležencev v skupini SCB-2019 in 28 udeležencev v skupini s placebom. Demografske značilnosti so bile podobne med krakoma SCB- 2019 in placebom tako pri analizirani populaciji, ki še ni prejemala SARS-CoV-2-, kot pri izpostavljenih populacijah (tabela 1). Več udeležencev, ki še niso bili okuženi s SARS-CoV-2-, je bilo žensk, vendar je bilo več udeležencev moških v skupini, ki je prejemala placebo v kohorti, izpostavljeni SARS-CoV-2-. Mediana starosti udeležencev na skupino je bila med 34,9 in 38,5 leta. Kohorta, ki še ni bila okužena s SARS-CoV-2-, je vključevala sorazmerno več udeležencev iz Belgije, ki so se opredelili kot belci, kot izpostavljena kohorta, ki je vključevala večinoma udeležence s Filipinov. Ta razlika je bila posledica večjega števila udeležencev, ki še niso bili okuženi s SARS-CoV-2-, izbranih iz Belgije kot s Filipinov [5]. V kohorti, izpostavljeni SARS-CoV-2-, je imelo 7,2 % udeležencev znano zgodovino bolezni COVID-19, 99,6 % udeležencev pa je imelo izhodiščni serostatus pozitivnih na SARS-CoV-2 .
Slika 1. Diagram poteka udeleženca. Diagram poteka udeležencev, vključenih v del faze 2 preskušanja SPECTRA faze 2/3. Udeleženci, vključeni v analizo imunogenosti, so označeni s sivo. BL - osnovna linija; Ab - protitelesa.
3.2. Humoralni imunski odzivi, ki jih povzroča SCB-2019
Pri udeležencih, ki še niso prejemali SARS-CoV-2- (381 v kraku SCB-2019 in 47 v kraku s placebom), so 2 tedna opazili močno zvišanje GMT, izmerjeno s testom nevtralizacije virusa divjega tipa po drugem odmerku SCB-2019 (36. dan) v primerjavi z izhodiščem (224 v primerjavi z 12,7 i.e./ml) (tabela 2). GMT se je med izhodiščem in 36. dnem pri prejemnikih SCB-2019 povečal za 175--krat (95 % IZ: 15,1–2{{70}}.2). Na 36. dan je bil odstotek prejemnikov SCB-2019 pri serokonverziji 82,5 % (179/217) in 96,8 % (213/220) prejemnikov SCB-2019 imelo titre nad LLoQ. Pri prejemnikih placeba niso zaznali povečanja GMT, stopenj serokonverzije ali deležev udeležencev s titri nad LLoQ na dan 36 glede na izhodiščno vrednost. Pri udeležencih, ki so bili predhodno izpostavljeni SARS-CoV-2- (235 v skupini SCB- 2019 in 28 v skupini s placebom), so se nevtralizirajoča protitelesa pri prejemnikih SCB-2019 22. dan povečala za 48,3-krat (od 26,4 do 1276,1 ie/ml), 3 tedne po prvem odmerku cepiva. Na 36. dan, 2 tedna po drugem odmerku, je GMT dosegel 1831,4 i.e./ml in se povečal za 69.3-krat v primerjavi z izhodiščem (95 % IZ: 55,9–85,8). Nasprotno pa so GMT 1., 22. in 36. dan ostali v razponu od 32,7 do 58,3 ie/ml pri prejemnikih placeba. Poleg tega je pri 92,4 % (95 % IZ: 86.0–96.5) udeležencev, izpostavljenih SARS-CoV-2-, prišlo do serokonverzije v kraku SCB-2019 v primerjavi s 5,6 % (95 % IZ: 0,1–27,3) v skupini s placebom. Večina udeležencev, izpostavljenih SARS CoV-2-, je imelo titre nad LLoQ po cepljenju s SCB-2019 (44,1 % 1. dan, 97,5 % 22. dan in 100 % 36. dan) v primerjavi z 38,9 % ( 1. dan) in 61,1 % (22. in 36. dan) v skupini s placebom. Podobno kinetiko SARS-CoV-2- specifičnih nevtralizirajočih protiteles pri prejemnikih SCB-2019 so odkrili s testiranjem s testom nevtralizacije psevdovirusa. Poleg nevtralizirajočih protiteles smo izmerili tudi celotno vezavo SCB-2019 in protitelesa, ki se vežejo na receptor ACE2-z uporabo ELISA za vezavo SCB-2019 oziroma ACE2-kompetitivno vezavo. Rezultati teh testov so bili tudi skladni z rezultati