Empagliflozin pri odraslih s kronično ledvično boleznijo (CKD): trenutni dokazi in mesto v terapiji

Povzetek:Kronična ledvična bolezensmernice in zdravljenje, ki spreminja bolezen, so se v zadnjih 5 letih močno spremenile. Razred zdravil za zaviralce SGLT2 je bil katapultiran iz zdravil za uravnavanje hiperglikemije vbolezni srca in ožilja ter ledvicizboljšanje terapij. Več poskusov, ki gledajo na namenskosrčno-žilne in ledvične končne točkeprivedli do ugodnih rezultatov. Ta pregled bo namenjen empagliflozinu in vznemirljivemu potovanju, ki ga je opravil na tej poti. Empagliflozin so proučevali zahiperglikemija, srčno-žilni, inledvično trde končne točke. Obojebolniki s sladkorno boleznijoin brez so bili natančno raziskani in pokazali presenetljive rezultate. Prikazane bodo glavne posledice za bolnike, ki jemljejo empagliflozin. Zelo se pričakuje, da bodo prihodnje študije in usmeritve prispevale k vedno večjemu znanju o razredu zaviralcev SGLT2 ter odkrile možnosti za nova bolezenska stanja, ki bi imela koristi od empagliflozina.

Ključne besede: empagliflozin, SGLT2,kronična ledvična bolezen, bolezni srca in ožilja, sladkorna bolezen, končna ledvična bolezen

KLIKNITE TUKAJ, ČE BI IZVEDELI NOVO ZELIŠČNO FORMULACIJO CISTANCHE ZA ZDRAVLJENJE CKD

Uvod

Hiperfiltracijaje gonilna sila, ki vodi nefrone v glomerulosklerozo in na koncu povzročikronična ledvična bolezen(CKD) in končno fazobolezni ledvic(ESKD). Zato je bilo intuitivno, da je zmanjšanje hiperfiltracije glavna paradigma za upočasnitev napredovanja kronične ledvične bolezni.

Pred nekaj več kot dvema desetletjema smo bili prvič priča prelomnim preskušanjem, ki so vključevala razred zdravil, zaviralce renin-angiotenzin-aldosterona (RAASi), ki so obravnavali to paradigmo in utrli pot do tega, kako vodimo bolnike z diabetično ledvično boleznijo (DKD). , kot sredstvo za upočasnitev napredovanja kronične ledvične bolezni. Od takrat je bil ta prostor mrtva tišina do nedavne uvedbe novega razreda terapevtikov, zaviralcev natrijevega glukoznega kotransporterja 2 (SGLT2i). ZDAUprava za hrano in zdravila(FDA) je odobril prvi SGLT2ii v začetku leta 2013, čemur je sledilo poročilo o obveznih preskušanjih varnosti srčno-žilnih rezultatov. Na splošno doslej sporočena preskušanja kažejo, da SGLT2i ne poveča tveganja za srčno-žilne bolezni. Več teh SGLT-2i je bilo povezanih s klinično pomembnim zmanjšanjem večjih srčno-žilnih dogodkov (MACE) in kardiovaskularne smrti. Zmanjšanje umrljivosti zaradi vseh vzrokov je bilo dokazano z empagliflozinom, druga varnostna preskušanja SGLT2i pa so poročala o zmanjšanju kongestivnega srčnega popuščanja (CHF). V teh preskušanjih je prišlo do impresivnega zmanjšanja tveganja za končne točke za trde ledvice (ESKD, potreba po dializi ali podvojitvi serumskega kreatinina [DSC] ali smrt), z relativnim zmanjšanjem tveganja med 40 % in 24 %.1,2 Ti zmanjšanja, skupaj z učinki SGLT2i na srčne izide, so veliko večja od tistih, pridobljenih z RAASi. V prejšnjih preskušanjih CV varnosti so bile ledvične končne točke ali sekundarne ali samo raziskovalne. Od takrat je bilo objavljenih več preskušanj, ki obravnavajo specifične končne točke na ledvicah.1,2 Ta pregled bo izpostavil farmakologijo, varnost in učinkovitost ter ključne ugotovitve nedavnih preskušanj SGLT2i, zlasti empagliflozina in najnovejšega razvoja.

