Imunoglobulinski odziv bolnikov s COVID-19, prejemnikov cepiva proti COVID-19 in naključnih posameznikov

Povzetek

Ozadje

Predlagan je bil razvoj specifičnih imunoglobulinov za COVID-19 po naravni okužbi ali cepljenju. Učinkovitost in dinamika tega odziva še nista jasni.

Meriti

Namen te študije je analizirati odziv imunoglobulina med bolniki s COVID-19, prejemniki cepiva proti COVID-19 in naključnimi posamezniki.

Metode

Pri skupno 665 udeležencih, vključno z 233 bolniki s COVID-19, 288 prejemniki cepiva proti COVID-19, in 144 naključnih posameznikih so preiskali imunoglobuline proti COVID-19 (IgA, IgG, IgM).

Rezultati

Med bolniki s COVID{{0}} jih je imelo 22,7 odstotka zaznavna protitelesa IgA s povprečjem 27,3±57,1 ng/ml, 29,6 odstotka jih je imelo protitelesa IgM s povprečjem 188,4±666.0 BAU/ ml, 59,2 odstotka pa jih je imelo protitelesa IgG s povprečno vrednostjo 101,7±139,7 BAU/ml. Prejemniki cepiva Pfizer-BioNTech so imeli pozitivni IgG v 99,3 odstotkih s povprečjem 515,5±1143,5 BAU/ml, medtem ko je imelo 85,7 odstotka prejemnikov cepiva Sinopharm pozitivne IgG s povprečjem 170,0±230,0 BAU/ml. Kar zadeva naključne posameznike, jih je imelo 54,9 odstotka pozitiven IgG s povprečjem 164,3±214 BAU/ml.

Največji odziv IgM pri bolnikih s COVID{{0}} je bil zaznan zgodaj pri 15–22 dneh, sledil je vrh IgG pri 16–30 dneh in vrh IgA pri 0–60 dneh. Protitelesa IgM so izginila po 61–90 dneh, medtem ko so se protitelesa IgG in IgA po vrhuncu počasi zmanjševala in so ostala zaznavna do 300 dni. Na pogostost pozitivnih IgG med bolniki so pomembno vplivali višja starost, sprejemni oddelek (bolnišnični ali ambulantni), simptomi, potreba po terapiji s kisikom in podaljšano trajanje med pozitivnim testom COVID{10}} RT PCR in vzorčenjem seruma (p˂0,05 ). Med bolniki so opazili pozitivne korelacije med različnimi vrstami imunoglobulinov (IgG, IgM in IgA).

Obstaja določena povezava med najvišjim odzivom IgM in imunostjo, vendar ni enaka.

Povišane koncentracije IgM, glavnega imunoglobulina v prvi obrambni liniji telesa, običajno kažejo, da telo krepi imunski odziv proti patogenu, in se običajno pojavijo zgodaj v okužbi. Zato lahko najvišji odziv IgM odraža začetno sposobnost telesa za obvladovanje in stopnjo aktivacije imunskega sistema.

Vendar najvišji odziv IgM ne odraža nujno v celoti stopnje imunosti telesa. Študije so pokazale, da lahko pri istem patogenu obstajajo razlike v največjem odzivu IgM, ki ga povzročijo različni posamezniki. Poleg tega imunost telesa vključuje tudi sinergijo drugih imunskih celic in molekul, vključno s T-celicami, B-celicami, fagociti, podtipi protiteles itd. Zato se ni mogoče zanašati samo na najvišji odziv IgM za oceno imunosti telesa ravni, zato je treba v praktičnih aplikacijah celovito upoštevati vrsto dejavnikov. Zato moramo izboljšati našo imuniteto. Cistanche pomembno vpliva na izboljšanje imunosti. Cistanche je bogat z različnimi antioksidativnimi snovmi, kot so vitamin C, vitamin C, karotenoidi itd. Te sestavine lahko lovijo proste radikale, zmanjšajo oksidativni stres in izboljšajo odpornost imunskega sistema.

Koristi Click cistanche tubulosa

Sklepi

Cepiva proti naravni okužbi in COVID-19 zagotavljajo imunost, posredovano z IgG. Na razred, pozitivnost, povprečje, učinkovitost in trajanje odziva imunoglobulinov vplivajo mehanizem imunosti in spremenljivke, povezane z gostiteljem. Naključni posamezniki iz skupnosti so imeli zaznaven COVID-19 IgG pri ~55 odstotkih, kar še zdaleč ni doseglo ravni čredne imunosti.