nevtralizacijskih testov divjega tipa SARS-CoV-2 (dodatni rezultati in tabela S1). Dva odmerka SCB-2019 sta bila imunogena pri udeležencih, ki še niso bili okuženi s SARS-CoV-2-, en sam odmerek SCB-2019 pa je pokazal pomemben imunski odziv pri udeležencih, izpostavljenih SARS-CoV-2- . Navzkrižno nevtralizirajoče imunske odzive proti devetim različicam SARS-CoV-2 (Alfa, Beta, Gama, Delta, Mu in Omikron BA.1, BA.2, BA.4 in BA.5) so ocenili v SARS-CoV-2-naivni in SARS-CoV-2-izpostavljeni udeleženci po dveh odmerkih cepiva SCB-2019 (slika 2). Zmožnost navzkrižne nevtralizacije SCB-2019 se je pokazala proti različicam Alfa, Beta, Gama, Delta in Mu pri udeležencih, ki še niso bili okuženi s SARS-CoV-2-po drugem odmerku cepiva in v večji meri pri SARS- CoV{135}}izpostavljeni udeleženci. Medtem ko pri udeležencih, ki še niso bili okuženi s SARS-CoV-2-na 36. dan, niso odkrili nobenih protiteles proti različicam Omicron BA.1 in BA.4 in nizkih navzkrižno nevtralizirajočih protiteles proti različicam Omicron BA.2 in BA.5, so visoki titri navzkrižno nevtralizirajočih protiteles proti vsem tem različicam omikrona so opazili pri udeležencih, izpostavljenih SARS-CoV-2-2 tedna po drugem odmerku cepiva (MN50 [1/razredčitev], 208 za BA.1, 442 za BA.2, 153 za BA.4 in 984 za BA.5). GMT nevtralizirajočih protiteles proti vsem različicam omikrona v tej kohorti je bil primerljiv z GMT proti izvirnemu sevu Wuhan-Hu-1, opaženim pri udeležencih, ki še niso bili okuženi s SARS-CoV-2-na 36. dan (MN50, 157).
3.3. Celično posredovani imunski odzivi, ki jih povzroča SCB-2019
Celično posredovane imunske odzive so izmerili z ICS v podskupini udeležencev, ki še niso bili okuženi s SARS-CoV-2-, in udeležencev, ki so bili izpostavljeni (slika 3). Na splošno je bilo v analizo CMI vključenih 137 preiskovancev, 70 iz skupine SCB-2019 in 67 iz skupine s placebom. Med izhodiščno vrednostjo in 2 tedna po drugem odmerku cepiva (36. dan) v limfocitih CD4+/CD3+ T tako pri bolnikih, ki še niso bili okuženi s SARS-CoV-2-, kot pri izpostavljenih udeležencih, cepljenih s SCB-2019, po in vitro stimulaciji s peptidnimi skupinami iz podenot S1 in S2 koničastega proteina SARS-CoV-2. Obseg imunskega odziva je bil višji pri posameznikih, ki so bili predhodno izpostavljeni SARS-CoV-2-. Brez povečanja Th2 (CD4+/CD3 + celic T, ki proizvajajo IL-4 ali IL-5) ali Th17 (CD4+/CD{{33} } Opazili so celične imunske odzive celic T, ki proizvajajo IL-17 (podatki niso prikazani), kar kaže na to, da je Th1-pristranski celični imunski odziv, specifičen za SARS-CoV-2 S- protein je bil induciran po cepljenju z dvema odmerkoma SCB-2019. Pri prejemnikih placeba po pričakovanjih ni bilo mogoče zaznati niti odziva Th1 niti Th2.
Tabela 1 Osnovne značilnosti SARS-CoV-2-naivne in izpostavljene populacije
3.4. Splošni varnostni profil SCB-2019
Podrobni varnostni podatki, pridobljeni od vseh 30.137 odraslih udeležencev, ki so prejeli vsaj en odmerek SCB-2019 (N=15,070) ali placebo (N=15,067) med 24. marcem 2021 in 1. december 2021 se poroča ločeno (Husain et al., rokopis v reviziji). SCB-2019 ima sprejemljiv varnostni profil. Na splošno so poročali o neželenih neželenih dogodkih, neželenih dogodkih, ki so jih spremljali zdravniki, neželenih dogodkih posebnega pomena in resnih neželenih dogodkih, podobno pogosto v skupinah s cepivom in placebom v 6-mesečnem obdobju spremljanja.