Farmakologija natrijevega glukoznega kottransporterja (SGLT)

Ledvični glomeruli običajno vsak dan filtrirajo približno 120–180 gramov glukoze iz plazme, vendar se manj kot 0,5 grama izloči z urinom. Znano je, da se glukoza prosto filtrira v glomerulu in nato ponovno absorbira v proksimalnem zavitem tubulu (PCT). Največja reabsorpcijska sposobnost ledvic (TmG) je izračunana pri 375 mg/min, glukoza pa se pri povprečnem človeku filtrira pri 125 mg/min ali 180 mg/dan (ob predpostavki normalne ocenjene hitrosti glomerularne filtracije (eGFR)). Poleg tega se glukozurija pojavi, ko glikemija preseže 180 mg/dl pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 ali tipa 2, ta pojav pa se razvije, ker obremenitev s filtrirano glukozo preseže TmG, kar vodi do glukozurije.

V fiziologiji ledvic se glukoza ne more ponovno absorbirati skozi stene PCT, zato potrebuje pomoč pri transportu glukoze s kottransporterji, prisotnimi v PCT. Kotransporterja natrijeve glukoze, SGLT1 in SGLT2, sta člana družine genov SLC5, podrazdelka natrijevih kottransporterjev. SGLT1 se pretežno izraža v tankem črevesu in v manjši meri v ledvicah, zlasti v skorji, medtem ko je SGLT2 prisoten v ledvični skorji.3 SGLT2 je prisoten v prvem in drugem segmentu (S1 in S2) PCT in je odgovoren za 90 % reabsorpcije glukoze. SGLT1 je večinoma prisoten v luminalni membrani segmenta S3.4 Ta kotransporter v S1 ima visoko zmogljivost/nizko afiniteto, medtem ko ima v S2 in S3 kotransporter glukoze/galaktoze z visoko afiniteto in nizko zmogljivostjo. Proteini SGLT vključijo Na/K ATPazno črpalko, ki je lokalizirana v bazolateralni membrani, kar vodi do zmanjšanja znotrajcelične koncentracije natrija, ki doseže gradient natrija, ki ustvari gradient navzdol za transport ene molekule glukoze proti gradientu glukoze navzgor v apikalni membrani PCT. . Razmerje med sotransportom natrija in glukoze znotraj celice je 1:1 oziroma 2:1 za SGLT2 oziroma SGLT1.5 To nato prenašata v kri prenašalca glukoze, GLUT1 in GLUT2, ki sta prisotna na bazolateralni membrani PCT.

SGLT2i so razred zdravil, ki spodbujajo izločanje glukoze skozi ledvice z indukcijo glukozurije, znižanjem TmG in praga za reabsorpcijo glukoze, in čeprav niso prvorazredna zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2, so postala pomembna komponento pri obravnavi bolnikov s sladkorno boleznijo, pa tudi pri bolnikih s srčnim popuščanjem in kronično ledvično boleznijo, kot je opisano spodaj

SGLT2 posreduje pri reabsorpciji 90 % filtrirane glukoze, vendar pa SGLT2i le poveča glukozurijo za približno 50 % obremenitve s filtrirano glukozo. Do tega pojava pride, ker SGLT1, ki se večinoma nahaja v S2 in S3, deluje pod svojo največjo transportno zmogljivostjo glede na dejstvo, da je SGLT2 že ponovno absorbiral 90 % filtrirane glukoze.4 Torej, ko je SGLT2 inhibiran, to povzroči dostavo velika obremenitev glukoze za prenašalec SGLT1, ki ima na tej točki svojo polno reabsorpcijsko sposobnost, kar lahko pojasni, zakaj v urinu vidimo manj kot 50 % filtrirane glukoze. Trenutno razredi zdravil SGTL2i niso odobreni za uporabo pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1. Obstaja strah pred presnovno acidozo in možno ketoacidozo pri izpostavljenosti SGLT2i. Ti bolniki niso bili vključeni v večja preskušanja in podatkov ni mogoče ekstrapolirati na to skupino.