Uvod

O izbruhu novega (novega) koronavirusa so prvič poročali decembra 2019 v mestu Wuhan v provinci Hubei na Kitajskem. Marca 2020 je Svetovna zdravstvena organizacija (WHO) razglasila pandemijo koronavirusne bolezni 2019 (COVID-19), ki jo povzroča hud akutni respiratorni sindrom koronavirus 2 (SARS-CoV-2). S pojavom številnih različic se je širjenje SARS-CoV-2 nadaljevalo in povzročilo največje težave za javno zdravje, družbeni razvoj in gospodarstvo v našem času. Do 10. februarja 2022 je bilo po vsem svetu več kot 400 milijonov primerov z več kot 5,5 milijona smrti [1, 2].

SARS-CoV-2 je najnovejši član družine betakoronavirusov, ki vključuje tudi povzročitelje SARS-CoV in virus bližnjevzhodnega respiratornega sindroma (MERS) [3]. Štiri bistvene beljakovine kodira genom RNA virusa s 30 Kb plus ve verigami: S: konica, N: nukleokapsida, M: membrana in E: ovojnica, poleg 15 nestrukturnih beljakovin (Nsp1- 10 in Nsp12-16) ​​ter 8 pomožnih proteinov [4, 5].

Protein S je posebnega pomena, saj posreduje pritrditev in kasnejši vstop virusa v ciljno celico. Receptorska vezavna domena (RBD) podenote S1 posreduje pritrditev na membrano gostiteljske celice z vezavo na angiotenzinsko konvertazo 2 (ACE2). Podenota S2 posreduje fuzijo membrane, ki omogoča vstop virusa [6, 7]. Zato je bil S glavna tarča za razvoj cepiv in imunoterapevtikov [8].

Protitelesa (Abs), specifična za SARS-CoV-2, so bila obsežno raziskana med naravno okužbo in cepljenjem. Imunoglobulin A (IgA), imunoglobulin M (IgM) in imunoglobulin G (IgG) proti proteinom S in N SARS-CoV-2 se hitro razvijejo v 1 do 2 tednih po pojavu simptomov v serumu COVID{{6 }} bolnikov [9–12]. Specifična COVID{9}} protitelesa IgG še naprej naraščajo mesece po okužbi in bi verjetno ostala aktivna več kot eno leto [13]. Izkazalo se je, da se resnost bolezni odraža na titrih in kinetiki odziva protiteles COVID-19. Večkrat so poročali, da imajo asimptomatski in blago simptomatski primeri izrazito nižje serumske titre Ab, ki upadajo hitreje v primerjavi s simptomatskimi bolniki [14, 15]. Po drugi strani pa se je potencialni razvoj sindroma akutne dihalne stiske (ARDS) izkazal za zelo močno korelacijo z višjimi titri Ab, zlasti proti proteinu N [16]. Zanimivo je, da so poročali, da se pri umrlih bolnikih pojavljanje Abs v njihovih serumih počasneje, čeprav titri dosežejo višje ravni pozneje v napredovanju bolezni [17, 18].

Zdi se, da je antigen specifični odziv IgA močnejši in obstojnejši od odziva IgM [19]. Ugotovljeno je bilo, da je IgA prevladujoč v zgodnji fazi okužbe s SARS-CoV-2 v serumih in je ostal dlje časa na sluznicah bolnikov [20]. Izkazalo se je, da so IgA iz seruma, sline in bronhoalveolarnih izpirkov bolnikov močnejši pri nevtralizaciji virusa v primerjavi z IgG. Zanimivo je, da so dimeri IgA na površini sluznice 15-krat močnejši pri nevtralizaciji virusa kot monomeri IgA v serumu [21]. To nakazuje, da imajo lahko IgA Abs pomembno vlogo pri preprečevanju okužbe, prenosa in poslabšanja simptomov.

Dokumentirana je specifična imunost po cepljenju proti COVID{0}}. Večina poročil je pokazala, da so bile ravni IgG znatno višje v skupinah, cepljenih z mRNA, v primerjavi z naravno okuženimi bolniki. Po drugi strani pa so bile ravni IgG pri cepljenih osebah, ki so jemale cepiva z inaktiviranim virusom, bolj podobne tistim pri naravni okužbi [22–26].