4. Razprava
Vsa odobrena cepiva proti COVID{{0}} so bila zasnovana tako, da izzovejo nevtralizirajoče imunske odzive proti koničastemu proteinu SARS-CoV-2 seva Wuhan in so bila prvotno testirana na SARS-CoV-2-naivnih posamezniki. Primarna populacija za ocenjevanje zaščitne učinkovitosti vseh odobrenih cepiv proti COVID-19 so bili posamezniki brez dokazov o predhodni okužbi s SARS-CoV-2. Vendar pa je bil med pandemijo pomemben delež katere koli študijske populacije naravno pripravljen zaradi asimptomatske ali simptomatske okužbe s SARS-CoV-2. Sistematični pregled in metaanaliza globalne seroprevalence protiteles SARS-CoV-2, izvedena za obdobje od 01. januarja 2020 do 31. decembra 2020, je ocenila svetovno seroprevalenco v celotni populaciji na 4,5 % [6]. Aprila 2021 je Svetovna zdravstvena organizacija ocenila, da je seroprevalenca SARS-CoV-2 na splošno 26-odstotna, v razponu od 0,3 % v regiji Zahodnega Pacifika SZO do 57 % v državah z visokim dohodkom v Ameriki [7]. Na podlagi nedavnih podatkov ameriškega CDC se je seroprevalenca z okužbo povzročenih protiteles SARS-CoV-2 povečala s 33,5 % (95 % IZ: 33,1–34,0) na 57,7 % (95 % IZ: 57,1–58,3) za obdobje od decembra 2021 do februarja 2022 [1]. V naši študiji je bila približno polovica udeležencev v času vključitve izpostavljena SARS-CoV-2 [5]. Ta delež se je med državami razlikoval, od 12,6 % v Belgiji do 64,9 % na Filipinih [5]. Kot taka je ocena s cepivom povzročenega imunskega odziva in zaščite pred COVID-19 pri posameznikih, ki še niso bili okuženi s SARS-CoV-2-in so bili predhodno izpostavljeni, zdaj bistvenega pomena za razumevanje koristi kampanj cepljenja in optimalne poživitvene strategije. Tu navedeni rezultati so bili pridobljeni v delu faze 2 kliničnega preskušanja faze 2/3 Clover SPECTRA, ki je bilo izvedeno za oceno humoralnih in celično posredovanih imunskih odzivov, ki jih povzroča SCB-2019 pri obeh SARS-CoV{{ 68}}naivni in izpostavljeni udeleženci. Kot smo izmerili s testi nevtralizacije SARS-CoV-2, SCB-SCB-2019-vezavno ELISA in ACE2-kompetitivno ELISA, smo pokazali, da sta bila dva odmerka SCB-2019 imunogena pri -SARS-CoV-2-naivni udeleženci. Poleg tega pri udeležencih, ki so bili izpostavljeni SARS-CoV-2-, en sam odmerek SCB-2019 izzove hiter in pomemben imunski odziv, kar je skladno s predhodnimi opažanji, da en odmerek SARS-CoV{{82} } cepivo (mRNA ali adenovirusno vektorsko) izzove močan imunski odziv pri posameznikih, ki so bili predhodno okuženi s SARS-CoV-2 [8–10]. Ti rezultati podpirajo podatke o učinkovitosti, pridobljene v preskušanju. Od 2 tednov po drugem cepljenju je za vse ocenjene VOC SCB-2019 pokazal 100-odstotno učinkovitost proti hudi bolezni COVID-19, 83,7-odstotno učinkovitost proti zmerni do hudi bolezni in 67,2-odstotno učinkovitost proti COVID{ {97}} katere koli resnosti pri posameznikih, ki še niso bili okuženi s SARS-CoV-2-[4]. Po samo enem cepljenju je pri udeležencih, izpostavljenih virusu SARS-CoV-2-, prirastna učinkovitost cepiva v primerjavi z naravno okužbo proti vsem HOS znašala 49,9 % in se je po drugem