Farmakološke značilnosti empagliflozina

Empagliflozin is an SGLT2 inhibitor with a higher selectivity for SGLT2 over SGLT1 (over >2500-krat). Njegova biološka uporabnost je okoli 75 % in se po peroralni uporabi hitro absorbira. Empagliflozin ima Tmax 1,5 ure in se veže na beljakovine za 86 %, njegova razpolovna doba (T1/2) pa je 13 ur in se večinoma izloča z blatom (40 %) in ledvicami (55 %). .5.

Po uvedbi SGLT2i običajno pride do zmanjšanja eGFR, učinek, ki je reverzibilen čez čas ali po prenehanju jemanja zdravila. Več modelov hiperfiltracije, povezane s sladkorno boleznijo, je pokazalo, da povečana distalna natriureza do makule densa aktivira tubuloglomerularno povratno zvezo, verjetno prek mehanizma, povezanega z adenozinom, vendar so o tem razpravljali drugi izsledki, ki kažejo, da je glavni učinek postglomerularna vazodilatacija, namesto preglomerularne vazokonstrikcije.6 To lahko pojasni spremljajoče učinke znižanja mikroalbuminurije, opažene pri teh razredih zdravil. Druge dolgoročne pozitivne učinke lahko pojasnimo z znižanjem intraglomerularnega tlaka.7

Pri zdravih posameznikih se je pokazalo, da se empagliflozin po peroralni uporabi hitro absorbira. Zdi se, da je povečanje izpostavljenosti albuminu v urinu sorazmerno z odmerkom v razponu odmerkov empagliflozina (0,5–800 mg). O podobnih ugotovitvah so poročali pri odmerkih med 1 in 100 mg pri zdravih japonskih bolnikih.8 Te ugotovitve je mogoče razložiti, ker imajo Japonci na splošno manjšo težo. Opaženo je bilo tudi, da je pri zaužitju empagliflozina s hrano prišlo do rahle zakasnjene absorpcije, čeprav je bila Cmax nižja ob jedi kot pri dajanju zdravila na tešče, te ugotovitve so bile videti neklinično pomembne in zdravilo se lahko daje s hrano.

Poročali so, da so koncentracije empagliflozina v plazmi pri višjih odmerkih, kot je 100 mg, zaznavne do 72 ur. Poleg tega FDA in v skladu s smernicami Mednarodne konference o usklajevanju (ICH)9 priporoča, da klinična preskušanja izvajajo strategije in zbirajo podatke v eni regiji, da bi ugotovili, ali obstajajo razlike v etničnih dejavnikih v drugih regijah. Na primer, med Egipčani in belimi Nemci ni razlik v farmakokinetičnih parametrih in pri teh populacijah ni potrebna prilagoditev odmerka10, ko se daje 25 mg empagliflozina.