Cepiva mRNA proti COVID{0}} izzovejo tudi ravni IgA, specifične za antigen, in kinetiko, podobno kot pri naravno okuženih bolnikih [27]. Vendar je samo ena študija poročala o odzivu IgA pri cepljenih z inaktiviranim virusom. Ta študija je navedla, da v nasprotju s Comirnatyjem na osnovi mRNA inaktivirani virus CoronaVac ni izzval zaznavnega IgA v nosni sluznici, vendar sta oba pokazala zaznaven serumski IgA [28].

Učinkovitost, kinetika in zaščita po naravni imunosti in imunosti na COVID-19, ki jo povzroči cepivo, niso popolnoma razumljene. Specifična protitelesa igrajo bistveno vlogo pri zaščiti pred COVID-19 z učinki nevtralizacije in očistka. V tej študiji smo želeli raziskati pogostost, titer, učinkovitost in kinetiko odziva imunoglobulinov (IgG, IgM in IgA) bolnikov s COVID-19, prejemnikov cepiva proti COVID-19 in naključnih posameznikov.

Materiali in metode

Oblikovanje študija

Vzorčena populacija je vključevala randomizirane jordanske posameznike, ki so bili okuženi s COVID-19, potrjeno z RT-PCR od maja 2020 do avgusta 2021. Udeleženci so bili izbrani v bolnišničnih ali ambulantnih oddelkih bolnišnice Prince Hamza (PHH). Demografski in klinični podatki so bili zbrani po pridobitvi prostovoljnega soglasja. Vsak udeleženec je nato zagotovil vzorec seruma za imunološke študije protiteles COVID-19, vključno z IgA, IgM in IgG. Trajanje med pozitivnim testom RT-PCR in zbiranjem vzorcev seruma je bilo izračunano kot dnevi.

O podrobnostih posameznikov, cepljenih proti COVID{0}}, so že poročali [22, 29]. Na kratko, prejemnikom cepiva Pfizer-BioNTech (n=141) in prejemnikom cepiva Sinopharm (n=147) so odvzeli serum 2 tedna po dajanju drugega odmerka. Vzorci seruma so bili testirani na protitelesa IgG in IgM proti COVID-19 [22]. Nazadnje je bilo izbranih 144 naključnih posameznikov, da bi določili razširjenost imunoglobulinov COVID-19 v skupnosti. Vzorci seruma, poslani v laboratorije PHH za študije, ki niso povezane s COVID-om, so bili zbrani v obdobju med 1. septembrom 2021 in 1. oktobrom 2021. Ti vzorci bi verjetno vključevali simptomatske in asimptomatske s COVID-19-okužene osebe, cepljene osebe in naivne osebe . Za to skupino so bili zbrani samo demografski podatki brez podatkov o kliničnih dejavnikih ali dejavnikih tveganja. Nato so raziskali serumski COVID-19 IgG in IgA. Študijo sta 7. marca 2020 odobrila odbor institucionalnega odbora za pregled (IRB) na Hašemitski univerzi (št.: 1∕5∕2019∕2020) in odbor PHH IRB 15. marca 2020 (št.: 1/631). Vsi vpisani udeleženci so pred sodelovanjem v tej študiji dali pisno informirano soglasje.

Merjenje imunoglobulina proti COVID-19

Vitek Immuno Diagnostic Assay Systems (VIDAS1, Biomerieux Inc., Hazelwood, MO, ZDA) za SARS-COV-2 so avtomatizirani kvalitativni testi, ki so bili uporabljeni za odkrivanje IgG ali IgM Abs, specifičnih za SARS-CoV{{4 }} v človeškem serumu ali plazmi (litijev heparin) z uporabo tehnike encimsko povezanega fluorescentnega testa (ELFA). Ti eseji združujejo dvostopenjsko metodo sendvič encimskega imunskega testa s končno fluorescenčno detekcijo (ELFA). Anti-človeška protitelesa IgG specifično zaznajo protičloveški IgG, ki so označeni z alkalno fosfatazo, medtem ko protičloveška protitelesa IgM, prav tako označena z alkalno fosfatazo, specifično zaznajo protitelesa IgM. Intenzivnost fluorescence je premosorazmerna z nivojem protiteles v preiskovanem vzorcu. Indeks se izračuna kot razmerje med relativno vrednostjo fluorescence (RFV), izmerjeno v vzorcu, in RFV, pridobljeno za kalibrator, ki je humanizirani rekombinantni anti-SARS CoV-2 IgG ali IgM. Rezultati so bili najprej interpretirani kot pozitivni (indeks �1) ali negativni (indeks<1), before being converted into binding antibody units per milliliter (BAU/ ml) that correlate with the WHO standard.