cepljenju povečala na 64,2 %. Imunski odziv proti novim HOS je bil nižji v primerjavi s tistimi proti homolognemu prototipnemu virusu Wuhan-Hu-1. Čeprav so titri nevtralizirajočih protiteles, ki jih povzroča SCB{109}}, proti različicam Delta (45 ie/ml), gama (86 ie/ml) in Mu (37 ie/ml) v naivni subjekti so bili povezani s klinično zaščito pred COVID-19 katere koli resnosti (78,7 %, 91,8 % oziroma 58,6 %) [4]. Goldblatt et al. uporabil populacijski pristop za opredelitev imunološkega korelata zaščite za cepiva proti COVID-19 na podlagi protiteles IgG proti konicam. Avtorji so predlagali zaščitni prag 60 enot vezavnih protiteles (BAU)/ml (95 % IZ: 35–102), kar nakazuje, da bi sorazmerno nizke ravni vezavnih protiteles lahko zadostovale za zaščito pred COVID-19 [11]. Dokazali so tudi visoko korelacijo med vezavnimi in nevtralizirajočimi protitelesi ter klinično zaščito pred simptomatsko boleznijo COVID-19. Goldblatt et al. ocenil tudi odzive z ELISA pri podskupini naivnih prejemnikov cepiva SCB-2019 in ugotovil primerljive koncentracije v vezavnih protitelesih na cepiva mRNA [12]. Ti rezultati podpirajo naše opažanje pomembne učinkovitosti proti zaskrbljujočim različicam pri SARS-CoV-2-naivnih udeležencih z relativno nizkimi titri navzkrižno nevtralizirajočih protiteles, izmerjenih v nevtralizacijskih testih. Pri posameznikih, izpostavljenih virusu SARS-CoV-2-, je bilo primarno cepljenje z dvema odmerkoma SCB-2019 povezano z znatnim povečanjem titrov protiteles proti vsem testiranim VOC, vključno z Omikronom BA.1 BA.2, BA.4 in BA.5. Različica Omicron BA.1 vsebuje več kot 59 mutacij v celotnem genomu, pri čemer se jih več kot 36 pojavlja znotraj proteina S, vključno s 15 mutacijami v vezni regiji receptorja [13]. BA.1 se je nato razvil v več podvariant [14]. Zaradi prisotnosti teh mutacij v območjih, ki so dostopna protitelesom, se različice Omicron izrazito razlikujejo od prototipa virusa Wuhan-Hu-1 in lahko pojasnijo nizke titre navzkrižne nevtralizacije pri udeležencih, ki še niso bili okuženi s SARS-CoV-2-. Vendar pa so udeleženci, izpostavljeni SARS-CoV-2-, dosegli višje navzkrižne nevtralizirajoče titre proti različicam omikrona po prejemu dveh odmerkov SCB-2019 kot udeleženci, ki še niso bili zdravljeni s SARS-CoV-2-. Tako je SCB-2019 izzval močan navzkrižno nevtralizacijski odziv proti vsem devetim VOC na ravneh protiteles, povezanih s klinično zaščito pri udeležencih z dokazi o predhodni okužbi s SARS-CoV-2, kar poudarja dodatno vrednost SCB{{ 164}} kot potencialno obnovitveno cepivo.
Tabela 2 Nevtralizirajoča protitelesa, ki jih povzroča SCB-2019.
Slika 2. Navzkrižna nevtralizacija novih pojavnih različic SARS-CoV-2 s serumi, izzvanimi s cepivom SCB-2019. Geometrična sredina titrov (GMT) navzkrižno nevtralizirajočih protiteles proti različnim različicam SARS-CoV-2 je prikazana v vzorcih seruma, zbranih 1. in 36. dan pri bolnikih, ki še niso prejemali SARS-CoV-2-(zgoraj) in izpostavljenih (spodaj) ) udeleženci, cepljeni s SCB-2019, kot je bilo izmerjeno s testom mikronevtralizacije virusa (VNA).
Nevtralizirajoča protitelesa lahko preprečijo vstop virusa v gostiteljske celice in imajo osrednjo vlogo pri zaščiti pred okužbo [15]. Poleg tega so bili predlagani imunski odzivi CD4+ T-celic, specifični za virus, in CD8+ citotoksični odzivi T-celic za zmanjšanje resnosti bolezni [16–22]. SCB-2019 ni povzročil le visokih titrov nevtralizirajočih protiteles, temveč je spodbudil tudi Th1-pristranske celično posredovane imunske odzive tako pri posameznikih, ki še niso bili okuženi s SARS-CoV-2-, kot pri izpostavljenih posameznikih, kar nakazuje, da je ta rekombinantni SCB{{ 13}} cepivo, če je dostavljeno z adjuvansom CpG-1018/alum, lahko izzove pravilen imunski odziv celic B in T na protein S in posledično zagotovi zaščito pred okužbo s SARS-CoV-2. Oba celična imunska odziva Th1 in Th2 sta bila skladna s tistimi, o katerih so poročali v študiji 1. faze SCB-2019, in usklajena z odzivi, ki so jih izzvala druga cepiva proti COVID-19 [3,16,23–25]. Ta študija ima nekaj omejitev. Zaradi razpoložljivosti odobrenih cepiv proti COVID-19 za populacije z velikim tveganjem za hudo obliko bolezni COVID-19 je bilo v to študijo vključenih nekaj starejših udeležencev. Študijsko populacijo sestavljajo predvsem mladi odrasli. Druga omejitev je, da je bila imunogenost analizirana le do 14 dni po drugem odmerku cepiva in tako ne ocenjuje dolgoročne obstojnosti odzivov, ki jih povzroča SCB-2019. Vendar je prejšnja študija 1. faze pokazala, da 25–35 % opažene najvišje vrednosti nevtralizirajočih in vezavnih protiteles vztraja do 6 mesecev po cepljenju s SCB-2019 [26]. Ocena dolgoročne obstojnosti odzivov, ki jih povzroča SCB- 2019, bi bila zanimiva, ker se zdi, da je trajanje zaščite, ki jo zagotavljajo odobrena cepiva proti COVID-19 proti bolezni, ki jo povzročajo krožeče različice, omejeno [ 27,28]. Ta študija ne zagotavlja primerjalne ocene imunogenosti SCB-2019 z drugimi odobrenimi cepivi proti COVID-19. Poleg tega je nedavna študija pokazala, da so titri protiteles, ki jih izzove SCB-2019 proti izvirnemu prototipu različic Wuhan-Hu-1 in Alpha, primerljivi ali boljši od tistih, ki jih povzročijo štiri odobrena cepiva proti COVID-19 [12].
Slika 3. Celično posredovana imunost cepiva SCB-2019. Celično posredovano imunost so merili z barvanjem znotrajceličnih citokinov in pretočno citometrijo v vzorcih seruma iz podskupine udeležencev, cepljenih s SCB-2019 (N=70) ali placebom (N=67). Rezultati so geometrična sredina (GM) citokina, izraženega v celicah T CD4+/CD3+ (tj. IFNc+/CD4+/CD3+, IL{{12} }/CD4+/CD3+ in TNF a +/CD4+/CD3+) s 95 % intervali zaupanja (označeni s črnimi črtami na vrhu stolpcev ). Zgornja plošča, GM v vzorcih, zbranih 1. in 36. dan od SARS-CoV-2-naivnih in izpostavljenih udeležencev, cepljenih s SCB-2019 ali placebom. Spodnja plošča, GM v vzorcih, zbranih 1. in 36. dan pri udeležencih, cepljenih s SCB-2019 ali placebom (ne glede na zgodovino izpostavljenosti SARS-CoV-2), po in vitro stimulaciji s peptidnimi skupinami, ki segajo čez S1 ali Podenota S2 koničastega proteina SARS-CoV- 2.