Študije hiperglikemije za empagliflozin

V srednjih 2010s so SGLT2i, vključno z empagliflozinom, prestali klinična preskušanja kot hiperglikemično zdravljenje. Takrat so bili bolniki z napredovalo kronično ledvično boleznijo izključeni iz preskušanj 1. faze, povezanih z varnostjo in prenašanjem.11 Izbrali smo prelomna preskušanja, ki so pomagala ugotoviti veljavnost, varnost in učinkovitost empagliflozina. Klinično preskušanje 2013 EMPA-REG MONO 3. faze je randomiziralo odrasle z glikoziliranim hemoglobinom (HbA1c) 7–10 % brez predhodnega zdravljenja na placebo, sitagliptin ali 10 ali 25 mg odmerke empagliflozina. V primerjavi s placebom je empagliflozin znižal A1c za 0,74 in 0,85 %, odvisno od odmerka, kar je bila statistično pomembna razlika, primerljiva z 0,73 % razliko, opaženo pri sitagliptinu. Kot sekundarne končne točke učinkovitosti so raziskovalci odkrili, da se je sistolični krvni tlak znižal za povprečno 3,7 mmHg, telesna teža pa se je zmanjšala za povprečno 2,5 kg (v skupini, ki je prejemala 25 mg odmerka), kar je bilo pomembno v primerjavi s sitagliptinom in placebom.12 Ugotovitev znižanega teža je bila v preskušanju EMPA-REG MET iz leta 2014, v katerem je bil empagliflozin dodan metforminu, s podobnim zmanjšanjem teže za 2,5 kg v skupini, ki je prejemala 25 mg.13 V tem preskušanju je bil sistolični krvni tlak kot raziskovalni izid znižan za povprečno 4,8 mmHg v skupini z odmerkom 25 mg.

Po EMPA-REG MONO in EMPA-REG MET so dodatna preskušanja pokazala učinkovitost empagliflozina kot dodatnega zdravljenja metforminu in sulfonilsečnini (EMPA-REG METSU14) ter pioglitazonu (EMPA-REG PIO15), zaradi česar je SGLT2i dobro uveljavljen izbira zdravila druge in tretje linije za bolnike s sladkorno boleznijo. Predvsem je dodajanje empagliflozina sulfonilsečnini povečalo incidenco poročanih hipoglikemij, vendar se incidenca hipoglikemije ni povečala v kombinaciji s pioglitazonom. Obe preskušanji sta pokazali znižanje sistoličnega krvnega tlaka in telesne mase pri bolnikih, ki so jemali empagliflozin, v primerjavi s samo sulfonilsečnino ali pioglitazonom.

Končna zgodba o uspehu empagliflozina kot terapije za hiperglikemijo je bila 2015 objava preskušanja EMPA-REG BASAL.16 V to študijo so bili vključeni bolniki s suboptimalno urejeno sladkorno boleznijo (HbA1c > 7 %) kljub bazalnemu insulinu in v nekaterih bolnikih, ki sočasno uporabljajo metformin ali sulfonilsečnino. Pri bolnikih, vključenih po 18 tednih, se je HbA1c znižal za 0,7 % z dodatkom 25 mg empagliflozina v primerjavi z 0,1 % pri placebu. Ta učinek se je nekoliko zmanjšal do 78. tedna, saj je bilo raziskovalcem dovoljeno, da po 18. tednu povišajo bazalni insulin, če je bilo potrebno, vendar so še vedno opazili znatno izboljšanje A1c. Kot v prejšnjih študijah je dodatek empagliflozina pokazal pomembno zmanjšanje telesne mase pri odmerkih 10 ali 25 mg, vendar so statistično značilno znižanje sistoličnega krvnega tlaka opazili le pri odmerku 10 mg.

Na splošno se je empagliflozin izkazal kot razumna možnost zdravljenja bolnikov s sladkorno boleznijo, bodisi kot monoterapija, kot dodatno zdravljenje brez insulina ali kot dodatek k zdravljenju z insulinom. Priporočila Ameriškega združenja za sladkorno bolezen so bila leta 2020 razširjena in določajo, da morajo bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 z aterosklerotično boleznijo srca in ožilja ali boleznijo ledvic kot del svoje strategije za zniževanje glukoze jemati agonist SGLT2i ali GLP-1. Vendar je treba opozoriti, da je bilo to priporočilo dodano kot odgovor na preskušanja (o katerih bomo razpravljali kasneje), ki so pokazala izboljšano srčno-žilno in ledvično tveganje pri tej populaciji bolnikov.