Za kvantitativno določanje humanega proteina anti-SARS-CoV-2 S1 (protitelesa razreda IgA) v vzorcih seruma ali plazme je bil uporabljen test ELISA v skladu z navodili proizvajalca (MyBioSource Inc, San Diego, CA, ZDA). Na kratko, 96-plošče z vdolbinicami so bile prevlečene s proteinom SARS-CoV-2 S1. Po pranju so zajeti IgA odkrili z monoklonskimi protitelesi proti humanemu IgA, konjugiranim s peroksidazo hrena (HRP). Po drugem koraku pranja smo dodali kromogeni substrat 3,3',5,5'-tetrametilbenzidin (TMB) in barvno reakcijo zaustavili z 2M H2SO4. Nazadnje smo izmerili absorbanco vsake vdolbinice pri 450 nm in odčitke pretvorili v koncentracijo (ng/ml) z zaznavanjem standardne krivulje. Vsi testi za odkrivanje protiteles COVID-19, uporabljeni v tej študiji, so odobreni s strani Conformite Europeenne (CE) in so imeli stopnje občutljivosti in specifičnosti nad 90 odstotkov.

Statistična analiza

Za statistično analizo smo uporabili Statistični paket za družbene vede (SPSS) različice 24.0 (Chicago, IL, ZDA). Po uporabi deskriptivne statistike so bili podatki predstavljeni kot številke (odstotki) za kategorične spremenljivke in povprečje ± standardni odklon (SD) za numerične spremenljivke. Za primerjavo kategoričnih spremenljivk sta bila uporabljena test hi-kvadrat in Fisherjev eksaktni test. Korelacije med titri IgG, IgM in IgA so testirali z Bivariate Pearsonovim korelacijskim testom. P-vrednost<0.05 was considered statistically significant.

Rezultati

Demografske in klinične značilnosti študijskih populacij

Skupaj 665 udeležencev je bilo prostovoljno vključenih v študijo, vključno z bolniki s potrjeno okužbo s COVID-19 (n=233) z dokumentiranimi pozitivnimi testi RT-PCR na COVID-19, prejemniki cepiva proti bolezni COVID-19 (n=288) in naključni vzorci iz PHH (n=144). Kar zadeva bolnike s COVID-19, je bila povprečna starost ± SD 39,3 ± 14,9 let, v razponu od 2 do 80 let, večina bolnikov je bila v starostnem razponu od 20 do 41 let (48,1 odstotka). Moški so predstavljali 52,8 odstotka, ženske pa 47,2 odstotka udeležencev. 65,7 odstotka bolnikov je bilo ambulantno brez simptomov ali z blagimi simptomi, 34,3 odstotka pa jih je bilo sprejetih v bolnišnico zaradi zmerne do hude bolezni. Samo 1,7 odstotka sodelujočih je bilo dvakrat okuženih s COVID-19 in 1,7 odstotka jih je bilo v času okužbe nosečih. Večina bolnikov ima dokumentirane simptome, povezane s COVID-19-(64,4 odstotka), medtem ko jih je bilo 28,3 odstotka asimptomatskih. Poleg tega je le 10,7 odstotka bolnikov potrebovalo kisikovo terapijo. Trajanje med okužbo (pozitiven RT-PCR) in vzorčenjem seruma (povprečje ± SD) je bilo 82,3 ± 72,9 dni (tabela 1) (tabela S1). V 30 dneh je bilo izbranih skupno 144 naključnih bolnikov s povprečno starostjo 48,1 ± 20,5 let, vključno s 67 udeleženci (46,5 odstotka), starih od 61 do 80 let. Moški so bili 86 (59,7 odstotka), 35 (24,3 odstotka) ambulantnih in 109 (75,7 odstotka) bolnišničnih (tabela 1). Podrobno so poročali o demografskih podatkih, stranskih učinkih in kliničnih podatkih, povezanih s prejemniki cepiva (tabela 1) [22, 29].

Imunoglobulinski odziv bolnikov s COVID-19, prejemnikov cepiva proti COVID-19 in naključnih posameznikov

Na splošno je le 22,7 odstotka bolnikov, okuženih s COVID-19, imelo zaznavna protitelesa IgA COVID-19 s povprečjem 27,3 ± 57,1 ng/ml, 29,6 odstotka jih je imelo COVID{{10}} IgM protitelesa s povprečjem 188,4 ± 666.0 BAU/ml, medtem ko je imelo 59,2 odstotka pozitivna protitelesa COVID-19 IgG s povprečjem 101,7 ± 139,7 BAU/ml (Tabela 2 ) (Tabela S1). Kar zadeva naključne vzorce, je bil odstotek posameznikov s pozitivnim COVID-19 IgG 54,9 odstotka (79/144), s povprečjem 164,3 ± 214 BAU/ml (tabela 2). Nazadnje, prejemniki cepiva Pfizer-BioNTech so imeli pozitivni IgG proti COVID-19 v 99,3 odstotkih s povprečjem 515,5 ± 1143,5 BAU/ml, medtem ko je imelo 85,7 odstotka prejemnikov cepiva Sinopharm pozitivne IgG s povprečjem 170,0 ± 230,0 BAU/ml ( Tabela 2).

Dinamiko imunoglobulinskega odziva bolnikov s COVID{{0}} so preučevali, da bi določili najvišji odziv vsakega imunoglobulina pri bolnikih s COVID-19 (slika 1). Največji odziv IgG pri bolnikih s COVID-19 je bil 16–30 dni (183,1 ± 147,9 BAU/ml) (slika 1A). Največji odziv IgM pri bolnikih s COVID-19 je bil zgodaj pri 15–22 dneh (872,3 ± 1634,2 BAU/ml) (slika 1B). Največji odziv IgA pri bolnikih s COVID-19 je bil 0–60 dni (62,9 ± 104,3 ng/ml) (slika 1C). Protitelesa IgM so skoraj izginila v 61–90 dneh pri vseh bolnikih, medtem ko so se protitelesa IgG in IgA po vrhuncu začela počasi zmanjševati in so bila zaznavna še do 300 dni (slika 1) (tabela S2).

Dejavniki, ki vplivajo na pozitiven odziv imunoglobulinov pri bolnikih s COVID{0}}

Na pogostnost pozitivnosti IgG je pomembno vplivala višja starost (p {{0}}.02), ambulantni bolniki (p < 0,001), simptomatski bolniki (p < 0,001), bolniki, ki so potrebovali kisik terapijo (p=0.01) in podaljšano trajanje med pozitivnim testom COVID-19 RT-PCR in vzorčenjem seruma (tabela 3). Poleg tega se je pogostost pozitivnih IgM znatno povečala pri bolnišničnih bolnikih (p=0.02), bolnikih, ki so potrebovali kisik (p=0.004), in krajše trajanje med pozitivnimi RT na COVID-19 -PCR test in odvzem seruma (p=0.02) (Tabela 3). Ni bilo dejavnikov, ki bi pomembno vplivali na pogostost pozitivnih IgA pri bolnikih s COVID-19 (tabela 3) (tabela S1).

Korelacije med imunoglobulini med bolniki s COVID-19

Titer IgG je pozitivno koreliral s titrom IgM in koncentracijo IgA (p < {{0}}.001) pri bolnikih s COVID-19. Poleg tega so bili pozitivni rezultati IgG pomembno povezani s pozitivnimi rezultati IgM in IgA (p < 0,001). Poleg tega je titer IgM pozitivno koreliral s koncentracijo IgA in je bil povezan s pozitivnimi rezultati (p < 0,001) (tabela 4) (tabela S1).

Diskusija

Obseg in kinetika humoralne imunosti kot odziv na okužbo s SARS-CoV-2 dajeta vpogled v ukrepe imunske zaščite pred naravno okužbo, pa tudi v ukrepe učinkovitosti cepiva. Večkrat so poročali, da je bila večina identificiranih epitopov B-celic najdenih v C-terminalni domeni S1 in S2 [30–32]. Poleg tega približno večino nevtralizirajočih Ab inducirata RBD (aminokisline 306–527) in S2 [33, 34]. Ker je protein S2 bolj ohranjen znotraj drugih korona virusov, S1 (zlasti RBD) ostaja najdragocenejše orodje za specifično identifikacijo Ab [34–44]. Zato smo v tej študiji izmerili prisotnost S1-specifičnih IgM, IgG in IgA v serumih naravno okuženih bolnikov s COVID-19, osebja, ki še ni bilo okuženih s COVID-19 Pfizer in Sinopharm, in skupina naključnih posameznikov.

Ugotovljeno je bilo, da pozitivnost in ravni anti-S IgG negativno korelirajo s starostjo in pozitivno z resnostjo simptomov, kar je skladno s prejšnjimi študijami [45, 46]. Povečana resnost simptomov, pozen odziv protiteles in povišana virusna obremenitev bi lahko bili vzrok za višjo koncentracijo antitelin v serumih starejših bolnikov v primerjavi z mlajšimi, zlasti dlje časa (6 mesecev) po okužbi. Prejšnje študije so poročale, da se titri anti-S Ab povečujejo z resnostjo simptomov [45, 46]. Ugotovljena je bila pomembna pozitivna korelacija med anti-S IgG in bolnikovim oddelkom. Seveda so okuženi necepljeni ambulantni bolniki pokazali višje odzive Ab v primerjavi z bolnišničnimi bolniki. To je lahko posledica razlik v času zbiranja krvi. Bolnišnični bolniki so bili zbrani med hospitalizacijo v prvih 2 tednih po pojavu simptomov COVID-19, medtem ko so ambulantni bolniki svoje vzorce darovali do 10 mesecev po tem.

V kontekstu cepljenja smo ugotovili, da so bile ravni anti-S IgG, odkrite 2 tedna po cepljenju, najvišje med posamezniki, ki še niso bili cepljeni s COVID-19 Pfizer-BioNTech, kar je skladno s prejšnjimi preiskavami, saj je bilo večkrat poročano, da je Pfizer-BioNTech bolj učinkovit pri imunski zaščiti pred COVID-19 v primerjavi s Sinopharmom in naravno okužbo [22–26, 39–41, 47].

Domneva se, da imajo IgM pomembno vlogo pri zaščitni imunosti proti COVID-19, saj so opazili močno povezavo med upadanjem ravni anti-S IgM in upadanjem nevtralizirajočih odzivov Ab [48–50]. Tukaj smo ugotovili, da je bil odziv IgM pri naravno okuženih bolnikih s COVID-19 višji v primerjavi s cepljenimi posamezniki v smislu pozitivnosti in titrov, kar je skladno z drugimi študijami [42, 50]. Zanimivo je, da Ruggiero et al. [50] so poročali, da so osebe, ki še niso bile okužene s COVID-19 in so bile cepljene s Pfizerjevim cepivom mRNA, pokazale nekonvencionalne vzorce odzivov proti S IgM, prikazane z odsotnostjo IgM, razvojem IgM po IgG ali hkratno prisotnostjo IgM in IgG. Težko je špekulirati o razlogu za nekonvencionalne odzive IgM, ki jih povzroči cepivo, pri osebju, ki morda še ni bilo cepljeno s COVID{11}}. Eden od razlogov za popolno odsotnost IgM dva tedna po popolnem cepljenju je lahko pomanjkanje spominskega odziva IgM zaradi že obstoječe imunosti na navzkrižno reaktivne človeške koronaviruse, prejšnjega primarnega imunskega odziva proti asimptomatski okužbi z virusom ali prvo poživitveno cepljenje s pospešenim razpadom IgM. Drug verjeten razlog bi lahko bil adjuvantni učinek lipidnih komponent cepiva pri spodbujanju zgodnjega in obsežnega preklopa razreda IgG zaradi poročanih Th1-polariziranih odzivov [51]. Vztrajnost virusno specifičnih odzivov IgM pri cepljenih osebah bi se lahko nanašala na obstojnost IgM brez zamenjave razreda in spominskih celic B [52].

SARS-CoV-2 S IgA, ki ga povzroči naravna okužba, posreduje pri nevtralizaciji virusa in je verjetno pomemben sestavni del naravne imunosti [27, 28]. Odzive IgA na cepiva proti COVID-19 so raziskali, zlasti proti cepivom na osnovi mRNA. Chan et. al. so poročali, da cepljenje z mRNA proti COVID-19 sproži S-specifični IgA s podobno kinetiko kot S-specifični IgG, vendar hitreje upada v serumih cepljenih po 1. in 2. odmerku [28].

Poročali so, da tako Comirnaty na osnovi mRNA kot inaktivirani virus CoronaVac inducirata plazmatski SARS-CoV-2 S1-specifični IgA. Vendar pa je Comirnaty, ne pa tudi CoronaVac, prav tako lahko induciral S1-specifični IgA v nosni sluznici [28]. Cepiva na osnovi mRNA so izzvala tudi izločanje anti-S IgA v ženskem mleku [53] kot tudi v slini cepljenih [54]. Čeprav intramuskularna pot cepljenja ne povzroči mukozne imunosti [55], obstajajo dokazi, da je mogoče nanodelce lipidov, kot so tisti, ki vsebujejo cepiva na osnovi mRNA, zaznati v distalnih tkivih, vključno s pljuči [56]. Naše ugotovitve kažejo, da so ravni IgA višje pri naravno okuženih bolnikih s COVID-19 v primerjavi s cepivi Pfizer in Sinopharm ter naključnimi posamezniki, kar kaže, da je odziv IgA izrazitejši zaradi naravnih okužb v skladu s prejšnjimi preiskavami [27, 28].

Težko zaključimo našo naključno posamezno skupino, saj bi lahko predstavljala različne nastavitve okužbe/cepljenja, vključno z naravno okuženim in necepljenim osebjem, osebami, ki še niso bile cepljene z COVID-19 z različnimi vrstami cepiv (Pfizer, Sinopharm ali AstraZeneca). , in delno ali popolno cepljenje ter cepljene osebe s predhodno ali sočasno okužbo. Vendar pa je odziv Ab te skupine s ~55 odstotki anti-S IgG še daleč od doseganja ravni čredne imunosti (65–95 odstotkov) med jordansko populacijo [57].

Začetne študije med prvim valom širjenja COVID-19, pred uvedbo cepiv in pred verjetnimi ponovnimi okužbami, so odražale realen vzorec odziva imunoglobulina na okužbo s SARS-CoV-2. Na splošno je bil največji odziv IgM v 2–4 tednih in je postal nezaznaven 3 mesece po pojavu simptomov, protitelesa IgG in IgA običajno sledijo in dosežejo vrh v približno 30–60 dneh, nato pa počasi upadajo z ravnmi, ki jih je mogoče zaznati 9 mesecev ali pozneje [58–60]. ]. Kljub heterogenosti vzorčne populacije so bili hudi primeri COVID-19 vedno povezani z višjo proizvodnjo Ab in nevtralizacijskimi titri [60]. Velika kohortna študija o prejemnikih cepiva na osnovi mRNA je poročala, da je odziv IgG, izzvan proti cepljenju proti COVID-19, dosegel vrh 15 dni po drugem odmerku in sčasoma upadal šest mesecev po cepljenju [61]. Kljub upadanju titrov protiteles s časom po cepljenju med udeleženci druge študije [62] niso odkrili nobenega primera hude bolezni COVID-19. Kinetika imunoglobulinov COVID-19, o kateri so poročali v tej študiji, je v skladu s prejšnjimi študijami [36–44, 58–62].

Kljub pomembnosti nevtralizacije Abs pri zaščiti pred okužbo s SARS-CoV-2, se je druga veja adaptivne imunosti, namreč celice T, izkazala za pomembno za imunsko zaščito pred COVID-19. Za virus specifičen citotoksični odziv celic CD8 plus T je bil odkrit zgodaj v 7 dneh po pojavu simptomov in je dosegel vrhunec po 14 dneh. Izkazalo se je, da je to povezano z učinkovitim očistkom virusa in blažjimi simptomi. Po drugi strani pa je bilo ugotovljeno, da so odzivi T-celic resno oslabljeni v hudih in kritičnih primerih COVID-19. Ugotovljeno je bilo, da je ta okvara povezana z intenzivno aktivacijo T-celic in limfopenijo [60–62].

Sklepi

Specifična SARS-CoV-2 protitelesa proti S so bila zaznavna pri naravno okuženih, prejemnikih cepiva in naključnih posameznikih. Razred, ravni, stopnja pozitivnosti, dinamika in trajanje imunoglobulinskega odziva so se zelo razlikovali, kar odraža imunogenost in spodbujevalni učinek na eni strani ter imunsko stanje gostitelja na drugi strani. Ta študija poudarja zapletenost in raznolikost dejavnikov, ki prispevajo k odzivu imunoglobulinov COVID-19 v skupnosti.

Podporne informacije

Tabela S1. Neobdelani podatki o bolnikih s potrjeno boleznijo COVID-19. Neobdelani podatki študijske populacije, vključno z demografskimi podatki, kliničnimi podatki in odzivom imunoglobinov (IgG, IgM in IgA). Ti podatki so bili uporabljeni za izdelavo tabel 1–4. (XLS).

Tabela S2. Neobdelani podatki o imunoglobulinskem odzivu bolnikov, potrjenih s COVID-19 skozi čas. Podani so bili povprečni titri imunoglobulinov ± SD skozi čas v dnevih in uporabljeni za ustvarjanje slike 1. (XLSX).

Zahvala

Radi bi se zahvalili Hašemitski univerzi, Ministrstvu za zdravje, Ministrstvu za visoko šolstvo in raziskave ter bolnišnici Prince Hamzah v Jordaniji za njihovo podporo.

