Vnetje, limfne in srčno-žilne bolezni: ojačanje s kronično ledvično boleznijo Ⅱ

Prirojena srčna bolezen lahko povzroči limfne nenormalnosti—Tlačni gradienti narekujejo tvorbo intersticijske tekočine in vrnitev tekočine, posredovano z limfo, vkardiovaskularni sistem. Prirojena srčna napaka pogosto poveča centralni venski tlak, kar lahko zavre limfno drenažo iz torakalnega voda. Te strukturne anomalije lahko povzročijo tudi nenormalno hemodinamiko, ki povzroči povečan hidrostatični tlak v žilnem omrežju, kar lahko posledično poveča kopičenje intersticijske tekočine v že tako oslabljenem drenažnem sistemu. Posledično lahko bolniki s prirojenimi srčnimi napakami, zlasti tisti z okvaro enega prekata, razvijejo limfne zaplete, ki močno vplivajo na njihove kratkoročne in dolgoročne rezultate [31]. Predvsem pri približno 13 % bolnikov s prirojenimi srčnimi boleznimi, ki so podvrženi paliativnim postopkom, npr.enteropatija z izgubo beljakovin (PLE), življenjsko nevarno stanje, za katero je značilno uhajanje limfne tekočine in beljakovin v črevesje [32]. Domnevajo, da povišan centralni venski tlak poveča nastajanje limfe in poslabša intratorakalno limfno drenažo, kar povzroči razširitev črevesnih limfnih žil in uhajanje limfne tekočine in beljakovin v črevesni lumen [33]. Zanimivo je, da ima večina bolnikov s Fontanom, pri katerih se pojavi PLE, povišano raven IFN- in TNF-, citokinov, za katere je znano, da motijo ​​tesne stike v črevesnem epiteliju in prispevajo k uhajanju beljakovin [34]. Podobno se pri plastičnem bronhitisu, redkem, a pomembnem zapletu pri bolnikih s Fontanom, pojavijo razširjene pljučne limfne žile in neustrezno kopičenje z beljakovinami bogate limfe v pljučih, ki se strdi in tvori plastične odlitke, ki zamašijo lumne dihalnih poti. Vnetje lahko prispeva tudi k napredovanju te bolezni, saj domnevajo, da bi vnetni mediatorji lahko poškodovali pljučni epitelij, kar bi olajšalo uhajanje limfne tekočine v bronhialno drevo [32].

KLIKNITE TUKAJ ZA DOBITEV CISTANCHE ZA ZDRAVLJENJE CKD

Limfna regulacija vnetjain KVB – Kot zgoraj je kronično vnetje glavni dejavnik tveganja za KVB. Limfangiogeneza in preoblikovanje žil se ponovno aktivirata kot odziv na vnetje [30], limfni sistem pa ima ključno vlogo pri posredovanju vnetnega odziva z uravnavanjem drenaže intersticijske tekočine in trgovine z makromolekulami, vključno s citokini, fragmenti tkiva, hormoni in tujimi antigeni [35]. . Tako je limfni sistem glavni dejavnik napredovanja KVB in je lahko neizkoriščena terapevtska tarča. Limfne žile igrajo pomembno vlogo pri napredovanju ateroskleroze, kot so pokazale študije na živalih, ki so pokazale, da so imele miši z oslabljeno limfno funkcijo, križane z aterosklerotičnimi mišmi, povišane ravni aterogenih lipoproteinov in pospešeno aterosklerozo v primerjavi s hiperholesterolemičnimi kontrolami s funkcionalno limfo [36]. Destabilizacija plakov in prenehanje napredovanja bolezni vključujeta odstranitev in izločanje holesterola iz makrofagnih zalog znotraj arterijske stene, proces, ki ga imenujemo povratni transport holesterola. Holesterol se najprej hidrolizira in nato mobilizira v akceptorje lipoproteinov, kot je apoAI, kar povzroči nastanek HDL. Limfne žile so nato potrebne za olajšanje transporta HDL iz arterijske stene v krvni obtok, kjer teče v jetra in se izloči [37, 38]. Čeprav različni pristopi za motenje rasti in delovanja limfnih žil pospešujejo aterosklerozo, je treba natančno vlogo neučinkovitega povratnega transporta holesterola še določiti.