Večina preskušanj je pokazala povečano incidenco okužb sečil ali genitalnega trakta pri uporabi empagliflozina, kar je bila glavna kritika SGLT2i. Zelo pomembno je omeniti, da bolniki z eGFR<30mL/min/m2 were excluded from these earlier hyperglycemia trials. When comparing the different SGLT2i medications, the side effects do appear to be a class effect and all patients need to be warned of potential infection risk and hypovolemia.17

Študije ledvic za SGLT2i in empagliflozin

Koristi SGLT2i za ledvice so bile prej odkrite v vseh kardiovaskularnih študijah kot sekundarni rezultati (EPMA REG, CANVAS18) in bodo o njih razpravljali pozneje v kardiovaskularnem delu tega pregleda. Prvo preskušanje, ki je obravnavalo ledvične izide kot primarni izid, je bilo preskušanje CREDENCE pri 2{{20}}19.1 CREDENCE randomiziranih 4401 bolnikov s T2DM, CKD (eGFR 30- manj kot ali enako 90 ml/min/1,73 m2) in albuminurija (300–5000 mg/g), ki so bili stabilni na renin– blokada angiotenzinskega sistema za 4 tedne ali več za prejemanje kanagliflozina 100 mg ali placeba. Študijo so predčasno prekinili po vmesni analizi z mediano spremljanja 2,62 leta. Kanagliflozin je povzročil 30-odstotno zmanjšanje relativnega tveganja primarnega sestavljenega izida (ESKD, podvojitev ravni kreatinina v serumu ali smrt zaradi ledvičnih ali srčno-žilnih vzrokov). Skupina s kanagliflozinom je imela tudi 31 % manjše tveganje za srčno-žilno smrt, miokardni infarkt ali možgansko kap (HR 0,80; 95 % IZ, 0,67 do 0,95; P=0.01) in hospitalizacijo zaradi srčnega popuščanja (HR 0,61; 95). % IZ, 0,47 do 0,80; P < 0,001).

S temi očitnimi koristmi kanagliflozina za ledvice pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo s sladkorno boleznijo tipa 2 z albuminuro je bilo drugo preskušanje izidov za ledvice z uporabo dapagliflozina objavljeno leta 2020. DAPA-CKD je randomiziral 4304 bolnike s kronično ledvično boleznijo (eGFR 25–75 ml/min/1,73 m2), z ali brez sladkorne bolezni, albuminurijo (200 do 5{{ 49}}00 mg/g), ki so bili stabilni zaradi blokade sistema renin-angiotenzin 4 tedne ali več, da bi prejemali dapagliflozin 10 mg ali placebo.2 Še enkrat, študija je bila prej ustavljena zaradi učinkovitosti. Skupina z dapagliflozinom je imela 44-odstotno zmanjšanje relativnega tveganja primarnega sestavljenega trajnega zmanjšanja ocenjene GFR za vsaj 50 %, ESKD ali smrti zaradi ledvičnih ali srčno-žilnih vzrokov (HR 0,56, 95 % IZ, 0,45 do 0,68; P < 0,001). Kardiovaskularne koristi dapagliflozina ali razreda SGLT2i so bile jasno očitne z 29-odstotnim relativnim zmanjšanjem tveganja sestavljene smrti zaradi srčno-žilnih vzrokov ali hospitalizacije zaradi srčnega popuščanja. Učinek dapagliflozina je bil presenetljivo podoben pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo s sladkorno boleznijo ali brez nje. Večja preskušanja z različnimi SGLT2i so prikazana na sliki 1. Druga preskušanja v resničnem svetu, ki je preučevala izide pri uporabi SGLT2i na ledvicah, je bila CVD-REAL 3.19 To opazovalno preskušanje je pokazalo, da je bila uporaba SGLT2i povezana z zmanjšanim upadom eGFR (razlika v naklonu za SGLT2i v primerjavi z druga zdravila za zniževanje glukoze 1,53 ml/min/1,73 m2 na leto, 95 % IZ 1,34–1,72, p < 0,0001) in manjša incidenca večjih ledvičnih dogodkov (razmerje tveganja 0,49, 95 % IZ 0,35–0,67; p < 0,0001) . Prav tako so bile te ugotovitve skladne med podskupinami in različnimi regijami po vsem svetu.