5. Sklepi
V tej študiji smo pokazali, da rekombinantno cepivo SCB-2019 s trimernim proteinom S z adjuvansom izzove močan imunski odziv tako pri posameznikih, ki še niso bili okuženi s SARS-CoV-2-, kot tudi pri predhodno izpostavljenih posameznikih, kar je v korelaciji z učinkovitostjo cepiva, dokazano proti SARS -CoV-2 že opisan. En sam odmerek SCB- 2019 je bil imunogen pri posameznikih, ki so bili izpostavljeni SARS-CoV-2-naravno pripravljeni, in višji humoralni imunski odziv je bil dosežen pri predhodno izpostavljenih posameznikih kot pri tistih, ki še niso bili okuženi s SARS-CoV-2-. SCB-2019 je povzročil navzkrižno reaktivna nevtralizirajoča protitelesa proti več nastajajočim različicam SARS-CoV-2 in močan Th1-celično posredovan imunski odziv, specifičen za SARS-CoV{{17} } S protein in skladno z drugimi cepivi proti COVID-19.
cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema
Reference
[1] Clarke KEN, M. JJ, Deng Y, Nycz E, Lee A, Iachan R, et al. Seroprevalenca z okužbo povzročenih protiteles SARS-CoV-2 – Združene države, september 2021– februar 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022;71:606-8.
[2] Liu H, Su D, Zhang J, Ge S, Li Y, Wang F, et al. Izboljšanje farmakokinetičnega profila zdravila TRAIL prek Trimer-Taga izboljša njegovo protitumorsko aktivnost in vivo. Sci Rep 2017; 7 (1): 8953.
[3] Richmond P, Hatchuel L, Dong M, Ma B, Hu B, Smolenov I, et al. Varnost in imunogenost S-Trimera (SCB-2019), proteinskega podenotnega kandidata za cepivo proti COVID-19 pri zdravih odraslih: randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano preskušanje 1. faze. Lancet 2021; 397 (10275): 682–94.
[4] Bravo L, Smolenov I, Han HH, Li P, Hosain R, Rockhold F, et al. Učinkovitost cepiva proti virusu COVID-19 s proteinsko podenoto z adjuvansom, SCB-2019: multicentrično, dvojno slepo, randomizirano, s placebom kontrolirano preskušanje faze 2 in 3. Lancet 2022; 399 (10323): 461–72.
[5] Smolenov I, Han HH, Li P, Baccarini C, Verhoeven C, Rockhold F, et al. Vpliv predhodne izpostavljenosti SARS-CoV-2 in cepljenju S-Trimer (SCB-2019) COVID-19 na tveganje ponovne okužbe: randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano preskušanja faze 2 in 3. Lancet Infect Dis 2022; 22 (7): 990–1001.
[6] Bobrovitz N, Arora RK, Cao C, Boucher E, Liu M, Donnici C, et al. Globalna seroprevalenca protiteles SARS-CoV-2: sistematični pregled in metaanaliza. PLoS One 2021;16(6):e0252617.
[7] Svetovna zdravstvena organizacija. Dejanski obseg okužbe s SARS-CoV-2 na podlagi študij seroprevalence. 2022; Na voljo na: https://www.who.int/news/ item/03-02-2022-true-extent-of-sars-cov-2-infection-through seroprevalence-studies#::text{{12} }Ključne%20ugotovitve%20od%20the%20meta do% 20okužbe%20at%20that%20time.
[8] Havervall S, Marking U, Greilert-Norin N, Ng H, Gordon M, Salomonsson AC, et al. Odziv protiteles po enkratnem odmerku cepiva ChAdOx1 nCoV-19 pri zdravstvenih delavcih, predhodno okuženih s SARS-CoV-2. EBioMedicine 2021; 70: 103523.
[9] Bradley T, Grundberg E, Selvarangan R, LeMaster C, Fraley E, Banerjee D, et al. Odziv protiteles po enkratnem odmerku mRNA cepiva SARS-CoV-2. N Engl J Med 2021;384(20):1959–61.
[10] Krammer F, Srivastava K, Alshammary H, Amoako AA, Awawda MH, Beach KF, et al. Odzivi protiteles pri seropozitivnih osebah po enkratnem odmerku mRNA cepiva SARS CoV-2. N Engl J Med 2021; 384 (14): 1372–4.
[11] Goldblatt D, Fiore-Gartland A, Johnson M, Hunt A, Bengt C, Zavadska D, et al. Proti populacijskemu pragu zaščite za cepiva proti COVID-19. Vaccine 2022; 40 (2): 306–15.
[12] Ambrosino D, Han HH, Hu B, Liang J, Clemens R, Johnson M, et al. Imunogenost cepiva SCB-2019 Coronavirus Disease 2019 v primerjavi s 4 odobrenimi cepivi. J Infect Dis 2022; 225 (2): 327–31.
