Interpretacija najnovejših podatkov podskupine EMPA-KIDNEY

Na Kitajskem je več kot 130 milijonov bolnikov s kronično ledvično boleznijo (CKD), kar je prvo mesto na svetu [1]. Trenutno so možnosti zdravljenja kronične ledvične bolezni omejene in bolniki imajo še vedno visoko preostalo tveganje. Za rešitev te dileme so nujno potrebna nova zdravljenja. V zadnjih letih je več kliničnih študij, vključno z EMPA-KIDNEY, nakazovalo, da lahko zaviralec natrijevega glukoznega kottransporterja-2 (SGLT-2i) znatno upočasni napredovanje kronične ledvične bolezni, kar zagotavlja nove zamisli in možnosti za zdravljenje CKD.

Kliknite za cistanche tubulosa Australia za kronično ledvično bolezen

Pred nekaj dnevi je Svetovni nefrološki kongres (WCN) objavil nadaljnje rezultate analize študije EMPA-KIDNEY. V zvezi s tem smo posebej povabili profesorja Zuo Lija z oddelka za nefrologijo Ljudske bolnišnice pekinške univerze, da poda poglobljeno interpretacijo rezultatov podskupin študije EMPA-KIDNEY.

SGLT-2i se pojavlja na področju zdravljenja KLB

Prvi dokazi o ponovni zaščiti SGLT-2i kot novega razreda peroralnih hipoglikemikov izvirajo iz serije preskušanj srčno-žilnih izidov pri zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2 (T2DM) (EMPA-REG OUTCOME, program CANVAS in DECLARE-TIMI 58 itd.), nato so se začele sorodne študije z izidi na ledvicah kot primarnim opazovanim ciljem.

Med njimi je študija CREDENCE ocenila učinek kanagliflozina na ledvične končne dogodke pri bolnikih s T2DM in kronično ledvično boleznijo ter potrdila, da lahko kanagliflozin znatno zmanjša napredovanje ledvične bolezni in srčno-žilno tveganje v primerjavi s placebom[2]. Študija DAPA-CKD je študija ledvične trde končne točke dapagliflozina pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo z ali brez T2DM in potrjeno je bilo, da lahko dapagliflozin znatno upočasni poslabšanje ledvične funkcije in zmanjša tveganje za srčno-žilno smrt in hospitalizacijo zaradi srčnega popuščanja[3]. ].

Študija EMPA-KIDNEY je študija empagliflozina pri širšem krogu bolnikov s kronično ledvično boleznijo, katere namen je oceniti vpliv empagliflozina na tveganje za napredovanje ledvične bolezni ali srčno-žilne smrti pri širokem krogu bolnikov s kronično ledvično boleznijo, pri katerih obstaja tveganje za napredovanje. Vključeni bolniki so bolj reprezentativni v smislu napredovanja kronične ledvične bolezni [Vključenih je bilo 6609 bolnikov s kronično ledvično boleznijo, 54 odstotkov je bilo KLB brez sladkorne bolezni, vključeno območje hitrosti glomerularne filtracije (eGFR) je bilo 20-90 ml/min/1,73㎡ , povprečna eGFR pa je bila 37,3 ± 14,5 ml/min/1,73 ㎡, mediano razmerje med albuminom in kreatininom v urinu (UACR) 329 mg/g].

Primarni opazovani dogodek je sestavljen opazovani dogodek napredovanja ledvične bolezni [končna ledvična odpoved (ESKD), eGFR je še naprej padala na<10mL/min/1.73㎡, renal death or eGFR continued to drop ≥40% after randomization] or cardiovascular death. The results showed that compared with placebo, empagliflozin significantly reduced the risk of the primary endpoint by 28%, the risk of renal disease progression by 29%, the risk of ESKD or cardiovascular death by 27%, and the rate of all-cause hospitalization by 14%. [4]. In the EMPA-KIDNEY study, the cardiorenal benefits of SGLT-2i were extended from T2DM patients to CKD patients, especially non-diabetic CKD patients, which provided the possibility for more CKD patients to delay the progression of kidney disease.

Koristiti širokemu krogu bolnikov s kronično ledvično boleznijo in navdihniti novo klinično razmišljanje

Nadaljnja analiza študije EMPA-KIDNEY je raziskala dejavnike, ki vplivajo na SGLT-2i, da upočasni napredovanje kronične ledvične bolezni. Rezultati študije so pokazali, da so v različnih podskupinah [s sladkorno boleznijo ali brez nje različne vrednosti eGFR (<30, 30-<45, ≥45 ml/min/1.73㎡) and different UACR levels (<30, 30-<300, ≥ 300 mg/g)], empagliflozin can delay the decline rate of eGFR in CKD patients, suggesting that the protective effect of empagliflozin on renal function is independent of baseline diabetes, eGFR, UACR and another status[5]. 

Poleg tega pri bolnikih z UACR<30mg/g at baseline, empagliflozin can also slow down the long-term decline rate of eGFR, indicating that empagliflozin not only protects the kidneys by reducing protein in patients with high urinary protein, but also protects the kidneys with lower urinary protein levels. Or in patients with kidney disease without proteinuria, there is also a protective effect, which further suggests that empagliflozin can be added early in clinical practice to achieve better kidney benefits.

It is worth noting that the subgroup analysis showed that empagliflozin delayed the decline rate of eGFR slightly differently in different subgroups, and delayed the progression of CKD in patients with diabetes mellitus, eGFR>45 ml/min/1,73 ㎡ in UACR Večji ali enak 300 mg/g. Učinek je bolj izrazit [5].

Razlog za to je vreden poglobljene raziskave, da bomo lahko nadalje razumeli mehanizem delovanja SGLT-2i pri upočasnitvi napredovanja kronične ledvične bolezni in razumeli poseben mehanizem napredovanja kronične ledvične bolezni na širši ravni, zagotoviti nove ideje za klinično zdravljenje.

Naklon eGFR kot veljavna nadomestna končna točka ledvic

CKD je kronična progresivna bolezen. Tradicionalne študije o težkih končnih točkah bolezni ledvic (ESKD, smrt) zahtevajo dolgoročno spremljanje in velik vzorec, zaradi česar so stroški raziskav previsoki in finančno breme za bolnike pretežko [6]. Za izvedbo visokokakovostnih kliničnih raziskav, ob upoštevanju tako ekonomike kot izvedljivosti, je treba izbrati ustrezne končne točke ledvične substitucije za oceno učinkovitosti kliničnih preskušanj.

Prejšnje študije so poskušale uporabiti beljakovine v urinu kot nadomestno končno točko za ledvično prognozo pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo, vendar so nekatere študije pokazale, da tveganje za končne točke proteinurije ni zelo povezano s kliničnimi končnimi točkami. Nekatere študije so zaporedoma raziskovale možnost naklona eGFR kot učinkovite nadomestne končne točke pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo.

Metaanaliza je pokazala, da večje kot je zmanjšanje eGFR, večje je tveganje za ESKD in smrt, blago zmanjšanje eGFR pa je bilo pogostejše kot podvojitev serumskega kreatinina ter je imelo močnejšo in vztrajno korelacijo s tveganjem za ESKD. in smrt[7,8], kar kaže na to, da se lahko naklon eGFR uporabi kot nadomestna končna točka v študijah, ki ocenjujejo napredovanje kronične ledvične bolezni.

Trenutno lahko naklon eGFR ocenimo v treh stopnjah, akutni naklon, kronični naklon in skupni naklon. Akutni naklon je namenjen oceni učinka zdravil na eGFR v zgodnji fazi zdravljenja (na primer, po zgodnji uporabi empagliflozina je mogoče opaziti hiter upad eGFR), dolgoročni zaščitni učinek zdravila na ledvice pa ne sme pokriti s kratkotrajnim akutnim učinkom. Kronični nagib za oceno. Pri normalnih odraslih začne eGFR upadati po 45. letu starosti, stopnja upada eGFR pri bolnikih z boleznijo ledvic pa je pomembnejša.

Majhno znižanje eGFR je napovedovalo klinično korist. Študija je pokazala, da je v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo, učinek zdravljenja zakasnitve naklona znižanja eGFR za 0,5–1.00 ml/min/1,73 ㎡/leto v intervencijski skupini mogoče predvideti. 98 odstotkov kliničnih koristi[9]. Študija EMPA-KIDNEY je potrdila, da je empagliflozin v primerjavi s placebom odložil padec naklona eGFR za 1,37 ml/min/1,73 ㎡, kar kaže, da lahko empagliflozin znatno upočasni napredovanje ledvične funkcije in ima zaščitni učinek na ledvice bolnikov [ 4].

Profesor Zuo Li je dejal, da se lahko naklon eGFR uporablja kot prednostni nadomestni indikator za napredovanje ledvične bolezni, da bi prihranili stroške kliničnih raziskav, pospešili lansiranje inovativnih zdravil in koristili več bolnikom. Če se veselimo prihodnosti, postane naklon eGFR široka in v industriji priznana končna točka zamenjave ledvic.

Pogosti dejavniki, ki vplivajo na napredovanje kronične ledvične bolezni

Trenutno pogosti dejavniki, ki vplivajo na napredovanje KLB, vključujejo hipertenzijo, hiperglikemijo, proteinurijo, okužbo in anemijo [10]. Napredovanje delovanja ledvic je na splošno povezano z ledvično hiperfiltracijo, hiperperfuzijo in hipermetabolizmom. Zaradi dolgotrajne hipertenzije bodo glomerularne kapilare v stanju visoke perfuzije, visoke filtracije in visokega transmembranskega tlaka, kar bo poslabšalo poškodbo ledvic, kar bo povzročilo upad delovanja ledvic in strukturne spremembe.

Proteinurija zahteva dodatno energijo za reabsorbcijo in prebavo velike količine beljakovin v ledvičnih tubulih, kar lahko povzroči hipoksijo v ledvičnih tubulnih celicah, kar je visok presnovni proces; medtem ko dolgotrajno visok krvni sladkor povzroči glikozilacijo in degeneracijo ledvičnih tkiv, poškoduje tudi ledvične celice. Zmanjša hitrost glomerulne filtracije in s tem vpliva na delovanje ledvic.

Poleg tega lahko okužba, če je ne zdravimo pravočasno, povzroči tudi oslabljeno delovanje ledvic. Poškodba 2019-nCoV vaskularnih endotelijskih celic bo na primer poslabšala ledvične lezije, in če pride do citokinske nevihte, bo to dodatno poslabšalo delovanje ledvic. Pri bolnikih s hudo anemijo pride do ishemije in hipoksije v organih celega telesa, kar lahko privede do nezadostne ledvične perfuzije krvi in ​​zmanjšane hitrosti glomerularne filtracije.

Skratka, številni dejavniki vplivajo na napredovanje kronične ledvične bolezni in pravočasna korekcija povezanih dejavnikov lahko pomaga upočasniti napredovanje kronične ledvične bolezni v ESKB.

Novo upanje in nova izbira za bolnike s kronično ledvično boleznijo na Kitajskem

Študija EMPA-KIDNEY je mejnik na področju zdravljenja bolezni ledvic. Prvič, rezultati študije EMPA-KIDNEY prinašajo nove dokaze o uporabi empagliflozina pri zaščiti ledvic, kar lahko dodatno pripomore k vključitvi SGLT-2i v standardno zdravljenje kronične ledvične bolezni. Drugič, bolniki, vključeni v študijo EMPA-KIDNEY, so širši kot v prejšnjih študijah: skoraj polovica bolnikov z normalno ali mikroalbuminurijo (UACR<300 mg/g) were included, and a higher proportion and larger scale (54%) of non-diabetic patients were included. 

bolniki s kronično ledvično boleznijo; vključno z nižjimi ravnmi eGFR (eGFR spodnja meja 20 ml/min/1,73 m2) in več bolnikov s kronično ledvično boleznijo 4. stopnje; zagotavlja možnost odložitve napredovanja ledvične bolezni za širši krog bolnikov s kronično ledvično boleznijo. Rezultati analize podskupin študije EMPA-KIDNEY so dodatno potrdili renoprotektivni učinek empagliflozina pri širšem krogu bolnikov s kronično ledvično boleznijo.

Empagliflozin lahko učinkovito odloži ledvično bolezen ne glede na to, ali ima bolnik zaplete s sladkorno boleznijo, stopnjo eGFR ali raven UACR. napredek; to je spodbudno za bolnike s kronično ledvično boleznijo brez sladkorne bolezni, kronično ledvično boleznijo stopnje 4 in bolnike z mikroalbuminurijo, ki imajo tudi več možnosti zdravljenja; to tudi izboljša obete zdravljenja za več bolnikov s kronično ledvično boleznijo s SGLT-2i in preprečuje napredovanje bolnikov v ESKD, zagotavlja močnejšo podporo dokazov.

Vznemirljivo je, da je EMPA-KIDNEY prvo klinično preskušanje, ki nakazuje, da lahko SGLT-2i zmanjša stopnjo hospitalizacije zaradi kronične ledvične bolezni iz vseh razlogov. Med 2-letnim spremljanjem preskušanja EMPA-KIDNEY bi lahko empagliflozin zmanjšal stopnjo hospitalizacije bolnikov s kronično ledvično boleznijo zaradi vseh vzrokov za 14 odstotkov. Stroški zdravljenja bolnikov s kronično ledvično boleznijo (zlasti tistih, ki napredujejo v ESKD) med hospitalizacijo bodo prinesli veliko gospodarsko breme državi in ​​bolnikovi družini.

Empagliflozin lahko pomaga zmanjšati finančno breme bolnikov, hkrati pa ščiti bolnikove ledvice in izboljša. Kakovost življenja je prav tako veliko prispevala k zmanjšanju bremena nacionalnega zdravstvenega zavarovanja.

Epilog

Kot vsi vemo, kronične ledvične bolezni trenutno ni mogoče popolnoma pozdraviti, njeno napredovanje pa lahko le upočasnimo z različnimi intervencijskimi ukrepi. SGLT-2i, ki ga predstavlja Empagliflozin, je kot novo orožje za upočasnitev napredovanja kronične ledvične bolezni prinesel novo upanje mnogim bolnikom s kronično ledvično boleznijo na Kitajskem. Hkrati se veselimo prihodnosti, ko se bo pojavilo več novih možnosti zdravljenja bolnikov s kronično ledvično boleznijo, ki bodo bolnikom resnično koristile!

Profesor Zuo Li

Glavni zdravnik/profesor, doktorski mentor

direktor oddelka za nefrologijo, pekinška univerzitetna ljudska bolnišnica; Namestnik glavnega urednika revije "China Blood Purification"; Član uredništva revije "Čiščenje krvi"; Predsednik Zhongguancun Kidney Blood Purification Innovation Alliance; Predsednik upravne podružnice centra za čiščenje krvi kitajskega bolnišničnega združenja; predsednik tehničnega odbora za čistilno opremo; Predsednik podružnice za čiščenje krvi kitajskega raziskovalnega bolnišničnega združenja.

Predsedoval več kliničnim in temeljnim raziskovalnim projektom Nacionalne komisije za naravo, zdravje in zdravje, Pekinške komisije za naravo, Pekinške komisije za znanost in tehnologijo itd., predsedoval ali sodeloval pri več mednarodnih kooperativnih raziskavah; objavil več kot 70 SCI člankov kot prvi ali odgovorni avtor v zadnjih 10 letih; odgovorni urednik v zadnjih 5 letih Ali pa sestaviti pet monografij.

Kako zeliščni Cistanche zdravi kronično ledvično bolezen

Zelišče cistanche se v kitajski medicini tradicionalno uporablja za zdravljenje različnih zdravstvenih stanj, vključno s kronično boleznijo ledvic. Menijo, da lahko cistanche pomaga izboljšati delovanje ledvic, zmanjša vnetje in ščiti pred poškodbami celic, ki jih povzroča kronična ledvična bolezen.

Cistanche vsebuje aktivne spojine, kot so ehinakozid, akteozid in verbaskozid, za katere se je izkazalo, da imajo protivnetne in antioksidativne lastnosti, ki lahko ščitijo ledvice pred poškodbami. Poleg tega lahko cistanche izboljša ravnovesje elektrolitov in mineralov v telesu, kar je koristno za posameznike s kronično boleznijo ledvic.

Študije so tudi pokazale, da lahko cistanche pomaga uravnavati krvni tlak in raven sladkorja v krvi, ki sta pomembna dejavnika pri obvladovanju kronične ledvične bolezni.

Referenca

1. Sodelovanje GBD pri kronični ledvični bolezni. Lanceta. 29. februar 2020;395(10225):709-733.

2. Perkovič V, et al. N Engl J Med. 13. junij 2019;380(24):2295-2306.

3. Heerspink HJL, et al. Presaditev Nephrol Dial. 1. februar 2020; 35 (2): 274-282.

4. Herrington WG, et al. N Engl J Med. 12. januar 2023; 388 (2): 117-127.

5. Dr. Natalie Staplin MRC-PHRU, NDPH, Univerza v Oxfordu Številka izvlečka: WCN23-0342

6. Jun M, et al. J Am Soc Nephrol. 2015 Sep;26(9):2289-302.

7. Orlandi PF, et al. J Am Soc Nephrol. 2020 december;31(12):2912-2923.

8. Coresh J, et al. JAMA. 2014 25. junij; 311 (24): 2518–2531.

9. Inker LA, et al. J Am Soc Nephrol. 2019 Sep;30(9):1735-1745.

10. Sun Shilan. Dejavniki, ki vplivajo na napredovanje kronične ledvične bolezni in klinični protiukrepi [J]. Journal of Internal Medicine Emergency and Critical Care, 2020,26(04):265-268.