Nedavno je bilo objavljeno preskušanje ledvičnih izidov, specifičnih za empagliflozin (EMPA-KIDNEY).

The EMPA-KIDNEY is the third of the kidney outcome trials for the SGLT2i class. EMPA-KIDNEY randomized 6609 patients to empagliflozin 10mg, versus placebo, to test its effect on kidney disease progression (ESKD, a sustained eGFR below 10mL/min/1.73m2, kidney death, or a sustained ≥40% decline in eGFR) and cardiovascular death.20 EMPA-KIDNEY included patients with more advanced CKD without albuminuria (eGFR > 45 down to 20mL/min/1.73m2 ) or patients with CKD stage 1–3a (eGFR 45->90 ml/min/ 1,73m2 ) z albuminom v urinu: razmerje kreatinina večje ali enako 200 mg/g (ali razmerje beljakovine: kreatinin večje ali enako 3 {{30}}0 mg/g). Povprečna starost je bila 63,8 let, 54 % jih ni imelo sladkorne bolezni, povprečna eGFR pa je bila 37,5 ml/min/1,73 m2. Z mediano 2,0-letnim spremljanjem se je napredovanje ledvične bolezni ali smrt zaradi srčno-žilnih vzrokov pojavilo pri 432 od 3304 bolnikov (13,1 %) v skupini z empagliflozinom in pri 558 od 3305 bolnikov (16,9 %) v skupini s placebom (nevarnost razmerje, 0,72; 95-odstotni interval zaupanja [CI], 0,64 do 0,82; P < 0,001). Rezultati so bili skladni tudi pri bolnikih s sladkorno boleznijo in brez nje. Ti podatki so bili primerljivi s prejšnjimi trdimi rezultati preskušanj kanagliflozina in dapagliflozina. Ti podatki so bili predstavljeni na srečanju Tedna ledvic Ameriškega združenja za nefrologijo 2022 z velikim pompom in navdušenjem.

Slika 1 Izbrana klinična preskušanja zaviralcev SGLT2 pri CVD in CKD. *Pomembno za CV smrt ali HHF, ne pa za MACE. Z dovoljenjem Jeffersona Triozzija. Na voljo na: https://www.grepmed.com/images/12169/ebm-table-inhibitors-cvd-visualabstract. Okrajšave: ASCVD, aterosklerotična srčno-žilna bolezen; T2DM, diabetes mellitus tipa 2; CKD, kronična ledvična bolezen; eGFR, ocenjena hitrost glomerulne filtracije; CV, kardiovaskularni; MI, miokardni infarkt; SCr, serumski kreatinin; ESKD, končna ledvična bolezen; HF, srčno popuščanje; GDMT, s smernicami usmerjena medicinska terapija; MACE, večji neželeni srčni dogodki; HHF, hospitalizacija zaradi srčnega popuščanja.

Zaviralci SGLT2 postajajo in bi morali biti zdravljenje prve izbire, skupaj z zaviralci RAAS, pri zdravljenju bolnikov s kronično ledvično boleznijo glede na njihove kardiorenalne koristi. Njihovo varnost še naprej potrjujejo več velikih randomiziranih preskušanj. Natančneje, vprašanje amputacije in zloma, ki sta bila prej opažena v preskušanju CANVAS, je zdaj v skladu s placebom v preskušanju DAPA-CKD in EMPA-KIDNEY. Gljivične okužbe in okužbe sečil ostajajo problem, vendar bi zaradi boljšega presejanja in spremljanja z izkušnjami uporabe v resničnem svetu te težave manj pogoste.

Podporna storitev:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Trgovina:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop