Prirojena imunost, aktivacija vnetja in beljakovina toplotnega šoka pri COVID-19 Patogenezi

POVZETEK

COVID-19, ki ga povzroča SARS-CoV-2-, je resna pandemija 21. stoletja, ki je povzročila uničujoče izgube življenj in svetovno gospodarsko katastrofo. Uspešno cepivo proti SARS-CoV-2 je prišlo do zamude zaradi pomanjkanja bistvenega znanja o njegovih mehanizmih delovanja. Razumevanje prirojenega imunskega sistema proti SARS-CoV-2 in vloge proteinov toplotnega šoka (HSP) pri zaviranju in razrešitvi vnetnih poti lahko zagotovi informacije o nizkih stopnjah smrtnosti zaradi SARS-CoV-2 v Afriki.

Poleg tega imajo netopirji, ki so gostitelji različnih virusov, vključno s SARS-CoV-2, dobro specializiran protivirusni vnetni odziv, prirojen IFN, ki ne kaže znakov bolezni ali provnetnega citokinskega neurja. Razpravljamo o molekularnih poteh pri COVID-19 s poudarkom na prirojeni imunosti, vnetju in odzivih HSP ter predlagamo ustrezne kandidate za terapevtske cilje in prispevek prirojenega imunskega sistema k učinkovitosti mRNA ali vektorske Corone cepljenja.

Kliknite, kdaj želite vzeti izdelek cistanche

For more information:1950477648nn@gmail.com

1. Uvod

1.1. Corona virus

Prvi prijavljeni primeri novega koronavirusa (CoV) so se pojavili na tržnici z morsko hrano Huanan v mestu Wuhan na Kitajskem, kjer so pri majhnem številu posameznikov odkrili pljučnico neznanega izvora, ki je povzročila hud akutni respiratorni sindrom (SARS) (Zhu et al. ., 2019). Analizirali so vzorce dihal teh bolnikov in identificirali etiološkega povzročitelja kot CoV. Svetovna zdravstvena organizacija (WHO) je novo CoV imenovala nova nalezljiva bolezen pljučnica, »koronavirusna bolezen 2019 (COVID-19) ali COVID-SARS-CoV-2« (Novel, 2020). Celotna identiteta genomskega zaporedja SARS-CoV-2 je pokazala 96,2-odstotno skladnost s COV-RATG13, najdenim pri netopirjih (Zhou et al., 2020b). Po svetovni statistiki je bilo med decembrom 2019 in majem 2021 okuženih več kot 164.284.766 ljudi, s smrtnostjo več kot 3.406.261 primerov (https://coronavirus.jhu.edu). Klinična resnost okužbe s COVID-19 lahko povzroči hudo respiratorno odpoved, zlasti pri starejših in bolnikih z že obstoječimi sočasnimi boleznimi, kot so hipertenzija, sladkorna bolezen, koronarna srčna bolezen in kronična obstruktivna pljučna bolezen (Polanco et al. , 2014; Zhou et al., 2020a).

Trenutno lahko ljudje, ki jih prizadene COVID{0}}, trpijo zaradi nereguliranih imunskih odzivov, kar ima za posledico prekomerno vnetje, znano kot citokinski vihar (Weiss in Leibowitz, 2011) (slika 1). Prejšnji hudi primeri SARS-CoV in bližnjevzhodnega respiratornega sindroma (MERS)-CoV so pokazali visoke serumske ravni več protivnetnih citokinov (CHIEN et al., 2006; Kim et al., 2016). V primerjavi s prejšnjimi okužbami s CoV je COVID-19 zelo nalezljiv (Liu et al., 2020b), stopnja napredovanja v SARS pa je v nekaterih primerih hitra.

Čeprav so se raziskave intenzivno osredotočale na razumevanje patofiziologije okužbe s COVID-19, specifični molekularni in biokemični gostiteljski dejavniki, ki povzročajo hudo pljučno patologijo, še niso dobro razumljeni. Retrospektivna analiza odraslih bolnikov, obolelih za COVID-19 SARS, je pokazala, da visok virusni titer, povečano število vnetnih monocitov/makrofagov, infiltracija nevtrofilcev, zapozneli odziv interferona (IFN) in odpoved več organov prispevajo k resnosti bolezni (Channappanavar et al. ., 2017; Gorla et al., 2018; Matthay et al., 2019; Zhou et al., 2020a).

1.2. Okužba

Širjenje novega koronavirusa SARS-CoV-2 je povzročilo globalne izredne razmere, ki zahtevajo takojšnjo rešitev za zmanjšanje kakršne koli nadaljnje globalne grožnje zdravju, družbenemu življenju in gospodarstvu.

Globalne strategije se osredotočajo na nadzor SARS-CoV-2 z zatiranjem prenosa virusa in terapevtskim posegom. Glede na trenutne dokaze se domneva, da se SARS-CoV-2 lahko širi s človeka na človeka. Vendar pa je razumevanje, kako, kdaj in okoljskih nastavitev, ki dajejo prednost širjenju SARS-CoV-2, ključnega pomena za razvoj učinkovitih ukrepov za preprečevanje in obvladovanje okužb. SARSCoV-2 možni načini prenosa vključujejo kapljični prenos, prenos po zraku, fomit, fekalno-oralni prenos, prenos s krvjo, prenos z matere na otroka in z živali na človeka. Do prenosa SARS-CoV-2 lahko pride pri neposrednem tesnem stiku z okuženimi ljudmi prek sline in dihalnih izločkov ali njihovih dihalnih kapljic, ki se sproščajo, ko okužena oseba kašlja, kiha, govori ali poje (Burke et al., 2020; Ghinai et al., 2020; Liu et al., 2020a). Do prenosa SARS-CoV-2 lahko pride tudi s širjenjem kapljičnih jeder (aerosolov), ki ostanejo kužni, ko visijo v zraku na dolgih razdaljah in v času (Organization, 2014, 2020).

Mikroskopski aerosoli, ki nastanejo pri okuženih bolnikih, lahko izhlapijo in se lahko izdihnejo med običajnim dihanjem in govorjenjem. Posledično lahko dovzetna oseba vdihne aerosole in se okuži. Količina SARS-CoV-2 v aerosolu, ki zadostuje za okužbo pri drugi osebi, je še znana. Vendar so študije odkrile SARS-CoV-2 RNA v vzorcih zraka 3 ure in 16 ur po indukciji aerosolov (Fears et al., 2020; Van Doremalen et al., 2020). Študije so prav tako odkrile SARS-CoV-2 RNA v vzorcih zraka brez aerosolne indukcije v zdravstvenem okolju (Chia et al., 2020; Guo et al., 2020; Liu et al., 2020c; Santarpia et al., 2020; Zhang et al., 2020). Ugotovljeno je bilo, da je RNA SARS-CoV-2 sposobna preživetja od ur do dni pod ugodnimi pogoji (temperatura in vlažnost) ter vrsto površine. Zato lahko do prenosa pride z neposrednim stikom okužene osebe s površinami v neposrednem okolju, ki so okužene z virusom.

Trenutno ni objavljenih poročil o prenosu SARS-CoV-2 z blatom ali urinom, vendar so pred kratkim RNA SARS-CoV-2 odkrili v urinu in blatu okuženih bolnikov (Guan et al., 2020; Sun et al., 2020a; Wang et al., 2020b; Zheng et al., 2020). Poleg tega so nekatere študije poročale o odkrivanju SARS-CoV-2 RNA v plazmi ali serumu s popolno replikacijo v krvnih celicah. Vendar ostaja vloga prenosa s krvjo negotova. Nizki virusni titri v plazmi in serumu kažejo, da je tveganje prenosa po tej poti lahko majhno (Le Chang et al., 2020; Wang et al., 2020b).

Protein (S) SARS-CoV-2 se veže na človeški receptor za angiotenzinsko konvertazo 2 (ACE2), kar sproži okužbo gostiteljskih celic. ACE2 bi torej lahko služil kot primarna tarča za cepiva, ki preprečujejo vstop virusa v gostiteljske celice (Li, 2016; Panda et al., 2020). Receptorske vezavne domene (RBD) med SARS-CoV-1 in SARS-CoV-2 kažejo strukturno razliko v proteinu S, zato ni mogoče uporabiti razpoložljivega SARS-CoV{{13} } cepivo za zdravljenje SARS-CoV2 (Berry et al., 2004). Pri bolnikih s COVID-19 z visokim tveganjem prirojeni imunski sistem ne more zmanjšati vnetja in preprečiti citokinskih neviht (Sun et al., 2020b).

Ta pregledni članek povzema odzive prirojene imunosti, vnetja in beljakovin toplotnega šoka (HSP), ki jih aktivira SARS-CoV-2. Odzivi na okužbo s SARS-CoV-2 v Afriki in spoznanja, pridobljena od netopirjev, so obravnavani v drugem delu tega pregleda. Na koncu razpravljamo.

2. Prirojeni imunski odziv na SARS-CoV-2

Evolucijsko ohranjeni prirojeni imunski sistem je gostiteljeva prva obrambna linija proti virusnim okužbam (Netea et al., 2019). Prirojeni imunski sistem ima vlogo pri odstranjevanju z virusom okuženih celic, kar vodi do hitro usklajenega adaptivnega imunskega odziva (Catanzaro et al., 2020).

Pri gostiteljih sesalcih so receptorji za prepoznavanje mikrobov (MRR), vključno s Toll-podobnimi receptorji (TLR) in nukleotidno vezavni oligomerizacijski domeni (NOD), podobnimi receptorskimi proteini (NLR), vključeni v odkrivanje različnih mikrobov (Franchi et al. , 2008; Franchi et al., 2009b; Sansonetti, 2006). Receptorji za prepoznavanje vzorcev (PRR) sestavijo več proteinov, da tvorijo kompleks, imenovan inflamasom (Man in sod., 2017), ki lahko inducira tvorbo membranskih por in preobremenitev s proinflamatornimi citokini, kar povzroči vnetno celično smrt, imenovano piroptoza (He in sod., 2015; Man et al., 2017; Shi et al., 2015). Zato je odzivna točka med gostiteljevim prirojenim imunskim odzivom in replikacijo virusa potencialna terapevtska tarča pri virusnih okužbah z zmanjšanjem čezmernega vnetja ob ohranjanju protivirusnih funkcij.

2.1. Patogeneza vnetja NLRP3 pri okužbi s SARS-CoV-2

Med receptorji za prepoznavanje vzorcev so nukleotidno vezavni in oligomerizacijski domeni (NOD) podobni receptorji (NLR) edinstveni citosolni receptorji, ki nenehno patruljirajo za invazijo patogenov v citoplazmi.