[13] Svetovna zdravstvena organizacija. Razvrstitev omikrona (B.1.1.529): SARS-CoV-2 Variant Concern. 2021; Na voljo na: https://www.who.int/news/item/ 26-11-2021-classification-of-omicron-(b.1.1.529)-sars-cov-2-variant-of concern.
[14] Shrestha LB, Foster C, Rawlinson W, Tedla N, Bull RA. Razvoj različic omikrona SARS CoV-2 BA.1 do BA.5: Posledice za imunski umik in prenos. Rev Med Virol 2022:e2381.
[15] Taylor PC, Adams AC, Hufford MM, de la Torre I, Winthrop K, Gottlieb RL. Nevtralizirajoča monoklonska protitelesa za zdravljenje COVID-19. Nat Rev Immunol 2021; 21 (6): 382–93.
[16] Sahin U, Muik A, Vogler I, Derhovanessian E, Kranz LM, Vormehr M, et al. Cepivo BNT162b2 inducira nevtralizirajoča protitelesa in polispecifične celice T pri ljudeh. Narava 2021; 595 (7868): 572–7.
[17] Sette A, Crotty S. Prilagodljiva imunost na SARS-CoV-2 in COVID-19. Cell 2021;184(4):861–80.
[18] Ansari A, Arya R, Sachan S, Jha SN, Kalia A, Lall A, et al. Imunski spomin pri bolnikih z blago boleznijo COVID-19 in neizpostavljenih darovalcih razkriva obstojne odzive celic T po okužbi s SARS-CoV-2. Front Immunol 2021; 12: 636768.
[19] Dan JM, Mateus J, Kato Y, Hastie KM, Yu ED, Faliti CE, et al. Imunološki spomin na SARS-CoV-2 ocenjen do 8 mesecev po okužbi. Znanost 2021; 371 (6529).
[20] Guo L, Wang G, Wang Y, Zhang Q, Ren L, Gu X et al. SARS-CoV-2-specifična protitelesa in odzivi celic T 1 leto po okužbi pri ljudeh, ki so preboleli COVID-19: longitudinalna kohortna študija. Lanceta. Microbe 2022; 3: 348–56.
[21] Moss P. Imunski odziv celic T proti SARS-CoV-2. Nat Immunol 2022; 23 (2): 186–93.
[22] Goldblatt D, Galit A, Crotty SH, Hane S, Plotkin S. Korelati zaščite pred okužbo s SARS CoV-2 in boleznijo Covid 19. 2022.
[23] Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG, Roberts PC, Makhene M, Coler RN, et al. Preliminarno poročilo mRNA cepiva proti SARS-CoV-2 -. N Engl J Med 2020;383(20):1920–31.
[24] Keech C, Albert G, Cho I, Robertson A, Reed P, Neal S, et al. Preskušanje 1.–2. faze rekombinantnega cepiva z nanodelci proteinskih konic SARS-CoV-2. N Engl J Med 2020; 383 (24): 2320–32.
[25] Solforosi L, Kuipers H, Jongeneelen M, Rosendahl Huber SK, van der Lubbe JEM, Dekking L, et al. Imunogenost in učinkovitost enega in dveh odmerkov Ad26. Cepivo proti COV2.S COVID pri odraslih in starejših NHP. J Exp Med 2021; 218 (7).
[26] Richmond PC, Hatchuel L, Pacciarini F, Hu B, Smolenov I, Li P, Liang P, Han HH, Liang J, Clemens R. Persistence of the Immune Responses and Cross Neutralizing Activity With Variants of Concern Following 2 Doses of Cepivo proti koronavirusni bolezni 2019 z adjuvansom SCB-2019. J Infect Dis. 2021; 224 (10): 1699–706. https://doi.org/10.1093/infdis/jiab447. PMID: 34480575; PMCID: PMC8499965.
[27] Pegu A, O'Connell SE, Schmidt SD, O'Dell S, Talana CA, Lai L, et al. Trajnost mRNA-1273 s cepivom induciranih protiteles proti različicam SARS-CoV-2. Znanost 2021; 373 (6561): 1372–7.
[28] Milne G, Hames T, Scotton C, Gent N, Johnsen A, Anderson RM, et al. Ali okužba s SARS-CoV-2 ali cepljenje proti njemu povzroči trajno imunost? Lancet Respir Med 2021; 9 (12): 1450–66.