Avtorski prispevki

Konceptualizacija:

Mohammad Al-Tamimi, Amjed A. Tarifi, Arwa Qaqish, Ashraf I. Khasawneh.

Urejanje podatkov:

Mohammad Al-Tamimi, Amjed A. Tarifi, Manal M. Abbas, Hadeel Albalawi, Jumanah Abu-Raideh, Muna Salameh.

Formalna analiza:

Mohammad Al-Tamimi, Arwa Qaqish, Ashraf I. Khasawneh.

Pridobitev sredstev:

Mohammad Al-Tamimi.

Preiskava:

Manal M. Abbas, Hadeel Albalawi, Jumanah Abu-Raideh, Muna Salameh.

Metodologija:

Manal M. Abbas, Hadeel Albalawi, Jumanah Abu-Raideh, Muna Salameh.

Administracija projekta:

Mohammad Al-Tamimi.

Viri:

Ashraf I. Khasawneh.

Nadzor:

Mohammad Al-Tamimi, Ashraf I. Khasawneh.

Pisanje – izvirni osnutek:

Mohammad Al-Tamimi, Arwa Qaqish. Pisanje – pregled in urejanje: Amjed A. Tarifi, Manal M. Abbas, Hadeel Albalawi, Jumanah Abu-Raideh, Muna Salameh, Ashraf I. Khasawneh.

Reference

1. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports.

2. Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J, et al; Skupina za preiskovanje in raziskovanje novega koronavirusa na Kitajskem. Nov koronavirus pri bolnikih s pljučnico na Kitajskem, 2019. N Engl J Med. 20. februar 2020; 382(8):727–733. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001017 PMID: 31978945

3. Coutard B, Valle C, de Lamballerie X, Canard B, Seidah NG, Decroly E. Koničasti glikoprotein novega koronavirusa 2019-nCoV vsebuje furinu podobno mesto cepitve, ki ga pri CoV istega razreda ni. Protivirusna res. april 2020; 176:104742. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104742 PMID: 32057769

4. Wu A, Peng Y, Huang B, Ding X, Wang X, Niu P, et al. Sestava genoma in divergenca novega koronavirusa (2019-nCoV), ki izvira iz Kitajske. Mikrob celičnega gostitelja. 11. marec 2020; 27 (3): 325–328. https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.02.001 PMID: 32035028

5. Bianchi M, Benvenuto D, Giovanetti M, Angeletti S, Ciccozzi M, Pascarella S. Sars-CoV-2 ovojnice in membranski proteini: Strukturne razlike, povezane z značilnostmi virusa? Biomed Res Int. 2020 30. maj; 2020: 4389089. https://doi.org/10.1155/2020/4389089 PMID: 32596311

6. Walls AC, Park YJ, Tortorici MA, Wall A, McGuire AT, Veesler D. Struktura, funkcija in antigenost glikoproteina konice SARS-CoV-2. Celica. 16. april 2020; 181(2):281–292.e6. https://doi.org/10.1016/ j.cell.2020.02.058 Napaka v: Cell. 10. december 2020;183(6):1735. PMID: 32155444

7. Wang Q, Zhang Y, Wu L, Niu S, Song C, Zhang Z, et al. Strukturna in funkcionalna osnova za vstop SARS-CoV2 z uporabo človeškega ACE2. Celica. 14. maj 2020; 181(4):894–904.e9. https://doi.org/10.1016/j.cell. 2020.03.045 PMID: 32275855

8. Dai L, Gao GF. Virusne tarče za cepiva proti COVID-19. Nat Rev Immunol. februar 2021; 21 (2): 73–82. https://doi.org/10.1038/s41577-020-00480-0 PMID: 33340022

9. Wu J, Liang B, Chen C, Wang H, Fang Y, Shen S, et al. Okužba s SARS-CoV-2 povzroči trajne humoralne imunske odzive pri rekonvalescenčnih bolnikih po simptomatskem COVID-u-19. Nat Commun. 22. marec 2021; 12(1):1813. https://doi.org/10.1038/s41467-021-22034-1 PMID: 33753738

10. Lei Q, Li Y, Hou HY, Wang F, Ouyang ZQ, et al. Dinamika protiteles proti SARS-CoV-2 pri asimptomatskih okužbah s COVID-19. Alergija. februar 2021; 76 (2): 551–561.

For more information:1950477648nn@gmail.com