Limfnih žil je prav tako veliko po celotnem miokardu, subendokardnem prostoru in celo v atrioventrikularnih in pollunarnih zaklopkah, pomembna limfangiogeneza pa sledi MI v regijah, ki mejijo na infarkt, kot tudi na nepoškodovanih območjih [39]. Limfni prispevek k vnetnemu odzivu po poškodbi vključuje odstranitev mrtvih kardiomiocitov ter začetek popravljanja in preoblikovanja tkiva [40]. Zdi se, da je to kritičen korak za popravilo tkiva, kot je prikazano v študijah na živalih, kjer je bila povečana limfangiogeneza. V teh študijah so imele miši s povečano srčno limfangiogenezo zmanjšano nastajanje brazgotin in izboljšano delovanje srca v primerjavi s kontrolnimi mišmi [41]. Poleg tega so se pri mišjih modelih, kjer je bila limfangiogeneza inhibirana, srčna poškodba in disfunkcija poslabšali po miokardni ishemiji-reperfuziji [42]. Na podlagi medsebojnega delovanja limfnih žil in miokardnega infarkta je bila ciljna indukcija limfangiogeneze predlagana kot nova terapevtska strategija za to obliko KVB [43].

Hipertenzija je glavni dejavnik tveganja za KVB, ki se združuje z drugimi dejavniki tveganja, kot so starost, ITM in sladkorna bolezen. Študije so pokazale, da se limfangiogeneza v koži in mišicah sproži kot odgovor na hipertenzijo, ki jo povzroča sol, in vključuje makrofagno izločanje vaskularnega endotelnega rastnega faktorja-C (VEGF-C) in da blokiranje limfangiogeneze povzroči zvišan krvni tlak kot odgovor na obremenitev s soljo [ 44]. Zanimivo je, da so nedavne študije pokazale, da je selektivna regulacija limfangiogeneze vledvice zaščitene pred soljo- in z angiotenzinom IIhipertenzija[45, 46]. Ta opažanja skupaj poudarjajo ključno vlogo limfnih žil v srčnem in ekstrakardialnem tkivu pri spodbujanju KVB.

Vloga vnetja in limfnih žil pri širjenju KVB priKronična ledvična bolezen 

Ledvična bolezen pospeši CVD—Kronična ledvična bolezen(CKD), ki ga določaBolezni ledvic: Izboljšanje globalnih rezultatov (KDIGO) kot nenormalnosti v strukturi ali delovanju ledvic, ki trajajo več kot tri mesece, prizadene 15–20 % svetovnega prebivalstva [47]. Glavna posledica KLB je KVB. Bolniki s kronično ledvično boleznijo imajo večjo verjetnost, da bodo umrli zaradi kardiovaskularnih bolezni, kot da bodo napredovali v končno stopnjo KLB [48]. V zadnjih petih letih sta Ameriški kolidž za kardiologijo/Ameriško združenje za srce (ACC/AHA) in Nacionalna ledvična fundacija (NKF) priporočila, da se kronična ledvična bolezen šteje za enakovredno že obstoječi bolezni.bolezen koronarnih arterij (CAD) as a risk predictor. The increased cardiovascular risk is apparent with even modest kidney impairment, and measurable increases in risk have been identified when GFR falls to < 60 mL/min/1.73m2 [49]. CVD risk continues to increase as kidney function declines, becoming especially pronounced in patients requiring dialysis who are at >15-krat večje tveganje za smrt zaradi KVB kot splošna populacija brez kronične ledvične bolezni [50]. Pretirano razširjenost srčno-žilnih bolezni v populaciji bolnikov s kronično ledvično boleznijo dodatno otežuje dejstvo, da napovedna vrednost tradicionalnih dejavnikov tveganja, vključno s hiperlipidemijo, hipertenzijo, sladkorno boleznijo, kajenjem in debelostjo, postane oslabljena z upadanjem delovanja ledvic in nekaterimi uveljavljenimi tveganji, kot je npr. ITM in hiperlipidemija se lahko obrnejo [51]. Poleg tega so terapije za zniževanje lipidov pokazale le malo ali nič koristi v več velikih kliničnih preskušanjih napredovale kronične ledvične bolezni, vključno z bolniki na dializi, kljub močnemu znižanju holesterola LDL v serumu [52]. Dodatno otežuje pristop h KVB pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo dejstvo, da se s slabšanjem delovanja ledvic spreminja vrsta KVB, pri čemer postaja vse pomembnejša neaterosklerotična bolezen. Tako so v nasprotju z miokardnim infarktom in možgansko kapjo, ki sta osrednja dogodka aterosklerotičnih KVB, arterijska kalcifikacija, srčno popuščanje, hipertrofija levega prekata, aritmije, periferna arterijska bolezen in nenadna srčna smrt pogostejši pri posameznikih s hudo ledvično okvaro v primerjavi z bolniki z zmerno ledvično disfunkcijo ali posamezniki z intaktnimi ledvicami [53]. Tako predstavlja populacija KLB edinstveno človeško okoliščino izjemnega presežka KVB z omejeno odzivnostjo na zdravljenje za zniževanje lipidov, kar ponuja priložnost in izziv za razvoj celovitejših konceptov mehanizmov in inovativnih terapevtskih pristopov za KVB.