Inflamasom NLRP3 je dobro raziskan aktiviran inflamasom v številnih družinah virusov. Popolna inflamasomska aktivacija NLRP3 zahteva dve signalni poti (Shrivastava et al., 2016). Primarni ali primarni signal lahko sprožijo TLR in RIG-I podobni receptorji (RLR) ali proteinski receptor, kar vodi do povečane regulacije pro-kaspaze1 in pro-IL-1 ter pro-IL{{ 11}} (Bauemfeind et al., 2009). Druga signalna pot aktivacije inflamasoma NLRP3 vključuje rekrutacijo prokapaze-1 v NLRP3 in kasnejšo proizvodnjo zrele kaspaze-1 ter IL-1 in IL-18, glavnih signalov stresa povezana s poškodbo tkiva ali okužbo (Franchi et al., 2008). Celotni mehanizmi aktivacije inflamasoma NLRP3 še vedno niso popolnoma razumljeni.

Vendar pa so v aktivacijo inflamasoma NLRP3 vključeni trije različni razredi dražljajev: invazivni mikrobni patogeni in njihovi produkti, vključno z lipopolisaharidom, muramil dipeptidom, nukleinskimi kislinami in toksini, ki tvorijo pore; endogeni signali nevarnosti, kot so zunajcelični ATP, uratni kristali, hialuronan in fibrilarni amiloid; in kristalna okoljska onesnaževala, kot so galunov adjuvans in ultravijolično obsevanje (Baral et al., 2014; Feldmeyer et al., 2007; Franchi et al., 2009a; Schroder in Tschopp, 2010; Sha et al., 2014).

Kot smo že omenili, genom SARS-CoV-2 kodira proteine ​​S, ki se vežejo na receptor ACE2 gostiteljske celice, kar olajša vstop virusa.

Ovojnica SARS-CoV-2 (E) je sestavljena iz majhne hidrofobne proteinske membrane (M) in nukleokapsida (N). Te štiri strukture SARS-CoV-2 so bistvene za sestavljanje virusa in okužbo (Weiss in Leibowitz, 2011). Kot je opisano prej, se začetna vezava SARS-CoV-2 na gostiteljsko celico sproži med proteinom S in receptorjem ACE2 (Hoffmann et al., 2020; Patel in Verma, 2020). SARS-CoV-2 kodira tri domnevne ionske kanale (IC): protein E, ORF-3a in ORF-8a (Chan et al., 2020; Ramaiah in Arumugaswami, 2020; Wu et al., 2020a). Prevladujoča proteina E in ORF3a imata (PDZ) vezavni motiv in sta vključena v sprožitev citokinske nevihte in vodita do celične smrti prek inflamasoma prirojenega imunskega signalnega senzorja NLRP3 (Nieto-Torres et al., 2015) (slika 2). Klinično lahko to povzroči povečan pljučni edem, ki povzroči sindrom akutne dihalne stiske (ARDS) (Jimenez-Guardeno ˜ et al., 2014; Nieto-Torres et al., 2014; Torres et al., 2015).

Poleg tega ima protein E glavno vlogo v več signalnih mehanizmih, vključno z aktivacijo interferonskega regulatornega faktorja 3 (IRF3) in jedrskega faktorja kapa-lahke verige-ojačevalca aktiviranih B-celic (NF-kB). Znano je, da IRF3 posreduje pri izločanju interferona tipa 1, ki povzroči aktivacijo Janusove kinaze/signalnih pretvornikov in aktivatorjev transkripcijske poti (JAK-STAT) ter izražanje z interferonom stimuliranih genov.

Po drugi strani protein E sproži aktivacijo vnetne signalne kaskade NF-kB in interakcijo njegovega PDZ-vezavnega motiva (PBM) z vnetnimi dejavniki, kot sta faktor tumorske nekroze alfa (TNF-) in interlevkin 6 ( IL-6) (Wang et al., 2007). Te spremembe tvorijo kanal kalcijevega iona (Ca2 plus) v membrani vmesnega predelka endoplazmatskega retikuluma/Golgijevega aparata in delujejo kot močni dražljaji, ki aktivirajo citosolni prirojeni imunski vnetje NLRP3. Poleg tega se je pokazalo, da številni dogodki celične signalizacije aktivirajo NLRP3 na membrani, kar vodi do izliva kalijevih (K plus ) ali kloridnih ionov (Cl− ) in toka Ca2 plus (Di et al., 2018; Domingo-Fernandez ´ et al., 2017; Munoz-Planillo ˜ et al., 2013; Perregaux in Gabel, 1994; Samways et al., 2014; Surprenant et al., 1996; Tang et al., 2017; Triantafilou et al., 2013 ), kot tudi lizosomske motnje, mitohondrijsko disfunkcijo, presnovne spremembe in trans-Golgijevo razstavljanje (Swanson et al., 2019) (slika 2). Virusno inducirana aktivacija NLRP3 in spodnjih mediatorjev pogosto vodi do patološke poškodbe tkiva med okužbo.

Inflamasom NLRP3 sestavi in ​​aktivira kaspazo-1, inducira piroptozo procesa celične smrti, povezanega z vnetjem, in zorenje ključnih provnetnih citokinov IL-1 in IL18, kar vodi do razvoja vnetnih odzivov ( de TorreMinguela et al., 2017). NLRP3 cepi z apoptozo povezano pegasto beljakovino, ki vsebuje domeno rekrutiranja kaspaze (ASC) prek svoje N-terminalne pirinske domene s pomočjo hemofilnih interakcij, kar povzroči nastanek prionu podobne oligomerizacije (Verkhratsky in Pelegrín, 2014). Prisotnost različnih domen, kot je aktivator transkripcije razreda II MHC (CIITA), HET-E (protein lokusa inkompatibilnosti iz Podospora anserina) in protein, povezan s telomerazo, ki se nahaja na sredini kompleksa vnetja NLRP3, ima aktivnost deoksinukleozid trifosfata (dNTP). ki posreduje nadaljnjo oligomerizacijo (Lu et al., 2014; Ruland, 2014; Schmidt et al., 2016). C-terminalna ponavljajoča se domena, bogata z levcinom (LRR), povezana s proteini toplotnega šoka (HSP) in SGT1, velja za odgovorno za uravnavanje vnetne aktivnosti NLRP3 (Lo et al., 2013; Mayor et al., 2007).

Ko je inflamasom NLRP3 aktiviran, sproži samodejno cepitev prokapaze-1, ki deluje kot aktivator za posredovanje proteolitičnega procesiranja pro-IL-1, pro-IL-18, in proapoptotični faktor gasdermin D (GSDMD) (Shi et al., 2015). GSDMD se pritrdi in tvori pore na membrani gostiteljskih celic, s čimer olajša izločanje IL-1 /IL-18 in dodatno povzroči piroptozo (He et al., 2015).

V skladu s tem je očitno, da protein SARS-CoV E in ORF-3a aktivirata inflamasom NLRP3 in vzpostavita protivirusni status gostitelja (Zhao in Zhao, 2020). NLRP3-posredovan vnetni odziv na SARS-CoV-2 je lahko potencialna specifična tarča zdravila za zdravljenje bolezni SARS-CoV2. Temperatura okolja, ki spodbuja proizvodnjo protivnetnega proteina toplotnega šoka, je morda kritičen dejavnik pri napredovanju zdravljenja SARS-CoV-2. Pokazalo se je, da ima molekularna vpletenost HSP ključno vlogo pri razrešitvi vnetne poti okužbe s COVID-19 (Heck et al., 2020).

2.2. Patogeneza Toll-podobnih receptorjev pri okužbi s SARS-CoV

TLR so skupina prirojenih imunskih receptorjev, ki sodelujejo pri aktivaciji prirojene imunosti, regulaciji izražanja citokinov, posredni aktivaciji adaptivnega imunskega sistema in prepoznavanju s patogenom povezanih molekularnih vzorcev (PAMP).

(Birra et al., 2020; Debnath et al., 2020; Hedayat et al., 2011). Pred pandemijo SARS-CoV-2 je več študij pokazalo, da so poti TLR pomembne v patogenezi SARS-CoV in bližnjevzhodnega respiratornega sindroma (MERS) (Birra et al., 2020). TLR-ji obsegajo deset članov superdružine in so razdeljeni na membranske in endosomske receptorje. TLR se izražajo v različnih imunskih celicah, vključno z dendritičnimi celicami, makrofagi, naravnimi celicami ubijalkami in adaptivnimi imunskimi celicami (celice T in B) (Angelopoulou et al., 2020). TLR-ji imajo širok razpon prepoznavnosti za patogene enoverižne in dvoverižne DNA.

Transdukcija signala TLR vključuje dve glavni poti, primarni odziv mieloidne diferenciacije 88 (MyD88) in adapter, ki vsebuje domeno Toll/interlevkin-1 receptor (TIR), ki inducira interferon- (IFN-), znan tudi kot toll- kot receptorska adapterska molekula 1 (TRIF ali TICAM1). Prisotnost faktorja, povezanega s faktorjem tumorske nekroze (TRAF) in proteinov kinaz, povezanih z receptorjem IL-1 (IRAK), lahko sproži nadaljnjo aktivacijo jedrnega faktorja (NF-kB) in interferonskega regulatornega faktorja (IRF) ter vodi na proizvodnjo IFN tipa 1 in provnetnih citokinov-interlevkin-1 (IL1), IL-6, faktor tumorske nekroze- (TNF-) in IL-12. TLR imajo tudi posredno vlogo v adaptivnem imunskem sistemu z moduliranjem izražanja kostimulatornih molekul. Aktivacija TLR s SARSCoV-2 aktivira inflamasom in proizvodnjo IL-1 in IL-6. Študije so poročale, da je bila dolgotrajna aktivacija inflammasomov glavni vzrok za slabe rezultate pri bolnikih s COVID-19 (de Rivero Vaccari et al., 2020). Poleg tega TLR inducirajo aktivacijo pretvornikov Janus kinaze (JAK/STAT), kar vodi do sindroma aktivacije makrofagov.

Modno TLR posredujejo signalne poti gostiteljskih celic in zmanjšajo izražanje receptorjev IFN in proizvodnjo IFN tipa 1, kar vodi do sistemskega vnetnega odziva (Angelopoulou et al., 2020), ki je ključnega pomena pri patogenezi CoV. Izvedenih je bilo več študij za preučevanje vključenosti članov TLR. Te študije so pokazale, da TLR3 deluje prek poti TIRF in nudi zaščito pri okužbah s SARS-CoV in MERS-CoV. Pokazalo se je, da mišji model TLR3 aktivira poti IRF3 in NF-kB ter proizvodnjo IFN tipa 1 in protivnetnih citokinov (Birra et al., 2020).

Prav tako ni bilo dokazano zmanjšanje izločanja citokinov po okužbi s koronavirusom pri miših z izločenim TLR3 (Birra et al., 2020). TLR4 aktivira isto pot kot TLR3, vendar je TLR4 ključnega pomena pri bakterijskih okužbah in se aktivira z oksidiranimi fosfolipidi, ki jih najdemo v večini virusnih okužb pljuč, potrjeno pa je tudi za COVID-19.

Aktivirana pot TLR4 v pljučni fazi okužbe povzroči oksidativno poškodbo. Signalna pot TLR4 ima vlogo pri aktivaciji zunajceličnih pasti nevtrofilcev (NET) in dokazano je, da tvorba NET pri COVID-19 vzdržuje vnetje, kar lahko povzroči slabe rezultate pri bolnikih s COVID-19 (Cicco et. sod., 2020). Protein SARS-CoV-2 se veže na TLR1, 4 in 6 z večjo afiniteto za TLR4. Zaviralce TLR4 bi lahko dajali kot terapevtsko zdravilo za bolnike s COVID-19 (Choudhury in Mukherjee, 2020). Študije so pokazale, da sta TLR7 in TLR8 močno izražena v pljučih med okužbo s SARS-CoV in bi lahko imela vlogo pri citokinski nevihti pri SARS-CoV-1 (de Groot in Bontrop, 2020). Študije celotnega genomskega sekvenciranja so pokazale, da bi lahko bil TLR7 bolj vključen v patogenezo SARS-CoV-2 v primerjavi s SARS-CoV in MERS-CoV, ker bi enoverižna RNA SARS-CoV-2 lahko primarno vezala do TLR7 (Van Der Made et al., 2020). TLR7 bi lahko bil še en kandidat za sprožitev tvorbe NET pri bolnikih s COVID-19, saj aktivacija poti TLR7/8 povzroči močan protivnetni odziv pri bolnikih, kar ima za posledico akutno poškodbo pljuč. Zato ima lahko dvojno vlogo pri napredovanju bolezni (MorenoEutimio et al., 2020; Veras et al., 2020).

Poleg tega so dajali več agonistov TLR za aktiviranje prirojenih imunskih celic in proizvodnjo različnih odpornih faktorjev v pljučni epitelijski celici. V prizadevanju za zmanjšanje smrti zaradi COVID-19 je več kliničnih preskušanj ocenilo učinek protivnetnih zdravil pri bolnikih s COVID-19 z uporabo konjugata CD24Fc za blokiranje aktivacije TLR (Florindo et al., 2020). Poleg tega imajo antagonistični učinki gliciretinske kisline proti TLR4 protivnetni učinek v pljučih miši s sindromom akutne dihalne stiske in tako ščitijo pred uničenjem tkiva (Huang et al., 2020). Prav tako lahko spodbudi protivnetno aktivnost za manj aktivnim ACE2 in lahko tudi spodbudi protivnetno aktivnost za manj aktivnim ACE2. Zato bi lahko bil potencialni pristop za nadzor COVID-19 (Murck, 2020).

3. Toleranca za CoV-2, posredovana s HSP, v primerjavi z imunopatologijo

Proteini toplotnega šoka (HSP) so znotrajcelični proteini, ki delujejo kot molekularni spremljevalci pri zvijanju proteinov in prometu proteinov med znotrajceličnimi deli. Vse bolj se izražajo z oksidativnim stresom, prehranskimi pomanjkljivostmi in sevanjem.

Vendar pa se HSP sproščajo v zunajcelično okolje z ne povsem znanim mehanizmom, vendar delujejo z več prirojenimi imunološkimi učinki. Ena od specifičnih že obstoječih komorbidnosti, povezanih s hudo okužbo s COVID-19, vključuje relativno pomanjkanje odziva na toplotni šok (HSR) (Heck et al., 2020). Poročalo se je, da je pomanjkanje zadostnega HSR verjetna osnovna etiologija za neugodno prognozo pri večini kroničnih vnetnih bolezni (Newsholme in de Bittencourt Jr, 2014), sumi pa tudi v skupinah z visokim tveganjem za smrtnost zaradi COVID-19 (Heck et al., 2020).

Prirojene imunske celice so zelo občutljive na dražljaje in hitro rekrutirajo celice v minutah (nevtrofilci) do urah (monociti/makrofagi) na mesto poškodbe. Ti hitri odzivi so orkestrirani predvsem z izražanjem NF-kB, ki povzroči vnetje v zgodnji fazi (Oeckinghaus in Ghosh, 2009). Ciklooksigenaza -2 (COX-2) je inducibilna beljakovina, ki je odgovorna za tvorbo prostaglandinov (PG), pridobljenih iz arahidonske kisline, in drugih lipidnih mediatorjev ter vazoaktivnih spojin, ki povečajo žilno prepustnost in olajšajo prihod in aktivacijo vnetnih celic in obnovo tkiva (Medzhitov, 2008). PG-E2, pridobljen iz COX-2-, inducira zvišano telesno temperaturo z blokiranjem termosenzoričnih informacij na preoptičnem področju sprednjega hipotalamusa in talamusa, kar vodi do aktivacije usklajenih simpatičnih/parasimpatičnih mehanizmov za varčevanje s toploto, kar ima za posledico zvišanje temperature jedra ( Miragem in Homem de Bittencourt, 2017). Dvig temperature za približno 2–3 ◦C sproži odziv na toplotni šok (HSR) (Singh in Hasday, 2013).

Strukturne spremembe v plazemski membrani, vključno z brstenjem virusa med pojavom vročine, imajo neposredno vlogo pri aktivaciji faktorja toplotnega šoka 1 (HSF-1) (Anckar in Sistonen, 2011). Aktivacija HSF-1 uravnava transkripcijo HSP, izražanje citokinov in zgodnji genski odziv (Chen et al., 2005), vključno z nadzorom proizvodnje PDE2, ki jo povzroča transkripcija COX-2. faza priprave/delovanja vnetja (Gilroy et al., 1999). HSR lahko razgradi akutno vnetje z blokiranjem NF-kB in drugih proinflamatornih signalov (Gilroy et al., 1999; Newsholme in de Bittencourt Jr., 2014; Serhan, 2011).

Proizvodnja HSP70 kot odziv na aktivacijo HSF-1 je povezana s tvorbo kompleksa z NF-kB in njegovim inhibitorjem (I-kB), da se prepreči translokacija NF-kB v jedro (Chen et al., 2005) (slika 3). HSP so protivnetni spremljevalci, ki blažijo vrsto vnetnih stanj (de Bittencourt Jr et al., 2007; Ianaro et al., 2003), vključno po aktivaciji inflamasoma NLRP3. Vztrajna aktivacija od NLRP{11}}odvisne od kaspaze-1- posredovane cepitve proteina, ki veže RNA, lahko poveča ekspresijo in transkripcijsko aktivnost HSF-1 za spodbujanje robustnega HSR (Newsholme in de Bittencourt Jr. , 2014; Talwar et al., 2011; Wang et al., 2013).

Smrtnost po okužbi s SARS-CoV-2 naj bi bila posledica povečanega sproščanja vnetnih citokinov, ki ga povzroči virus, kar se pogosto imenuje "citokinska nevihta" (Huang et al., 2005; Tisoncik et al., 2012). Druga možnost je, da pri tistih, ki imajo po okužbi močan HSR, lahko protivnetna aktivnost HSR povzroči inhibicijo/razgradnjo citokinov, kar prepreči citokinsko nevihto (Tanaka et al., 2014). Čeprav je več zdravil, ki delujejo na protivnetne in antiapoptotične poti pri bolnikih s SARS-CoV-2, vključno s klorokinom (Gao et al., 2020), hidroksiklorokinom (Gautret et al., 2020), glukokortikoidi (Wu et al., 2020b), ponovna dostava (Wang in sod., 2020a), favipiravir (Cai in sod., 2020), so bili preizkušeni, pomembne koristi pa še niso bile ugotovljene.

Čeprav mehanizmi, ki sodelujejo pri številnih koristnih učinkih hipertermične terapije pri kroničnih vnetnih boleznih, niso povsem pojasnjeni, obstaja domneva, da lahko zvišanje telesne temperature jedra pri ljudeh med 38 in 39 ◦C povzroči protivnetne učinke zaradi dušikovega oksida ( NO), ki temelji na izboljšanju endotelne funkcije kot tudi kronične ekspresije HSP70, ki jo povzroča NO (Krause et al., 2015). HSP lahko zavirajo aktivacijo inflamasoma NLRP3 in aktivnost kaspaze-1 v mišjih makrofagih (Levin et al., 2008). Zato bi lahko namensko zvišanje ali vzdrževanje telesne temperature v območju zvišane telesne temperature (38–39 ◦C) aktiviralo protivnetno aktivnost HSR in zagotovilo alternativno zdravljenje.

4. Konstitutivni odziv na toplotni šok in toleranca na CoV-2

Konstitutivni odziv na toplotni šok je evolucijsko ohranjen prirojen sistem odzivanja na stres. V normalnih fizioloških pogojih obstaja v nizkih ravneh, vendar se lahko njihova koncentracija večkrat poveča kot odgovor na množico dražljajev, vključno s toplotnimi in netermičnimi dražljaji, kot so ishemija, preobremenitev z železom, oksidanti in okužbe (Ja¨attel¨a, ¨ 1993 ; Ja¨attel ¨ ¨ a in Wissing, 1992; Villar et al., 1994). Akumulacija HSP, ki jo povzroči stres/kronična bolezen, velja za močno citoprotektivno sredstvo (Bakthisaran et al., 2015; Zhang et al., 1999). Temperatura okolja v podsaharski Afriki bi lahko bila močan stimulator HSR in bi lahko imela pomembno vlogo proti SARS-CoV-2

Pandemija SARS-CoV v afriških državah izgublja perspektivo Chada Wellsa in sodelavcev (Wells et al., 2020), ki so samo v Demokratični republiki Kongo ocenili skupno število smrtnih žrtev na približno 300000. Vendar se je njihova napoved izkazala za napačno, ker je malo znanega o dinamiki SARS-CoV-2 v afriških državah, vključno z njegovo nalezljivostjo in deležem okuženih ljudi, ki razvijejo simptome, ter odzivom njihovih prirojenih imunskih celic. Zavedamo se pomanjkanja testnih zmogljivosti v Afriki in kakovosti zbranih podatkov, a ker ni znanstvenih dokazov za nizko stopnjo umrljivosti zaradi SARS-CoV-2, domnevamo, da je visoka temperatura okolja v sub -Države Saharske Afrike bi lahko potencialno spodbudile HSR in njihove protivnetne učinke za raztapljanje vnetja, ki ga povzroča okužba s SARS-CoV-2.

Poleg tega primeri izbruhov COVID-19 predstavljajo vzorec združevanja v razmeroma hladnih in suhih okoljih, tako kot prejšnji SARS-CoV-1 (Araujo in Naimi, 2020). Glede na vremenske modele COVID-19 toplo in hladno podnebje spodbujata širjenje virusa, medtem ko sta sušna in tropska podnebja manj ugodna (Ma et al., 2020; Sajadi et al., 2020). Vendar je ta model še vedno negotov v podsaharski Afriki in jugovzhodni Aziji (Araujo in Naimi, 2020). Podnebje bi lahko pomagalo omejiti SARS-CoV2 (Araujo in Naimi, 2020; Bannister-Tyrrell et al., 2020; O'Reilly et al., 2020).

Predlagana je bila ponovna vzpostavitev imunovnetnega ravnovesja s hipertermičnim zdravljenjem (Cohen, 2020) in bi lahko bila obetavna možnost zdravljenja za obravnavo kronične avtoimunske bolezni brez vključevanja imunosupresivnih pristopov (Tukaj in Kaminski, 2019). Dokazano je, da toplotni stres, ki ga povzroči hipertermija, ublaži virusne okužbe z neposrednim zaviranjem patogenov, stimulacijo prirojenih in adaptivnih transkripcijskih genov imunskega sistema ter aktivacijo regulativnih procesov, ki prikrivajo vnetje, in preprečevanjem citokinskih neviht, ki bi sicer lahko povzroči prekomerno poškodbo tkiva (Evans et al., 2015). Toplotni poseg je ena najstarejših oblik zatiranja mikrobov in danes ostaja ena najpogostejših metod za zatiranje in izkoreninjenje patogenov. Pokazalo se je, da kontrolne temperature pri 60 ◦C za 30 minut ali 65 ◦C za 15 minut ali 80 ◦C za 1 minuto vsaj 4-krat zmanjšajo okužbo s koronavirusom (Cohen, 2020). Vendar pa je treba terapevtsko temperaturo, vlažnost in čas, ki so potrebni za raztapljanje SAR-CoV-2 in vivo, še določiti.

Epidemiološki dokazi kažejo, da lahko pogosto kopanje v savnanju zmanjša tveganje za pljučnico (Kunutsor et al., 2017a) in zmanjša pojavnost respiratornih virusnih okužb (Ernst et al., 1990; Kunutsor et al., 2017b). Poleg tega lahko 30-minutno vdihavanje segretega in navlaženega zraka nad 43 ◦C zmanjša izločanje virusa in ublaži simptome prehlada (Tyrrell et al., 1989). Vdihavanje vročega zraka je pomembno za prvo obrambno linijo imunskega sistema z neposrednim zaviranjem ali deaktivacijo virionov v etmoidnem sinusu, kjer se najprej nastanijo (Conti et al., 1999).

Dokazano je tudi, da uporaba toplote celotnega telesa podpira drugo obrambno linijo imunskega sistema, odvisno od poti HSR, s posnemanjem učinkov vročine (Schieber in Ayres, 2016). Višje temperature v območju zvišane telesne temperature lahko aktivirajo imunske celice, spodbujajo fluidnost celične membrane in povečajo celično diferenciacijo in aktivacijo virusnih antigenov, kar vodi do hitrega odziva na virusne grožnje. Neposredna uporaba toplote v zgornjih dihalnih poteh ob prvih znakih okužbe lahko dodatno zavre ali deaktivira virione. In vitro izpostavljenost celic 45 ◦C za 20 minut stimulira imunske celice, da sproščajo ustrezne HSP in zavira razmnoževanje rinovirusov za več kot 90 odstotkov (Conti et al., 1999). Vdihavanje pare z dodanimi eteričnimi olji, kot so evkaliptus, poprova meta in sivka s protivirusnim dekongestivom, lahko dodatno pomaga pri olajšanju mukociliarnega očistka in zmanjšanju virusne obremenitve ter zagotavlja fizično in psihološko olajšanje. Ta hipoteza zahteva ponovno oceno in previdnost pri zdravljenju bolnikov s SARS-CoV-2.

Trenutno ni bila načrtovana ali zasnovana nobena klinična študija, ki bi uporabljala toploto pri zdravljenju COVID-19, vendar se toplota v tem okolju uporablja že dolgo tradicionalno. Klinični protokoli, ki temeljijo na toploti, so potrebni za načrtovanje prihodnjih študij in informiranje klinične prakse za zmanjšanje tveganja navzkrižne okužbe med zdravljenjem ter zmanjšanje tveganj zdravljenja, kot so opekline, krči, omotica in omedlevica, toplotna izčrpanost in toplotni udar.

Zanimivo je, da netopirji predstavljajo neprimerljivo protivnetno HSR na osnovi HSP in ne kažejo degenerativnih bolezni ali citokinskih neviht (Ahn et al., 2019). Imunske celice netopirjev še naprej zavirajo aktivacijo inflamasoma NLRP3 kot odgovor na virusne/bakterijske in sterilne dražljaje (Ahn et al., 2019). Enako velja za različne viruse, vključno s koronavirusom MERS, ne da bi to vplivalo na njihovo sposobnost premagovanja virusov (Ahn et al., 2019). Dokazano je, da stalen vnetni odziv korelira s HSP70-induciranim protivirusnim interferonom gama

(IFN-) produkcija (Jacquemin et al., 2017) prek IFN-jev uravnava izražanje HSP, kar dodatno poveča hitrost transkripcije gena za toplotni šok in poveča stabilnost kodiranja mRNA za HSP (Zhao et al., 2002). Pri netopirjih lahko IFN- poveča tudi sintezo HSP70, ki jo povzroči cyPG, v celicah, okuženih z virusom (Pica et al., 1996), in sintezo HSP70, ki jo povzroči IFN- -, in sproščanje HSP70 proti zunajcelični eksosomski poti, ki vpliva na neprizadete dendritične celic (Bausero et al., 2005). HSR pri netopirjih kaže stalen hiter odziv proteostaze na ER stres, ki ga povzroči virus, in hitro razrešitev vnetja za preprečevanje poškodb tkiva. Kljub razlikam v vrstah lahko primerjalna fiziologija in podobnost med protivirusnimi in protivnetnimi zaščitnimi potmi netopirjev in ljudi, ki vključujejo HSR, usmeri nekaj namigov, kako se izogniti ali zdraviti citokinske nevihte pri bolnikih s COVID-19.

5. Prirojeni imunski odziv na mRNA ali vektorske imunizacije Corona

Prizadevanje za zaščito svetovnega prebivalstva z uporabo trenutnih cepiv lahko zagotovi možno pot iz pandemije in cepiva so bila odobrena po vsem svetu. Cilj teh cepiv je spodbuditi in usposobiti imunski sistem, da prepozna del antigena SARS-CoV-2, ki cilja na spike protein, ki ga koronavirus uporablja za maskiranje človeških celic. Odobrena cepiva, ki sta jih razvila Pfizer/BioNTech in Moderna, uporabljajo tehnologijo dostave mRNA in lipidnih nanodelcev (LNP), medtem ko odobrene formulacije AstraZeneca, Johnson in Johnson ter Gam-COVID-vac (Sputnik V) vsebujejo DNK v nereplicirajočem se rekombinantnem adenovirusu. (AdV) vektorskih sistemov (Baden et al., 2021; Logunov et al., 2021; Polack et al., 2020; Voysey et al., 2021). Obe cepivi proizvajalcev Pfizer/BioNTech (BNT162b2) in Moderna (mRNA1273) sta cepivi mRNA, ki poročata o 90–95-odstotni uspešnosti proti COVID-19 (Baden et al., 2021; Polack et al., 2020), medtem ko imata cepiva AdV (ChAdOx1 nCoV-19) in Gam-COVID-vac (Sputnik V) povprečno učinkovitost 70 odstotkov in 91 odstotkov zaščite pred COVID-19 (Logunov et al., 2021; Voysey et al., 2021). Malo je znanega le o cepivih, ki mobilizirajo imunski odziv, trajnosti zaščite in o tem, kako dodatno optimizirati proti novim različicam.

Vendar so poročali, da cepiva po 2 do 4 tednih injiciranja nevtralizirajo protitelesa in T-celice virusa (Sahin et al., 2020; Widge et al., 2021) in sprožijo prirojeni in adaptivni odziv za spodbujanje adaptivne imunosti, ne da bi povzročili sistemsko vnetje, ki lahko povzroči resne stranske učinke. Cepiva mRNA delujejo kot imunogen (kodira virusni protein) in kot adjuvans (zmožen aktivirati odziv Th ali Th2). Ob vstopu enoverižne RNA (ssRNA) ali dvoverižne RNA (dsRNA) jih prepoznajo različni endosomski in citosolni prirojeni imunski senzorji. Endosomski Tollu podobni receptorji (TLR3 in TLR7) so glavni TLR-ji, ki vežejo dsRNA in spodbujajo izražanje vnetnih kemokinov, medtem ko se komponente inflamasoma, kot so MDA5, RIG-I, NOD2 in PKR, vežejo na ssRNA in dsRNA v citosolu, kar vodi na celično aktivacijo in proizvodnjo interferona tipa I in več vnetnih mediatorjev (Pardi et al., 2018).

Nosilec nanodelcev limfnih vozlov (LNP) pomaga zaščititi mRNA za varno ciljno dostavo v limfne žile, kjer spodbuja prevajanje beljakovin (Pardi et al., 2018). Ko je LNP enkrat v LN, ga zajamejo dendritične celice (DC), ki nato proizvedejo in predstavijo antigen celicam T za aktivacijo adaptivnega imunskega odziva. Cepiva AdV vsebujejo tudi inherentne adjuvantne lastnosti, čeprav so te del virusnega delca, ki obdaja DNK, ki kodira imunogen. Po injiciranju AdV dendritične celice in makrofagi stimulirajo prirojeno imunost, da vključi več receptorjev za prepoznavanje vzorcev, vključno z izločanjem interferona tipa I, ki ga povzroči TLR9-, v okuženih pljučih (Sayedahmed et al., 2020).

Čeprav mRNA cepiva ne vežejo TLR9, sta obe cepivi vključeni v proizvodnjo interferona tipa I. Dendritične celice in druge celice, ki so vključene v proizvodnjo interferona tipa I, prevzamejo nukleinske kisline, pridobljene iz cepiva, ki kodirajo protein S, ki lahko nato stimulirajo tako antigenske kot vnetne signale za aktiviranje celic T v bezgavkah, ki mobilizirajo adaptivno imunost proti SARS-u. CoV-2. Cepivi mRNA in AdV spodbujata znotrajcelično produkcijo proteina S in prirojene imunske odzive, ki spodbujajo celice T CD8 plus in CD4 plus, da se diferencirajo v efektorske in spominske podskupine. Proizvodnja interferona tipa I, ki jo poganja cepivo, spodbuja diferenciacijo CD4 plus in CD8 plus efektorskih celic T, ki proizvajajo vnetne in citotoksične mediatorje, ter celic CD4 plus T folikularnih pomočnic (TFH), ki spodbujajo diferenciacijo celic B v plazemske celice, ki izločajo protitelesa. Ta sekundarni vnetni odziv lahko povzroči kratkoročno spremembo prirojenih celic, kot so makrofagi, s pojavom, imenovanim "trenirana imunost" (Yao et al., 2018), in aktivacijo spominskih celic T in celic B iz začetne injekcije, ki aktivira interferona tipa I, ojača spomin celic T in spodbuja diferenciacijo in preživetje celic B, kar nakazuje, da lahko vnetje, povezano s cepivom, spodbudi in spodbuja ustvarjanje dolgoročnega imunološkega spomina.

6. Sklepi

Ta pregled je bil napisan takrat; svetovna stopnja okužbe s SARS-CoV-2 je presegla 164 milijonov z več kot 3 milijoni smrti, ki se vse bolj širi po vsem svetu. Stare in nove informacije v tem pregledu dajejo upanje in rešitve za zdravljenje bolezni COVID-19. Na podlagi trenutnega razumevanja se SARS-CoV-2 širi predvsem s kontaktom in kapljicami pri vdihavanju. V nekaterih okoliščinah lahko do prenosa po zraku pride tako v zaprtih prostorih kot zunaj zaprtih, slabo prezračevanih prostorov drugje.

Lahko bi domnevali, da imajo TLR tako škodljive kot koristne učinke na okužbo s COVID-19. Stari podatki iz SARS-CoV in MERS bi lahko pomagali pri boljšem razumevanju natančne vloge komponent prirojene in adaptivne imunosti pri okužbi s COVID-19. Samo TLR7/8 prepozna ssRNA virusa COVID-19, medtem ko so lahko TLR3, TLR4 in TLR6 vpleteni v okužbo s COVID-19. Za določitev terapevtskih in škodljivih učinkov TLR pri okužbi s SARS-CoV-2 je treba raziskati uporabo antagonistov in agonistov. Stopnja okužbe je pomembna tudi pri določanju vrste prizadetosti TLR. Poleg tega bi lahko bila terapevtska tarča tudi oslabitev čezmerne aktivacije inflamasomov in tvorbe NET. Končno bi bioinformatične študije lahko pomagale razumeti interakcije TLR z beljakovinami in RNA COVID-19.

Nedavne raziskave so pokazale, da je med nekaterimi patogeni, vključno z okužbami s SARS-CoV-2, NLRP3 sposoben zaznati specifične ligande, aktivirati kaspazo-1 in inducirati sproščanje različnih vnetnih citokinov s ključno vlogo pri virusni okužbi (Komune et al., 2011). Nekaj ​​let nazaj so bila prizadevanja vložena v preiskavo razmerja med virusom in inflamasomom NLRP3. Virusna RNA, viroporin in infektivni virusni delci aktivirajo inflamasom NLRP3 (Chen in Ichinohe, 2015). Večina okužb z virusom RNA aktivira ali zavira inflamasom NLRP3 z uravnavanjem ionskih kanalov in modela ROS. Iztok K plus igra pomembno vlogo pri aktivaciji NLRP3, čeprav sta kanal Ca2 plus in model ROS še vedno sporna.

Trenutno je raziskovanje netopirjev postalo zanimivo. Poleg letenja so netopirji edinstveni med sesalci zaradi različnih bioloških lastnosti. Skupine raziskav, kot so tiste iz konzorcija Bat1K147, in tehnologije, ki uporabljajo sekvenciranje enocelične RNA, omogočajo nepristransko in globljo karakterizacijo populacij netopirjevih imunskih celic ter njihovih specifičnih funkcij in poti. Obramba gostitelja netopirja, imunski tolerant in uravnoveša virusno vnetje, zagotavlja izjemno zdravje. Ključni regulatorji in stroji, ki jih uporabljajo netopirji za vzdrževanje tega homeostatskega ravnovesja, so dragocena lekcija za nadzor in boj proti številnim vnetnim boleznim virusov pri ljudeh.

Predlagamo, da je HSR bistvena pot za razrešitev vnetja. Na koncu predlagamo, da se razišče uporaba aktivatorjev HSR, saj bi lahko ublažili zaplete COVID{0}}. Čeprav je bilo dokazano, da stalni vnetni odzivi korelirajo s HSP70-inducirano proizvodnjo protivirusnega interferona gama (IFN-) (Jacquemin et al., 2017), prek IFN-jev uravnava izražanje HSP, kar dodatno poveča hitrost transkripcije gen za toplotni šok in povečanje stabilnosti kodiranja mRNA za HSP (Zhao et al., 2002).

Trenutno priporočena na novo razvita cepiva proti SARS-CoV-2 so se izkazala za uspešna, vendar je bilo njihovo dajanje povezano z avtoimunskimi manifestacijami pri nekaterih skupinah predisponiranih posameznikov. Dokazano je, da ta cepiva ne predstavljajo večje nevarnosti od samih naravnih okužb, prav tako so tako bolniki kot zdravniki zaskrbljeni zaradi možnega tveganja za ponovitev ali poslabšanje avtoimunskih bolezni predvsem zaradi pomanjkanja podatkov. Izogibanje povezanemu tveganju cepljenja ne bi smelo povzročiti zavrnitve cepiva, poleg tega bi poskusi razjasnili temeljne imunološke mehanizme na novo uporabljenih cepiv/adjuvansov v teh populacijah.

Prispevek avtorjev

Avtorja sta aktivno sodelovala in sodelovala pri pisanju rokopisa. JD in HS sta opredelila vsebino in literaturo rokopisa. JD je pripravil figure.

Izjava o konkurenčnem interesu

Vsi avtorji so kritično pregledali, brez konkurenčnega interesa, in odobrili končno različico vsebine tega rokopisa za objavo.

Priznanje

Iskreno se zahvaljujemo dr. Thomasu Ragnarju Woodu za njegov prispevek med pisanjem tega rokopisa.

Reference

Ahn, M., Anderson, DE, Zhang, Q., Tan, CW, Lim, BL, Luko, K., et al., 2019. Zmanjšano NLRP3-posredovano vnetje pri netopirjih in posledice za posebno virusno gostitelj rezervoarja. Nat. Microbiol. 4, 789–799.

Anckar, J., Sistonen, L., 2011. Regulacija funkcije HSF1 pri odzivu na toplotni stres: posledice staranja in bolezni. Annu. Rev. Biochem. 80, 1089–1115.

Angelopoulou, A., Alexandris, N., Konstantinou, E., Mesiakaris, K., Zanidis, C., Farsalinos, K., et al., 2020. Imikvimod – agonist receptorja 7, ki je podoben cestnini – je idealna možnost za obvladovanje bolezni COVID-19. Okolje. Res. 188, 109858.

Araujo, MB, Naimi, B., 2020. Širjenje SARS-CoV-2 koronavirusa bo verjetno omejeno s podnebjem. medRxiv.

Baden, LR, El Sahly, HM, Essink, B., Kotloff, K., Frey, S., Novak, R., et al., 2021. Učinkovitost in varnost mRNA-1273 SARS-CoV{ {3}} cepivo. N. angl. J. Med. 384, 403–416.

Bakthisaran, R., Tangirala, R., Rao, CM, 2015. Majhni proteini toplotnega šoka: vloga v celičnih funkcijah in patologiji. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Proteini in proteomika 1854, 291–319.

Bannister-Tyrrell, M., Meyer, A., Faverjon, C., Cameron, A., 2020. Predhodni dokazi, da so višje temperature povezane z manjšo pojavnostjo COVID-19, za primere, o katerih so poročali po vsem svetu do 29. februarja 2020. medRxiv.

Baral, P., Batra, S., Zemans, RL, Downey, GP, Jeyaseelan, S., 2014. Različne funkcije Tollu podobnih receptorjev med bakterijskimi okužbami pljuč. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 190, 722–732.

Bauemfeind, F., Horvath, G., Stutz, A., Alnemri, E., MacDonald, K., Speert, D., et al., 2009. Vrhunec: NF-kappaB, ki aktivira prepoznavanje vzorcev in licenco za citokinske receptorje NLRP3 aktivacijo inflamasoma z uravnavanjem ekspresije NLRP3. J. Immunol. 183, 787–791.

Bausero, MA, Gastpar, R., Multhoff, G., Asea, A., 2005. Alternativni mehanizem, s katerim IFN- izboljša prepoznavanje tumorja: aktivno sproščanje proteina toplotnega šoka 72. J. Immunol. 175, 2900–2912.

Berry, JD, Jones, S., Drebot, MA, Andonov, A., Sabara, M., Yuan, XY, et al., 2004. Razvoj in karakterizacija nevtralizirajočega monoklonskega protitelesa proti koronavirusu SARS. J. Virol. Metode 120, 87–96.

Birra, D., Benucci, M., Landolfi, L., Merchionda, A., Loi, G., Amato, P., et al., 2020. COVID-19: namig iz prirojene imunosti. Immunol. Res. 68, 161–168.

de Bittencourt Jr, PIH, Lagranha, DJ, Maslinkiewicz, A., Senna, SM, Tavares, AM, Baldissera, LP, et al., 2007. LipoCardium: endotelijsko usmerjena liposomska formulacija na osnovi ciklopentenona prostaglandina, ki popolnoma obrne aterosklerotične lezije. ateroskleroza. 193, 245–258.

Burke, RM, Midgley, CM, Dratch, A., Fenstersheib, M., Haupt, T., Holshue, M., et al., 2020. Aktivno spremljanje oseb, izpostavljenih bolnikom s potrjeno boleznijo COVID-19— Združene države, januar–februar 2020. Morb. smrtnik. Wkly Rep. 69, 245.  

Cai, Q., Yang, M., Liu, D., Chen, J., Shu, D., Xia, J., et al., 2020. Eksperimentalno zdravljenje s favipiravirjem za COVID-19: odprto - študija nadzora etikete. Inženiring 6 (10), 1192–1198.

Catanzaro, M., Fagiani, F., Racchi, M., Corsini, E., Govoni, S., Lanni, C., 2020. Imunski odziv pri COVID-19: obravnavanje farmakološkega izziva z usmerjanjem na sprožene poti avtor SARS-CoV-2. Signal Trans. Tarča. Terapija. 5, 1–10.

Chan, JF-W., Kok, K.-H., Zhu, Z., Chu, H., To, KK-W., Yuan, S., et al., 2020. Genomska karakterizacija novega človeka iz leta 2019 -patogeni koronavirus, izoliran pri bolniku z atipično pljučnico po obisku Wuhana. Nastajajoče okužbe z mikrobi 9, 221–236.

Channappanavar, R., Fett, C., Mack, M., Ten Eyck, PP, Meyerholz, DK, Perlman, S., 2017. Razlike glede na spol v dovzetnosti za okužbo s koronavirusom hudega akutnega respiratornega sindroma. J. Immunol. 198, 4046–4053.

Chen, H.-W., Kuo, H.-T., Wang, S.-J., Lu, T.-S., Yang, R.-C., 2005. In vivo toplotni, udarni protein se sestavi z septični kompleks jeter NF-κB/I-κB, ki uravnava aktivnost NF-κB. Šok. 24, 232–238.

Chen, I.-Y., Ichinohe, T., 2015. Odziv gostiteljskih inflamasomov na virusno okužbo. Trends Microbiol. 23, 55–63.

Chia, PY, Coleman, KK, Tan, YK, Ong, SWX, Gum, M., Lau, SK, et al., 2020. Odkrivanje kontaminacije zraka in površin s SARS-CoV-2 v bolnišničnih sobah okuženih bolnikov. Nat. Komun. 11, 1–7.

CHIEN, JY, HSUEH, PR, CHENG, WC, YU CJ, YANG PC., 2006. Časovne spremembe v profilih citokinov/kemokinov in prizadetost pljuč pri hudem akutnem respiratornem sindromu. Respirologija. 11, 715–722.

Choudhury, A., Mukherjee, S., 2020. Študije in silico o primerjalni karakterizaciji interakcij SARS-CoV-2 spike glikoproteina s homologi receptorja ACE-2 in človeškimi TLR. J. Med. Virol. 92, 2105–2113.

Cicco, S., Cicco, G., Racanelli, V., Vacca, A., 2020. Zunajcelične pasti nevtrofilcev (NET) in molekularni vzorci, povezani s poškodbami (DAMP): dve možni tarči za zdravljenje COVID-19. Mediat. vnetje. 2020.

Cohen, M., 2020. Povečanje toplote pri COVID-19: toplota kot terapevtski poseg. F1000Research 9, 292.

Conti, C., De Marco, A., Mastromarino, P., Tomao, P., Santoro, M., 1999. Protivirusni učinek hipertermičnega zdravljenja pri okužbi z rinovirusom. Protimikrobno. Agenti Chemother. 43, 822–829.

Debnath, M., Banerjee, M., Berk, M., 2020. Genetski prehodi do okužbe s COVID-19: posledice za tveganje, resnost in izide. FASEB J. 34, 8787–8795.

Di, A., Xiong, S., Ye, Z., Malireddi, RS, Kometani, S., Zhong, M., et al., 2018. Kanal iztoka kalija TWIK2 v makrofagih posreduje vnetje, povzročeno z vnetjem NLRP3. Imuniteta 49, 56–65.e4.

Domingo-Fern´ Mendez, R., Coll, RC, Kearney, J., Breit, S., O'Neill, LA, 2017. Proteina znotrajceličnega kloridnega kanala CLIC1 in CLIC4 inducirata transkripcijo IL-1 in aktivirata NLRP3 vnetje. J. Biol. Chem. 292, 12077–12087.

Ernst, E., Pecho, E., Wirz, P., Saradeth, T., 1990. Redno savnanje in pogostnost prehladov. Ann. med. 22, 225–227.

Evans, SS, Repasky, EA, Fisher, DT, 2015. Vročina in toplotna regulacija imunosti: imunski sistem čuti vročino. Nat. Rev. Immunol. 15, 335–349.

Fears, AC, Klimstra, WB, Duprex, P., Hartman, A., Weaver, SC, Plante, KS, et al., 2020. Obstojnost hudega akutnega respiratornega sindroma koronavirus 2 v aerosolnih suspenzijah. Emerg. Okužiti. Dis. 26, 2168.

Feldmeyer, L., Keller, M., Niklaus, G., Hohl, D., Werner, S., Beer, H.-D., 2007. Inflammasom posreduje z UVB povzročeno aktivacijo in izločanje interlevkina{{3} } s keratinociti. Curr. Biol. 17, 1140–1145. 

Florindo, HF, Kleiner, R., Vaskovich-Koubi, D., Acúrcio, RC, Carreira, B., Yeini, E., et al., 2020. Imunsko posredovani pristopi proti COVID-19. Nat. Nanotechnol. 15, 630–645.

Franchi, L., Park, JH, Shaw, MH, Marina-Garcia, N., Chen, G., Kim, YG, et al., 2008. Znotrajcelični NOD podobni receptorji pri prirojeni imunosti, okužbi in bolezni. Celica. Microbiol. 10, 1–8.

Franchi, L., Eigenbrod, T., Mu˜noz-Planillo, R., Nu˜nez, G., 2009a. Inflamasom: platforma za-1-aktivacijo kaspaze, ki uravnava imunske odzive in patogenezo bolezni. Nat. Immunol. 10, 241–247.

Franchi, L., Warner, N., Viani, K., Nu˜nez, G., 2009b. Funkcija Nod podobnih receptorjev pri mikrobnem prepoznavanju in obrambi gostitelja. Immunol. Rev. 227, 106–128.

Gao, J., Tian, ​​Z., Yang, X., 2020. Preboj: klorokin fosfat je v kliničnih študijah pokazal očitno učinkovitost pri zdravljenju pljučnice, povezane s COVID-19-. Biosci. Trendi 14 (1), 72–73.

Gautret, P., Lagier, J.-C., Parola, P., Meddeb, L., Mailhe, M., Doudier, B., et al., 2020. Hidroksiklorokin in azitromicin kot zdravljenje COVID{{2 }}: rezultati odprtega nerandomiziranega kliničnega preskušanja. Int. J. Antimicrob. Agenti 105949.

Ghinai, I., McPherson, TD, Hunter, JC, Kirking, HL, Christiansen, D., Joshi, K., et al., 2020. Prvi znani prenos hudega akutnega respiratornega sindroma koronavirus 2 (SARS) s osebe na osebo -CoV-2) v ZDA. Lancet 395, 1137–1144.

Gilroy, DW, Colville-Nash, P., Willis, D., Chivers, J., Paul-Clark, M., Willoughby, D., 1999. Inducibilna ciklooksigenaza ima lahko protivnetne lastnosti. Nat. med. 5, 698–701.

Gorla, R., Erbel, R., Eagle, KA, Bossone, E., 2018. Sindromi sistemskega vnetnega odziva v dobi interventne kardiologije. Vasc. Pharmacol. 107, 53–66.

de Groot, NG, Bontrop, RE, 2020. Pandemija COVID-19: Ali je učinek odmerka, opredeljen glede na spol, odgovoren za visoko stopnjo umrljivosti med moškimi? Springer.

Guan, W.-j., Ni, Z.-y., Hu, Y., Liang, W.-h., Ou, C.-q., He, J.-x., et al., 2020 Klinične značilnosti koronavirusne bolezni 2019 na Kitajskem. N. angl. J. Med. 382, 1708–1720.

Guo, Z.-D., Wang, Z.-Y., Zhang, S.-F., Li, X., Li, L., Li, C., et al., 2020. Aerosol in površinska porazdelitev hud akutni respiratorni sindrom koronavirus 2 na bolnišničnih oddelkih, Wuhan, Kitajska, 2020. Emerg. Okužiti. Dis. 26, 1586. 

He, W.-t., Wan, H., Hu, L., Chen, P., Wang, X., Huang, Z., et al., 2015. Gasdermin D je izvajalec piroptoze in je potreben za izločanje interlevkina-1. Cell Res. 25, 1285–1298.

Heck, TG, Ludwig, MS, Frizzo, MN, Rasia-Filho, AA, Homem de Bittencourt Jr PI., 2020. Zatrt protivnetni odziv na toplotni šok pri bolnikih z visokim tveganjem za COVID-19: spoznanja temeljnih raziskav (vključno z netopirji), luč o možnih terapijah. Clin. Sci. 134, 1991–2017.

Hedayat, M., Netea, MG, Rezaei, N., 2011. Usmerjanje na Toll-like receptorje: desetletje napredka v boju proti nalezljivim boleznim. Lancet Infect. Dis. 11, 702–712.

Hoffmann, M., Kleine-Weber, H., Schroeder, S., Krüger, N., Herrler, T., Erichsen, S., et al., 2020. Vstop SARS-CoV-2 v celice je odvisen od ACE2 in TMPRSS2 in ga blokira klinično dokazan zaviralec proteaze. Celica. 181 (2), 271–280.

Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., et al., 2020. Klinične značilnosti bolnikov, okuženih z novim koronavirusom 2019 v Wuhanu na Kitajskem. Lancet 395, 497–506.

Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., et al., 2020. Klinične značilnosti bolnikov, okuženih z novim koronavirusom 2019 v Wuhanu na Kitajskem. Lancet 395, 497–506.

Ianaro, A., Maffia, P., Cuzzocrea, S., Mazzon, E., Santoro, MG, Di Rosa, M., et al., 2003. 2-Ciklopenten-1-en in prostaglandin J2 zmanjša restenozo po balonski angioplastiki pri podganah: vloga NF-κB. FEBS Lett. 553, 21–27.

J¨ a¨ attel¨ a, M., 1993. Prekomerna ekspresija glavnega proteina toplotnega šoka hsp70 zavira aktivacijo fosfolipaze A2, ki jo povzroča faktor tumorske nekroze. J. Immunol. 151, 4286–4294.

J¨ a¨ attel¨ a, M., Wissing, D., 1992. Nastajajoča vloga proteinov toplotnega šoka v biologiji in medicini. Ann. med. 24, 249–258.

Jacquemin, C., Rambert, J., Guillet, S., Thiolat, D., Boukhedouni, N., Doutre, MS, et al., 2017. Protein toplotnega šoka 70 potencira proizvodnjo interferona-alfa s plazmocitoidnimi dendritičnimi celicami: pomembnost za patogenezo kožnega lupusa in vitiliga. Br. J. Dermatol. 177, 1367–1375.

Jimenez-Guarde˜no, JM, Nieto-Torres, JL, DeDiego, ML, Regla-Nava, JA, FernandezDelgado, R., Casta˜no-Rodriguez, C., et al., 2014. PDZ-vezni motiv beljakovina ovojnice koronavirusa hudega akutnega respiratornega sindroma je determinanta virusne patogeneze. Patog PLoS. 10, e1004320.

Kim, ES, Choe, PG, Park, WB, Oh, HS, Kim, EJ, Nam, EY, et al., 2016. Klinično napredovanje in citokinski profili okužbe s koronavirusom respiratornega sindroma Bližnjega vzhoda. J. Korean Med. Sci. 31, 1717–1725.

Komune, N., Ichinohe, T., Ito, M., Yanagi, Y., 2011. Protein V virusa ošpic zavira izločanje interlevkina-1, ki ga posreduje vnetje NLRP3. J. Virol. 85, 13019–13026.

Krause, M., Ludwig, MS, Heck, TG, Takahashi, HK, 2015. Proteini toplotnega šoka in toplotna terapija za sladkorno bolezen tipa 2: prednosti in slabosti. Curr. Mnenje Clin. Oreh. Presnovna nega 18, 374–380.

Kunutsor, SK, Laukkanen, T., Laukkanen, JA, 2017a. Pogosto kopanje v savni lahko zmanjša tveganje za pljučnico pri kavkaških moških srednjih let: prospektivna kohortna študija KIHD. Respir. med. 132, 161–163.

Kunutsor, SK, Laukkanen, T., Laukkanen, JA, 2017b. Savnanje zmanjšuje tveganje za bolezni dihal: dolgoročna prospektivna kohortna študija. EUR. J. Epidemiol. 32, 1107–1111.

Le Chang, LZ, Gong, H., Wang, L., Wang, L., 2020. RNK koronavirusa 2 hudega akutnega respiratornega sindroma, odkrita v krvodajalstvu. Emerg. Okužiti. Dis. 26, 1631.

Levin, TC, Wickliffe, KE, Leppla, SH, Moayeri, M., 2008. Toplotni šok zavira aktivnost kaspaze- 1, hkrati pa preprečuje njeno vnetno posredovano aktivacijo s smrtonosnim toksinom antraksa. Celica. Microbiol. 10, 2434–2446. 

Li, F., 2016. Struktura, delovanje in razvoj proteinov konic koronavirusa. Ann Rev. Virologija 3, 237–261.

Liu, J., Liao, X., Qian, S., Yuan, J., Wang, F., Liu, Y., et al., 2020a. Prenos hudega akutnega respiratornega sindroma koronavirus 2 v skupnosti, Shenzhen, Kitajska, 2020. Emerg. Okužiti. Dis. 26, 1320. 

Liu, Y., Ning, Z., Chen, Y., Guo, M., Liu, Y., Gali, NK, et al., 2020c. Aerodinamična analiza SARS-CoV-2 v dveh bolnišnicah v Wuhanu. Narava. 582, 557–560.

Liu, Y.-C., Kuo, R.-L., Shih, S.-R., 2020b. COVID-19: prva dokumentirana pandemija koronavirusa v zgodovini. Biom. J. 43 (4), 328–333.

Lo, Y.-H., Huang, Y.-W., Wu, Y.-H., Tsai, C.-S., Lin, Y.-C., Mo, S.-T., et al ., 2013. Selektivna inhibicija inflammasoma NLRP3 z usmerjanjem na protein promielocitne levkemije pri miših in ljudeh. Blood J, Am. Soc. Hematol. 121, 3185–3194.

Logunov, DY, Dolzhikova, IV, Shcheblyakov, DV, Tukhvatulin, AI, Zubkova, OV, Dzharullaeva, AS, et al., 2021. Varnost in učinkovitost rAd26 in rAd5 heterolognih vektorjev prime-boost cepivo proti COVID-19: vmesna analiza randomiziranega kontroliranega preskušanja faze 3 v Rusiji. Lancet 397, 671–681.

Lu, A., Magupalli, VG, Ruan, J., Yin, Q., Atianand, MK, Vos, MR, et al., 2014. Poenoten polimerizacijski mehanizem za sestavljanje od ASC odvisnih inflamasomov. Celica. 156, 1193–1206.

Ma, Y., Zhao, Y., Liu, J., He, X., Wang, B., Fu, S., et al., 2020. Učinki nihanja temperature in vlažnosti na umrljivost zaradi COVID-a{{1 }} v Wuhanu. medRxiv.

Man, SM, Karki, R., Kanneganti, TD, 2017. Molekularni mehanizmi in funkcije piroptoze, vnetnih kaspaz in inflamasomov pri nalezljivih boleznih. Immunol. Raz. 277, 61–75.

Matthay, MA, Zemans, RL, Zimmerman, GA, Arabi, YM, Beitler, JR, Mercat, A., et al., 2019. Sindrom akutne dihalne stiske (Primer). Nat. Rev. Disease Primers 5 (1), 18.

Mayor, A., Martinon, F., De Smedt, T., P´etrilli, V., Tschopp, J., 2007. Ključna funkcija SGT1 in HSP90 pri aktivnosti vnetja povezuje prirojene imunske odzive sesalcev in rastlin. Nat. Immunol. 8, 497–503.

Medzhitov, R., 2008. Izvor in fiziološke vloge vnetja. Narava. 454, 428–435.

Miragem, AA, Homem de Bittencourt, PI, 2017. Proteinska os dušikovega oksida in toplotnega šoka pri vročih oblivih v menopavzi: zanemarjena presnovna vprašanja kroničnih vnetnih bolezni, povezanih z nenormalnim odzivom na toplotni šok. Hum. Reprod. Posodobitev 23, 600–628.

Moreno-Eutimio, MA, L´opez-Macías, C., Pastelin-Palacios, R., 2020. Bioinformatska analiza in identifikacija zaporedij enoverižne RNA, ki jih prepozna TLR7/8 v SARS-CoV-2, SARS-CoV in MERS-CoV genomov. Mikrobi okužijo. 22, 226–229. 

Mu˜noz-Planillo, R., Kuffa, P., Martınez-Col´on, G., Smith, B., Rajendiran, T., Nú˜nez, G., 2013. K plus izliv je pogost sprožilec Aktivacija vnetja NLRP3 z bakterijskimi toksini in trdnimi delci. Imuniteta. 38, 1142–1153.

Murck, H., 2020. Simptomatsko zaščitno delovanje glicirizina (sladkega korena) pri okužbi s Covid-19? Spredaj. Immunol. 11, 1239.

Netea, MG, Schlitzer, A., Placek, K., Joosten, LA, Schultze, JL, 2019. Prirojeni in prilagodljivi imunski spomin: evolucijski kontinuum v odzivu gostitelja na patogene. Cell Host Microbe 25, 13–26.

Newsholme, P., de Bittencourt Jr, PIH, 2014. Hipoteza o staranju maščobnih celic: mehanizem, odgovoren za odpravo razrešitve vnetja pri kronični bolezni. Curr. Mnenje Clin. Oreh. Presnovna nega 17, 295–305.

Nieto-Torres, J., Verdi´ aB´ a guena, C., Jimenez-Guarde˜no, JM, Regla-Nava, JA, Casta˜no-Rodriguez, C., Fernandez-Delgado, R., et al. , 2015. Protein E koronavirusa hudega akutnega respiratornega sindroma prenaša kalcijeve ione in aktivira inflamasom NLRP3. Virologija. 485, 330–339.

Nieto-Torres, JL, DeDiego, ML, Verdi´ aB´ aguena, C., Jimenez-Guarde˜no, JM, Regla Nava, JA, Fernandez-Delgado, R., et al., 2014. Hud akutni respiratorni sindrom, koronavirus aktivnost ionskega kanala proteina ovojnice spodbuja sposobnost virusa in patogenezo. Patog PLoS. 10, e1004077.

Novel CPERE, 2020. Epidemiološke značilnosti izbruha novih koronavirusnih bolezni leta 2019 (COVID-19) na Kitajskem. Zhonghua liu xing bing xue za zhi=Zhonghua liuxingbingxue za Zhi. 41, 145.

Oeckinghaus, A., Ghosh, S., 2009. Družina transkripcijskih faktorjev NF-κB in njena regulacija. Cold Spring Harb. Perspektiva. Biol. 1, a000034.

O'Reilly, KM, Auzenbergs, M., Jafari, Y., Liu, Y., Flasche, S., Lowe, R., 2020. Učinkovit prenos po vsem svetu: vloga podnebja pri COVID-19 strategije ublažitve. Planet Lancet. Zdravje 4, e172.

Organizacija WH, 2014. Preprečevanje okužb in obvladovanje akutnih okužb dihal, nagnjenih k epidemiji in pandemiji, v zdravstvu. Svetovna zdravstvena organizacija. 

Organizacija WH, 2020. Nasveti o uporabi mask v kontekstu COVID-19: Začasne smernice, 6. april 2020. Svetovna zdravstvena organizacija.

Panda, PK, Arul, MN, Patel, P., Verma, SK, Luo, W., Rubahn, H.-G., et al., 2020. Oblikovanje zdravil na podlagi strukture in imunoinformatični pristop za SARS-CoV{{ 4}}. Sci. Adv. 6, eabb8097.

Pardi, N., Hogan, MJ, Porter, FW, Weissman, D., 2018. Cepiva mRNA – nova doba v vakcinologiji. Nat. Rev. Drug Discov. 17, 261.

Patel, AB, Verma, A., 2020. COVID-19 in zaviralci angiotenzinske konvertaze ter zaviralci angiotenzinskih receptorjev: kakšni so dokazi? Jama. 323, 1769–1770.

Perregaux, D., Gabel, CA, 1994. Zorenje in sproščanje interlevkina-1 beta kot odgovor na ATP in nigericin. Dokaz, da je izčrpavanje kalija, ki ga posredujejo ti dejavniki, nujna in skupna značilnost njihove dejavnosti. J. Biol. Chem. 269, 15195–15203.

Pica, F., Rossi, A., Santirocco, N., Palamara, A., Garaci, E., Santoro, M., 1996. Vpliv kombiniranega zdravljenja z IFN in prostaglandinom A1 na replikacijo virusa vezikularnega stomatitisa in sintezo beljakovin toplotnega šoka v epitelijskih celicah. Antivir. Res. 29, 187–198.

Polack, FP, Thomas, SJ, Kitchin, N., Absalon, J., Gurtman, A., Lockhart, S., et al., 2020. Varnost in učinkovitost cepiva BNT162b2 mRNA Covid-19. N. angl. J. Med. 383, 2603–2615. 

Polanco, C., Casta˜n´ on-Gonz´ alez, J., Samaniego, J., Arabi, YM, Arifi, AA, Balkhy, HH, Najm, H., Aldawood, AS, Ghabashi, A., et. al., 2014. Klinični potek in izidi kritično bolnih bolniki z okužbo s koronavirusom bližnjevzhodnega respiratornega sindroma. Ann. Pripravnik. med. 160, 389–397.

Ramaiah, A., Arumugaswami, V., 2020. Vpogled v medvrstni razvoj novega človeškega koronavirusa 2019-nCoV in opredelitev imunskih determinant za razvoj cepiva. bioRxiv.

de Rivero Vaccari, JC, Dietrich, WD, Keane, RW, de Rivero Vaccari, JP, 2020. Vnetje v času COVID-a-19. Spredaj. Immunol. 11, 2474.

Ruland, J., 2014. Inflammasome: sestavljanje kosov. Celica. 156, 1127–1129.

Sahin, U., Muik, A., Derhovanessian, E., Vogler, I., Kranz, LM, Vormehr, M., et al., 2020. Cepivo proti COVID-19 BNT162b1 izzove človeška protitelesa in TH 1 T celične odzive. Narava. 586, 594–599.

Sajadi, MM, Habibzadeh, P., Vintzileos, A., Shokouhi, S., Miralles-Wilhelm, F., Amoroso, A., et al., 5. marec 2020. Analiza zemljepisne širine za napovedovanje potencialnega širjenja in sezonskosti za COVID -19 (Na voljo na SSRN 3550308).

Samways, DSK, Li, Z., Egan, TM, 2014. Načela in lastnosti ionskega toka v receptorjih P2X. Spredaj. Celica. Neurosci. 8, 6.

Sansonetti, PJ, 2006. Prirojeno signaliziranje nevarnosti in nevarnosti prirojenega signaliziranja. Nat. Immunol. 7, 1237–1242.

Santarpia, J., Rivera, D., Herrera, V., Morwitzer, M., Creager, H., Santarpia, G., et al., 2020. Aerosolni in površinski potencial prenosa SARS-CoV-2 . medRxiv 3 (prednatis objavljen na spletu junija).

Sayedahmed, EE, Elkashif, A., Alhashimi, M., Sambhara, S., Mittal, SK, 2020. Platforme cepiva na osnovi adenovirusnih vektorjev za razvoj naslednje generacije cepiv proti gripi. Cepiva. 8, 574.

Schieber, AMP, Ayres, JS, 2016. Termoregulacija kot obrambna strategija tolerance bolezni. Patogeni bolezni 74.

Schmidt, FI, Lu, A., Chen, JW, Ruan, J., Tang, C., Wu, H., et al., 2016. Fragment protitelesa z eno domeno, ki prepozna adapter ASC, definira vlogo ASC domene v inflammasomskem sklopu. J. Exp. med. 213, 771–790.

Schroder, K., Tschopp, J., 2010. Inflammasomi. Celica 140, 821–832.

Serhan, CN, 2011. Rešitev vnetja: hudič v bučki in podrobnosti. FASEB J. 25, 1441–1448.

Sha, W., Mitoma, H., Hanabuchi, S., Bao, M., Weng, L., Sugimoto, N., et al., 2014. Človeški inflammasom NLRP3 zaznava več vrst bakterijskih RNA. Proc. Natl. Akad. Sci. 111, 16059–16064.

Shi, J., Zhao, Y., Wang, K., Shi, X., Wang, Y., Huang, H., et al., 2015. Cepitev GSDMD z vnetnimi kaspazami določa piroptotično celično smrt. Narava. 526, 660–665.

Shrivastava, G., Le´on-Ju´ arez, M., García-Cordero, J., Meza-S´ anchez, DE, Cedillo Barr´on, L., 2016. Inflammasomes in njihov pomen pri virusnih okužbah. Immunol. Res. 64, 1101–1117.

Singh, IS, Hasday, JD, 2013. Vročina, hipertermija in odziv na toplotni šok. Int. J. Hyperth. 29, 423–435.

Sun, J., Zhu, A., Li, H., Zheng, K., Zhuang, Z., Chen, Z., et al., 2020a. Izolacija nalezljivega SARS-CoV-2 iz urina bolnika s COVID-19. Nastajajoče okužbe z mikrobi 9, 991–993.

Sun, X., Wang, T., Cai, D., Hu, Z., Liao, H., Zhi, L., et al., 2020b. Intervencija citokinske nevihte v zgodnjih fazah pljučnice COVID-19. Citokinski rastni faktor Rev. 53, 38–42.

Surprenant, A., Rassendren, F., Kawashima, E., North, RA, Buell, G., 1996. Citolitični P2Z receptor za zunajcelični ATP je bil identificiran kot P2X receptor (P2X7). Znanost 272, 735–738. 

Swanson, KV, Deng, M., Ting, JP-Y., 2019. Inflamasom NLRP3: molekularna aktivacija in regulacija za terapevtike. Nat. Rev. Immunol. 19, 477–489.

Talwar, S., Jin, J., Carroll, B., Liu, A., Gillespie, MB, Palanisamy, V., 2011. Kaspazno posredovano cepitev RNA-vezavnega proteina HuR uravnava izražanje proteina c-Myc po hipoksičnem stresu . J. Biol. Chem. 286, 32333–32343.

Tanaka, T., Shibazaki, A., Ono, R., Kaisho, T., 2014. HSP70 posreduje pri razgradnji podenote p65 jedrskega faktorja κB za zaviranje vnetne signalizacije. Sci. Signal. 7, ra119-ra.

Tang, T., Lang, X., Xu, C., Wang, X., Gong, T., Yang, Y., et al., 2017. Od CLIC odvisen izliv klorida je bistven in proksimalni dogodek navzgor za NLRP3 vnetna aktivacija. Nat. Komun. 8, 1–12.

Tisoncik, JR, Korth, MJ, Simmons, CP, Farrar, J., Martin, TR, Katze, MG, 2012. V oko citokinske nevihte. Microbiol. Mol. Biol. Raz. 76, 16–32.

de Torre-Minguela, C., Mesa del Castillo, P., Pelegrín, P., 2017. NLRP3 in pirin inflamasomi: implikacije v patofiziologiji avtoinflamatornih bolezni. Spredaj. Immunol. 8, 43. 

Torres, J., Surya, W., Li, Y., Liu, DX, 2015. Protein-protein interakcije viroporinov pri koronavirusih in paramiksovirusih: nove tarče za protivirusna zdravila? Virusi. 7, 2858–2883.

Triantafilou, K., Hughes, TR, Triantafilu, M., Morgan, BP, 2013. Komplementni membranski napadalni kompleks sproži intracelularne Ca2 plus tokove, ki vodijo do aktivacije inflamasoma NLRP3. J. Cell Sci. 126, 2903–2913.

Tukaj, S., Kaminski, M., 2019. Proteini toplotnega šoka v terapiji avtoimunskih bolezni: preveč preprosto, da bi bilo res? Spremljevalci celičnega stresa 24, 475–479.

Tyrrell, D., Barrow, I., Arthur, J., 1989. Lokalna hipertermija koristi naravnim in eksperimentalnim prehladom. Br. med. J. 298, 1280–1283.

Van Der Made, CI, Simons, A., Schuurs-Hoeijmakers, J., Van Den Heuvel, G., Mantere, T., Kersten, S., et al., 2020. Prisotnost genetskih variant pri mladih moških s hudo COVID-19. Jama. 324, 663–673.

Van Doremalen, N., Bushmaker, T., Morris, DH, Holbrook, MG, Gamble, A., Williamson, BN, et al., 2020. Aerosolna in površinska stabilnost SARS-CoV-2 v primerjavi z SARS-CoV-1. N. angl. J. Med. 382, 1564–1567.

Veras, FP, Pontelli, MC, Silva, CM, Toller-Kawahisa, JE, de Lima, M., Nascimento, DC, et al., 2020. SARS-CoV-2–sprožene zunajcelične pasti nevtrofilcev posredujejo pri COVID{ {4}} patologija. J. Exp. med. 217.

Verkhratsky, DB, Pelegrín, P., 2014. Pegam podoben protein, povezan z apoptozo.

Villar, J., Ribeiro, SP, Mullen, J., Kuliszewski, M., Post, M., Slutsky, AS, 1994. Indukcija odziva na toplotni šok zmanjša stopnjo umrljivosti in poškodbe organov pri akutni pljučni poškodbi, ki jo povzroči sepsa model. Crit. Care Med. 22, 914–921.

Voysey, M., Clemens, SAC, Madhi, SA, Weckx, LY, Folegatti, PM, Aley, PK, et al., 2021. Varnost in učinkovitost cepiva ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) proti SARS- CoV-2: vmesna analiza štirih randomiziranih kontroliranih preskušanj v Braziliji, Južni Afriki in Združenem kraljestvu. Lancet 397, 99–111.

Wang, J., Guo, Y., Chu, H., Guan, Y., Bi, J., Wang, B., 2013. Več funkcij RNA-vezavnega proteina HuR pri napredovanju raka, odzivih na zdravljenje in prognozi . Int. J. Mol. Sci. 14, 10015–10041.  

Wang, M., Cao, R., Zhang, L., Yang, X., Liu, J., Xu, M., et al., 2020a. Remdesivir in klorokin in vitro učinkovito zavirata nedavno nastali novi koronavirus (2019-nCoV). Cell Res. 30, 269–271.

Wang, W., Ye, L., Ye, L., Li, B., Gao, B., Zeng, Y., et al., 2007. Povečana regulacija IL-6 in TNF-ja s koničastim proteinom SARS-koronavirusa v mišjih makrofagih po poti NF-κB. Virus Res. 128, 1–8.

Wang, W., Xu, Y., Gao, R., Lu, R., Han, K., Wu, G., et al., 2020b. Odkrivanje SARS-CoV-2 v različnih vrstah kliničnih vzorcev. Jama. 323, 1843–1844.

Weiss, SR, Leibowitz, JL, 2011. Patogeneza koronavirusa. Napredek v raziskavah virusov. Elsevier, str. 85–164.

Wells, CR, Stearns, JK, Lutumba, P., Galvani, AP, 2020. COVID-19 na afriški celini. Lancet Infect. Dis. 20 (12), 1368–1370.

Widge, AT, Rouphael, NG, Jackson, LA, Anderson, EJ, Roberts, PC, Makhene, M., et al., 2021. Trajnost odzivov po SARS-CoV-2 mRNA-1273 cepljenje. N. angl. J. Med. 384, 80–82.

Wu, A., Peng, Y., Huang, B., Ding, X., Wang, X., Niu, P., et al., 2020a. Sestava genoma in divergenca novega koronavirusa (2019-nCoV), ki izvira iz Kitajske. Cell Host Microbe 27 (3), 325–328.

Wu, C., Chen, X., Cai, Y., Zhou, X., Xu, S., Huang, H., et al., 2020b. Dejavniki tveganja, povezani s sindromom akutne respiratorne stiske in smrtjo pri bolnikih s pljučnico zaradi koronavirusne bolezni 2019 v Wuhanu na Kitajskem. JAMA Intern. med. 180 (7), 934–943.

Yao, Y., Jeyanathan, M., Haddadi, S., Barra, NG, Vaseghi-Shanjani, M., Damjanovic, D., et al., 2018. Indukcija avtonomnih spominskih alveolarnih makrofagov zahteva pomoč celic T in je kritična na izurjeno imunost. Celica 175, 1634–1650.e17.

Zhang, H., Kim, Y., Slutsky, A., 1999. Vloga proteinov toplotnega šoka pri citoprotekciji. Anestezija, bolečina, intenzivna nega in nujna medicina—APICE. Springer, str. 561–570.

Zhang, Y., Zhang, J., Chen, Y., Luo, B., Yuan, Y., Huang, F., et al., 2020. Protein ORF8 SARS-CoV-2 posreduje imunski izogibanje z močno regulacijo MHC-I. biorxiv.

Zhao, C., Zhao, W., 2020. Inflammasom NLRP3 - ključni igralec v interakcijah gostitelj-virus. Spredaj. Immunol. 11, 211.

Zhao, M., Tang, D., Lechpammer, S., Hoffman, A., Asea, A., Stevenson, MA, et al., 2002. Dvoverižna RNA-odvisna protein kinaza (pk) je bistvena za termotoleranco , kopičenje HSP70 in stabilizacija mRNA HSP70, ki vsebuje ARE, med stresom. J. Biol. Chem. 277, 44539–44547.

Zheng, S., Fan, J., Yu, F., Feng, B., Lou, B., Zou, Q., et al., 2020. Dinamika virusne obremenitve in resnost bolezni pri bolnikih, okuženih s SARS-CoV{ {2}} v provinci Zhejiang na Kitajskem, januar–marec 2020: retrospektivna kohortna študija. BMJ. 369. 

Zhou, F., Yu, T., Du, R., Fan, G., Liu, Y., Liu, Z., et al., 2020a. Klinični potek in dejavniki tveganja za umrljivost odraslih bolnišničnih bolnikov s COVID-19 v Wuhanu na Kitajskem: retrospektivna kohortna študija. Lancet 395 (10229), 1054–1062.

Zhou, P., Yang, X.-L., Wang, X.-G., Hu, B., Zhang, L., Zhang, W., et al., 2020b. Izbruh pljučnice, povezan z novim koronavirusom verjetno netopirjevega izvora. Narava 579, 270–273.

Zhu, N., Zhang, D., Wang, W., Li, X., Yang, B., Song, J., et al., 2020. Nov koronavirus pri bolnikih s pljučnico na Kitajskem, 2019. N. angl. J. Med. 382 (8), 727–733.