Vnetje pri boleznih ledvicOdraža porušeno črevesno celovitost in mikrobiom – čeprav je KVB glavna posledica KLB, so lahko tradicionalni srčno-žilni dejavniki tveganja, npr. dislipidemija, sladkorna bolezen, debelost, bolj ali manj pomembni na različnih stopnjah KLB. V nasprotju s tem sta vnetje in oksidativni stres, ki se dosledno povečujeta v celotnem spektru ledvične disfunkcije, verjetno ključna v patogenezi KVB, povezane s kronično ledvično boleznijo [54, 55]. Podanaliza preskušanja CANTOS, ki je vključevala 1875 bolnikov z GFR < 60 ml/min, ki so jih spremljali 48 mesecev, je pokazala, da je Canakinumab pomembno zmanjšal srčno-žilne dogodke v primerjavi s placebom pri bolnikih s KLB [56]. To korist so opazili v odsotnosti kakršnih koli učinkov na aterogene lipide. Tako kot v glavni študiji CANTOS so bili koristni učinki na kardiovaskularne bolezni, povezane s kronično ledvično boleznijo, vzporedni z zmanjšanim hsCRP, kar poudarja, da je lahko vnetje, ki je značilno za kronično ledvično bolezen, še posebej pomembno za vlogo "vnetna hipotezaaterosklerotične srčno-žilne bolezni" v okviru ledvične bolezni. Zanimivo je, da je post hoc analiza dveh randomiziranih kliničnih preskušanj, IL-1 trap pri bolnikih z zmerno kronično ledvično boleznijo in IL-1 receptorskega antagonista pri bolnikih na vzdrževalni hemodializi pokazala Blokada IL-1 je izboljšala funkcionalnost HDL, vključno z njegovo protivnetno aktivnostjo, npr. blokado IL-6, TNF in NLRP3, in antioksidativno funkcijo, npr. zmanjšanje proizvodnje superoksida, kar lahko prispeva k koristim tega terapevtski poseg [57].

Theprotivnetnoin visoko oksidativno stanje, ki prevladuje v celotnem spektru ledvične bolezni, je vsaj delno povezano z nepravilnostmi v celovitosti črevesne pregrade in nespremenjenim mikrobiomom [58]. Več dejavnikov, ki prevladujejo pri kronični ledvični bolezni, prispeva k disfunkciji pregrade, vključno s črevesno disbiozo, počasnim črevesnim prehodom, nizkim vnosom prehranskih vlaknin, presnovno acidozo, črevesno ishemijo in edemom, zdravljenjem z železom in pogosto izpostavljenostjo antibiotikom. Posledično povečanje prepustnosti spodbuja translokacijo dejavnikov, ki izhajajo iz črevesja, kot so bakterijske komponente, endotoksini, črevesni presnovki, ki uhajajo v krvni obtok, in nato sprožijo imunsko aktivacijo in vnetno signalizacijo. Endotoksinska stimulacija TNF in NF-kB vključuje Tollu podoben receptor 4, ki aktivira vnetni odziv v endotelijskih celicah, preoblikuje makrofage v penaste celice in spodbuja prokoagulantno aktivnost. Oslabljena črevesna celovitost spodbuja uhajanje črevesnih metabolitov, vključno s presnovki ogljikovih hidratov, npr. kratkoverižnih prostih maščobnih kislin in beljakovin, npr. trimetilamin N-oksida, p-krezol sulfata in indoksil sulfata ter produktov peroksidacije lipidov. Vsak od teh metabolitov lahko neposredno moti presnovo holesterola in poveča izražanje čistilnih receptorjev, kar spodbuja nastajanje penastih celic. Ta opažanja skupaj kažejo, da je črevesje pomemben vir vnetnih in oksidativnih dejavnikov in da bolezen ledvic poveča nastajanje teh potencialno škodljivih spojin.

Bolezni ledvicSpodbuja črevesno limfangiogenezo – tradicionalno so krvne žile in živci veljali za primarne kanale, po katerih bakterijske komponente in endotoksini sprožijo sistemsko imunsko aktivacijo in vnetno signalizacijo. Malo pozornosti je bilo namenjene limfnim žilam, katerih glavna naloga je transport tekočine, raztopljenih snovi, makromolekul, lipidov in celic. Vnetne poškodbe in bolezni povečajo limfno rast in pretok limfe v prizadetem organu. Naše skupine so ugotovile, da poškodba ledvic ne povzroča samo intrarenalne limfangiogeneze, ampak tudi stimulira limfangiogenezo v črevesju [59]. Z uporabo dveh modelov ledvične okvare smo dokazali, da proteinurična poškodba ledvic pri miših in proteinurični model pri podganah poveča črevesno limfangiogenezo, kar dokazuje povečana mRNA in imunsko obarvanje za podoplanin, LYVE-1 in VEGF receptor 3. Črevesni limfangiogenezo je spremljala infiltracija makrofagov, ki so se kolokalizirali z beljakovino VEGF-C, kar kaže na to, da so črevesni makrofagi viri povečanih ravni VEGF-C, ki so bile dokumentirane v črevesnih limfah živali s proteinurijo. Ker je znano, da poškodba ledvic stimulira proizvodnjo VEGF-C v proksimalnih tubulih, so lahko ledvice dodaten vir za VEGF-C v tej nastavitvi. Razširjena limfna mreža je pokazala povečano hitrost limfnega pretoka in limfni volumen je bil > trikrat večji v mezenteričnih limfnih žilah podgan s proteinurijo v primerjavi z normalnimi kontrolami. Te ugotovitve podpirajo zamisel, da so črevesne limfe pot, ki prenaša metabolite, ki nastanejo v črevesju, v obtok in oddaljene organe.

IsoLG, ki izvira iz črevesja, je posrednik mezenterične limfne disfunkcije in aktivacije limfnih endotelijskih celic – poleg limfangiogeneze in povečanja pretoka limfe,poškodba ledvicprav tako spremeni sestavo mezenterične limfe. Naša študija je pokazala, da so bili citokini, vključno z IL-6, IL-10 in IL-17, povišani v mezenterični limfi živali s proteinurijo v primerjavi z limfo nepoškodovanih podgan. Proteinurična poškodba je povečala tudi črevesno tvorbo reaktivnega produkta peroksidacije IsoLG. Ta opažanja dopolnjujejo druge študije, ki dokumentirajo IsoLG vzdolž gastrointestinalnega trakta. Na primer, so poročali o povečanih aduktih IsoLG v želodčnih epitelijskih celicah bolnikov z gastritisom, predrakavo intestinalno metaplazijo, displazijo, povezano s kolitisom, in karcinomom, povezanim s kolitisom, kot tudi pri miših s karcinomom, povezanim s kolitisom [60]. Dokaz aduktov IsoLG v človeških želodčnih organoidih, okuženih s H. pylori, podpira zamisel, da lahko črevesne epitelne celice tvorijo IsoLG. Živali s poškodbo ledvic so pokazale povečane adukte IsoLG v mezenterični limfi, ne pa tudi v sočasno zbrani plazmi, kar kaže, da je črevesje vir teh potencialno škodljivih delcev. Poleg tega so gojene črevesne epitelijske celice, izpostavljene mieloperoksidazi (MPO), encimu peroksidaze, ki je povišan pri številnih kroničnih boleznih, vključno s kronično ledvično boleznijo, in se je izkazalo, da je obogatena v črevesni steni proteinuričnih podgan, spodbudile proizvodnjo IsoLG. Opazno je, da lahko poleg gastrointestinalnih epitelijskih celic imunske celice, ki se infiltrirajo v črevesno steno, tvorijo adukte IsoLG, kot je prikazano v črevesju miši, hranjenih z dieto z visoko vsebnostjo soli [61]. Tako lahko parenhimske črevesne epitelne celice in infiltrirajoče imunske celice povečajo sintezo IsoLG v črevesju. Zanimivo je, da lahko IsoLG neposredno modulira dinamiko limfnih žil in aktivira limfne endotelne celice. Limfne endotelne celice, izpostavljene IsoLG, so znatno povečale proizvodnjo ROS Nos3. Izolirane mezenterične limfne žile, izpostavljene IsoLG, kažejo spremenjeno funkcionalnost, vključno z zmanjšano vazoaktivnostjo, vendar večjo pogostnostjo krčenja. Patofiziološki učinek teh limfnih sprememb je podprt s študijami in vivo, ki kažejo, da inhibicija IsoLG s čistilci majhnih molekul znatno zmanjša s poškodbo povzročeno črevesno limfangiogenezo pri miših s proteinurijo [59].

Zaključek in prihodnje perspektive Nedavne študije kažejo, da so mezenterične limfne žile nova pot, ki povezuje vnetne in oksidativne presnovke, ki nastajajo v črevesju, s srčno-žilnimi boleznimi. Poškodba ledvic okrepi to pot s spodbujanjem črevesne limfangiogeneze in povečanjem limfnega pretoka preko mehanizmov, ki vključujejo v črevesju ustvarjeni IsoLG (slika 1). Neto učinek je večja dobava črevesnih molekul, kot je IsoLG, ki lahko prispevajo k škodljivim sistemskim učinkom poškodbe ledvic. Potrebnih je več raziskav, da bi raziskali posebne mehanizme, s katerimibolezni ledvicpovzroča črevesno limfangiogenezo in nastanek IsoLG. Blokiranje IsoLG, ki nastane v črevesju, bi lahko postalo prihodnji terapevtski cilj za zmanjšanje bremena KVB pri posameznikih z ledvično boleznijo.

Reference

1. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, et al. Učinkovitost in varnost evolokumaba pri zmanjševanju lipidov in srčno-žilnih dogodkov. N Engl J Med. 2015; 372 (16): 1500–9. 10.1056/NEJMoal500858. [PubMed: 25773607]

2. Libby P, Nahrendorf M, Swirski FK. Levkociti povezujejo lokalno in sistemsko vnetje pri ishemični srčno-žilni bolezni: razširjen "kardiovaskularni kontinuum." J Am Coll Cardiol. 2016; 67 (9): 1091–103. 10.1016/j.jacc.2015.12.048. [PubMed: 26940931]

3. Gerhardt T, Ley K. Preprodaja monocitov čez žilno steno. Cardiovasc Res. 2015;107(3):321–30. 10.1093/cvr/cvv147. [PubMed: 25990461]

4. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Protivnetna terapija s kanakinumabom za aterosklerotično bolezen. N Engl J Med. 2017; 377 (12): 1119–31. 10.1056/NEJMoa1707914. [PubMed: 28845751]

5. Tardif JC, Kouz S, Waters DD, et al. Učinkovitost in varnost nizkih odmerkov kolhicina po miokardnem infarktu. N Engl J Med. 2019; 381 (26): 2497–505. 10.1056/NEJMoa1912388. [PubMed: 31733140]

6. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, et al. Kolhicin pri bolnikih s kronično koronarno boleznijo. N Engl J Med. 2020;383(19):1838–47 10.1056/NEJMoa2021372. [PubMed: 32865380]

7. Toldo S, Abbate A. Inflamasom NLRP3 pri akutnem miokardnem infarktu. Nat Rev Cardiol. 2018; 15 (4): 203–14. 10.1038/nrcardio.2017.161. [PubMed: 29143812]

8. Liberale L, Montecucco F, Schwarz L, Luscher TF, Camici GG. Vnetja in bolezni srca in ožilja: spoznanja iz temeljnih kliničnih preskušanj. Cardiovasc Res. 2021; 117 (2): 411–22. 10.1093/cvr/cvaa211. [PubMed: 32666079]

9. Adamo L, Rocha-Resende C, Prabhu SD, Mann DL. Ponovna ocena vloge vnetja pri srčnem popuščanju. Nat Rev Cardiol. 2020; 17 (5): 269–85. 10,1038/s41569-019-0315-x. [PubMed: 31969688] 10. Deswal A, Petersen NJ, Feldman AM, Young JB, White BG, Mann DL. Citokini in citokinski receptorji pri napredovalem srčnem popuščanju: analiza podatkovne baze citokinov iz preskušanja Vesnarinone (VEST). Naklada. 2001; 103 (16): 2055–9.

10.1161/01.cir.103.16.2055. [PubMed: 11319194]

11. Kalogeropoulos A, Georgiopoulou V, Psaty BM, et al. Označevalci vnetja in tveganje srčnega popuščanja pri starejših odraslih: študija Health ABC (zdravje, staranje in telesna sestava). J Am Coll Cardiol. 2010; 55 (19): 2129–37. 10.1016/j.jacc.2009.12.045. [PubMed: 20447537]

12. Abernethy A, Raza S, Sun JL, et al. Provnetni biomarkerji pri stabilnem v primerjavi z akutnim dekompenziranim srčnim popuščanjem z ohranjenim iztisnim deležem. J Am Heart Assoc. 2018. 10.1161/ JAHA.117.007385.

Podporna storitev:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Trgovina:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop