Prepleteno in fino uravnoteženo: morfologija endoplazmatskega retikuluma, dinamika, delovanje in bolezni 7. del

3.4. Računalniška analiza dinamike ER

Analiza dinamike ER in vivo je zahtevna zaradi njene kompleksne morfologije in hitre dinamike ter fototoksičnosti eksperimentov s fluorescenčno mikroskopijo. Matematično modeliranje omrežja je priložnost za nadaljnji vpogled v ta kompleksen sistem z drugačnega zornega kota.

Kompleksne oblike ponavadi naredijo vtis in celo vzbudijo veliko zanimanja. Vendar je vredno raziskati vprašanje, ali si je te grafike, besedilo ali druge oblike enostavno zapomniti.

Na splošno kompleksne oblike zahtevajo več spomina, da si jih zapomnijo. Za zapomnitev zapletene matematične formule, zapletenega vzorca ali zapletenega gesla moramo na primer porabiti več časa in truda. Vendar to ne pomeni, da si je zapletene oblike težko zapomniti.

Nasprotno, če se aktivno soočamo s kompleksnimi oblikami in sprejmemo pravilno metodo pomnjenja, potem si jih zlahka zapomnimo. Na primer, ko si želimo zapomniti zapleteno formulo, lahko uporabimo metodo »spomin po korakih«, to je, da formulo najprej razdelimo na manjše enote, si vsako enoto zapomnimo in na koncu te enote zlepimo skupaj.

Poleg tega si lahko pomagamo z različnimi spominskimi tehnikami, ki nam pomagajo zapomniti kompleksne oblike. Na primer, ustvarjanje asociacij za povezovanje oblike s stvarmi, ki jih že poznamo, krepi spomin. Lahko pa uporabimo slikovno mnemotehniko za pretvorbo oblik v slike, kar olajša zapomnitev.

Skratka, kompleksne oblike ne pomenijo, da si jih je težko zapomniti. Dokler se z njimi soočamo na pravi način in ohranjamo pozitiven odnos, si jih zlahka zapomnimo. S takšnimi prizadevanji si lahko ne le bolje zapomnimo zapletene oblike, ampak tudi izboljšamo spomin in postanemo boljše različice samega sebe. Vidimo, da moramo izboljšati spomin, in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj je Cistanche deserticola tradicionalno kitajsko zdravilno sredstvo, ki ima številne edinstvene učinke, eden od njih je izboljšanje spomina. Učinkovitost Cistanche deserticola izhaja iz številnih aktivnih sestavin, ki jih vsebuje, vključno s taninsko kislino, polisaharidi, flavonoidnimi glikozidi itd. Te sestavine lahko spodbujajo zdravje možganov na različne načine.

Kliknite spoznajte 10 načinov za izboljšanje spomina

Tubule ER lahko obravnavamo kot polfleksibilne polimere, s stičišči, ki jih predstavljajo navzkrižne povezave. V zadnjem času je veliko skupin modeliralo dinamiko takih zamreženih mrež polprožnih polimerov [263–266], vključno s tistimi, na katere vplivajo aktivne sile, kot so molekularni motorji [267–270]. Takšni modeli lahko zagotovijo vpogled v dinamiko omrežja ER s poenostavitvijo sistema in upoštevanjem samo interakcij z mikrotubuli.

Nedavna študija, ki modelira gibanje delca, obdanega z mrežo polfleksibilnih polimerov, lahko zagotovi vpogled v funkcionalni razlog za aktivno preureditev ER. Gong et al. [270] so ugotovili, da je bila difuzija delca, vdelanega v mrežo polfleksibilnih polimerov, povečana s prisotnostjo aktivnih motorjev.

Difuzija delcev v mreži z aktivnimi motorji je bila superdifuzijska, medtem ko je bila brez aktivnih motorjev opažena subdifuzija. Možna razlaga tega povečanega gibanja je bilo večje število trkov med delcem in mrežo v prisotnosti aktivnih motorjev.

Ta rezultat se lahko nanaša na dinamiko delcev v lumnu ER. Nihanja v tubulih in listih mreže lahko povzročijo hitrejšo dinamiko delcev v lumnu zaradi pogostejših trkov z lumenalno stranjo lipidnega dvosloja.

Pokazalo se je tudi, da je mogoče nekatere vidike morfologije in dinamike ER rastlin ponoviti, če upoštevamo ER kot minimalno mrežo [271–273], kjer so točke povezane z najmanjšo možno dolžino tubulov. Ta model natančno poustvari vidike morfologije in dinamike ER. Struktura cevastih območij mreže je natančno poustvarjena, kot tudi dinamika zapiranja obroča.

Vendar pa ta pristop še ne more povezati dinamike hitre preureditve omrežja, ki je bila ugotovljena z uporabo modela, s tistimi, ki so jih opazili eksperimentalno [273]. Nedavno je bilo simulirano tudi gibanje lumenalnih delcev.

Model, ki opisuje dinamiko delcev v lumnu ER, ki išče reakcijske partnerje, je zaključil, da so morfološke lastnosti mreže najvplivnejši dejavniki pri določanju časov raziskovanja molekul [274].

Prihodnje izboljšave slikovnih podatkov in modelov, ki se uporabljajo za predstavitev omrežja ER, bodo povzročile izboljšave tako v zaključkih računalniških modelov kot v delovnih tokovih za analizo eksperimentalnih podatkov.

Nedavno je več skupin izdalo odprtokodno programsko opremo, zasnovano za pridobivanje dinamičnih spremenljivk iz videoposnetkov ER v živih celicah [24, 27]. Takšne metode za kvantifikacijo morfologije in dinamike omrežja ER so bistvene za napredek našega razumevanja tega organela.

Analiza sprememb v dinamiki in morfologiji v različnih celičnih pogojih boosvetlili osnovni razlog za dinamiko ER in kako lahko spremenjena dinamika vodi do kliničnih patologij.

4. Morfologija, dinamika in bolezen

Ni presenetljivo, da bi bil organel, kot je ER, s svojimi kritičnimi in raznolikimi funkcijami vpleten v številne bolezni. Disregulacija morfologije in porazdelitve funkcionalnih poddomen ER (kot je opisano v poglavju 2.2) bo torej verjetno vplivala na njihovo delovanje in lahko povzroči bolezenska stanja, zlasti v nevronih [32].

Znano je, da so številni proteini, ki uravnavajo morfologijo ER, mutirani pri človeških boleznih [227]. Ugotovljeno je bilo tudi, da napačna komunikacija med ER in mitohondriji prispeva k številnim boleznim, bodisi prek disregulacije prenosa kalcijevih ionov, inzulinskega signaliziranja ali mitohondrijske delitve.

Interakcije med ER in endosomi/lizosomi so podobno bistvenega pomena za normalno celično delovanje, pri čemer so posebne težave opažene pri nevronih, ko so beljakovine, ki sodelujejo pri teh interakcijah, mutirane [195,227].

Poleg tega se številni organizmi, ki povzročajo patogene okužbe, za svoje razmnoževanje ali vstop v celico zanašajo na stroje ER. Najboljše opredeljene beljakovine, ki sodelujejo pri obeh boleznih in vzdrževanju ER, so povzete v tabeli 1.

Drug pomemben dejavnik pri številnih boleznih, zlasti srčno-žilnih boleznih, je urgentni stres. Na MCS vplivajo številne druge vrste stresa [85,275], zato se bo to verjetno izkazalo za pomemben dejavnik pri bolezni. Potrebno je nadaljnje delo, da bi v celoti raziskali medsebojno delovanje med morfologijo ER in ERstresom. Nedavno so bile pregledane povezave med čezmernim ER stresom, aktivacijo UPR in pojavom bolezni [276–278], vendar tukaj niso obravnavane.

Proteini, ki uravnavajo morfologijo ER, so vpleteni v številne bolezni, vključno z več nevrodegenerativnimi motnjami (glejte [227] za odličen, temeljit pregled). Znano je, da so atlastini, družina proteinov, ki posredujejo pri zlitju tubulov ER v mrežo [4,348], mutirani pri dedni spastični paraplegiji (HSP) [285] in dedni senzorični in avtonomni nevropatiji (HSAN) [346,347].

REEP in protrudin, za katera je znano, da stabilizirajo področja visoke ukrivljenosti membrane v ER [2,281], so tudi mutirani v nekaterih oblikah HSP [280,286], kar kaže, da ima nenormalna morfologija ER vlogo pri bolezni. ER-pozni endosomski/lizosomski MCS so pogosto vidne v nevronih [70] in so ključnega pomena glede na to, da jih pogosto prizadenejo mutacije, ki povzročajo bolezni (tabela 1; [227]). Mutacije protrudina lahko vplivajo na porazdelitev ER v aksonih zaradi njegovih interakcij s kinezinom-1 in njegove vloge pri ustvarjanju MCS-jev poznega endosoma gibljivih tubulov ER [205].
Ta funkcija je ključnega pomena za učinkovito podaljšanje nevrita [129,195,204,227]. Mutacije v KIF5A bi lahko vplivale na to pot. Motnje medsebojnega delovanja ER in endosomov vplivajo tudi na endosomsko razvrščanje in vodijo do lizosomskih okvar (oddelka 2.2.6 in 3.1.2), kar je pogosto povezano z boleznimi, kot sta HSP in ALS (tabela 1), kjer je lahko posledica mutacij v spastinu. , strumpelin, REEP1 [177] in VAPB, kot je opisano drugje v tej posebni številki [291].

Mutacije v proteinih, ki uravnavajo morfologijo in dinamiko ER, so bile povezane tudi z amiotrofično lateralno sklerozo (ALS), Alzheimerjevo boleznijo, Warburgovim mikrosindromom in spinocerebelarno ataksijo tipa 2.

Retikulona 3 in 4 sta mutirana pri Alzheimerjevi bolezni [336] oziroma ALS [299]. Retikuloni uravnavajo ukrivljenost membrane ER [2] in njihova mutacija v ALS spremeni porazdelitev spremljevalnih proteinov znotraj ER [299] in zato verjetno negativno vpliva na delovanje ER. Nedavno so Mookherjeeet al. odkrili, da agregacija beljakovin v citoplazmi, ki je pogost znak nevrodegenerativnih bolezni, vpliva tako na morfologijo kot na dinamiko ER [359].

Ugotovljeno je bilo, da se retikulon 4 veže na citoplazemske agregate, kar je lahko vzrok za opaženo nenormalno strukturo ER. V celicah z beljakovinskimi agregati so opazili manj trismernih stikov, počasnejšo lumenalno dinamiko in oslabljeno učinkovitost fuzije tubulov.

Zato proteini, ki uravnavajo morfologijo, nimajo le vloge pri nastanku bolezni, ampak lahko vplivajo tudi na celične procese, ko bolezen že napreduje.

Warburgov mikrosindrom, redko motnjo, ki ima za posledico nevrorazvojne okvare, lahko povzročijo mutacije v Rab18 [29]. Rab18 je vključen v več procesov, povezanih z ER, vključno z regulacijo MCS lipidnih kapljic ER, ki vključuje kompleks NRZ in SNAREproteine ​​[343,360] (vendar ne pod vsemi pogoji [8]) in vzdrževanje normalne morfologije ER [8]. Kot je opisano v razdelku 3.1.1, je bilo nedavno tudi dokazano, da Rab18 spodbuja anterogradni transport tubulov ER prek interakcije s kinektinom-1 [198] in v skladu s tem rezultatom dinamičnih tubularnih regij mreže ni bilo v celicah, osiromašenih Rab18 [8].

Podobno razmerje med proteini, ki uravnavajo morfologijo, ERdinamiko in boleznijo je opaziti pri ataksinu-2 pri spinocerebelarni ataksiji tipa 2 (SCA2). Znano je, da mutacije v ataksinu-2 povzročajo SCA2 [350]. Zmanjšanje ataksina-2 je povečalo delež listov v mreži ER ter oviralo tako tubularno kot lumenalno dinamiko [28]. Enosmerna translokacija tubulov na velike razdalje je bila zmanjšana in poskusi FRAP so pokazali, da je bil transport lumenalnih komponent veliko počasnejši v odsotnosti ataksina-2 [28].

Mutacije v Rab18 in ataksinu-2, beljakovinah, za katere je znano, da igrajo vlogo pri podaljševanju tubulov ER, povzročajo napake v tubularni morfologiji in dinamiki. Poleg beljakovin, ki oblikujejo membrano, in beljakovin, vključenih v ER-pozne endosomske/lizosomske MCS, še en verjeten vzrok bolezni je napačna komunikacija med ER in mitohondriji. ER–mitohondriji MCS so pomembna mesta prenosa ionov Ca2+ [275]. Oslabljeno homeostazo kalcija je kot možni vzrok nevrodegenerativnih bolezni prvič predlagal Khachaturian leta 1994 [361].

Od takrat so mutacije v številnih proteinih, ki uravnavajo ER-mitohondrije MCS, vpletene v človeške bolezni. Mutacije so bile odkrite v šestih proteinih, ki so bodisi rekrutirani ali vključeni v tvorbo ER-mitohondrijskih MCS pri Parkinsonovi bolezni: Miro1 [318], Parkin [321], DJ-1 [323], -synuclein [325], PINK1 [327] in LRRK2 [329]. Ugotovljeno je bilo, da vse te mutacije spreminjajo prenos kalcijevih ionov med organeli, motijo ​​ER-mitohondrijski MCS ali oboje (glejte tabelo 1). Pomembno je omeniti, da Miro1 rekrutira tudi kinezin-1 v mitohondrije in dokazano je, da mutacije KIF5A vplivajo na gibljivost mitohondrijev [362]. Pri Alzheimerjevi bolezni mutacije v presenilinih motijo ​​tudi homeostazo kalcijevih ionov [335].

Vendar pa je v tem primeru neregulirano delovanje ryanodinskih receptorjev (RyR) in inozitol 1,4,5-trifosfatnih receptorjev (IP3R) in ne MCS [333,334,363]. Bolezen Charcot Marie Tooth (CMT) je bila prav tako povezana z mutacijami v ER-mitohondrijskih proteinih, ki tvorijo MCS [303,306], čeprav ni bila najdena povezava med CMT in dinamiko kalcija.

Disregulacija membranskih kontaktnih mest med ER in mitohondriji je bila vpletena tudi v druge ne-nevrodegenerativne bolezni. Oslabljeno inzulinsko signaliziranje, ki je značilnost sladkorne bolezni, opazimo v celicah z mutacijami mitofuzina 2 [308,309] in prenosnega kompleksa VDAC-1/grp75/IP3R-1 Ca2+ [310], oba ki vežejo ER in mitohondrije na MCS.

Poleg tega so bili številni proteini na vmesniku ER-mitohondriji vpleteni v različne vrste raka (pregledano v [345]). Nenormalna mitohondrijska fisija pri ER–ER-mitohondrijskih MCS zaradi mutacij v proteinu 1, povezanem z dinaminom, vodi tudi do encefalopatije [340]. Poleg tega so bili ER–mitohondrijski MCS povezani z viamutacijami ALS v receptorju sigma-1 [300], ki je vključen v homeostazo Ca2+ pri MCS. Ti MCS so bili moteni v mutantnih celicah [302]. Mutacije ALS so bile povezane tudi s spremenjeno dinamiko Ca2+ pri ER-mitohondrijskih MCS. ALS mutirana oblika VAPB vodi do spremenjenega MCS z zunanjim proteinom mitohondrijske membrane PTPIP51, kar moti privzem Ca2+ pri teh MCS [296].

Številne druge mutacije ALS vplivajo na stike ER–mitohondriji, kot so tisti pri VAPB (glejte ocene Chen et al. in Borgese et al. v tej številki [275,291]). Znotrajcelična homeostaza kalcija vključuje tudi MCS med ER in plazmatsko membrano. Po izčrpanju zalog kalcija v ER se ekstracelularni Ca2+ preko SOCE prenese preko plazemske membrane v ER pri MCS.

Protein STIM1, ki prebiva v ER, in protein Orai1, ki prebiva v plazemski membrani, tvorita kompleks, ki omogoča SOCE (glejte razdelek 2.2.4). Znano je, da mutacije enega ali obeh teh proteinov povzročajo tubularno agregatno miopatijo (TAM) in s tem povezano stanje Stormorkenov sindrom prek disregulacije homeostaze kalcija [311–315]. Ker vezava STIM1 na proteine ​​EB ustvarja TAC, bo zanimivo določiti učinke, ki jih imajo te mutacije na podaljšek tubulov ER na osnovi TAC. Patogene okužbe so povezane tudi z proteini, povezanimi z ER.

Patogeni ugrabijo ER v gostiteljski celici za nadaljnje razmnoževanje (pregledano v [364,365]). Za več teh patogenov so odkrili proteine, ki se vežejo na proteine, ki prebivajo v ER, da tvorijo MCS. Ta mesta so ključna za razmnoževanje patogenov.

Znani patogeni, ki medsebojno delujejo z ER, vključujejo Legionella pneumophila [352], Brome mozaic virus (BMV) [356], poliomavirus brez ovojnice SV40 [206], enterovirus 71 [357], flaviviruse, kot je virus Zika [358], in Chlamydia trachomatis. Retikuloni so tarča Legionella pneumophila prek vezave Ceg9 [352], BMV prek virusnega proteina 1a [356] in enterovirusa 71 prek enterovirusnega proteina 2C [357].

Replikacijo patogena spodbuja vezava retikulonov v vseh treh primerih [351,356,357]. Legionella pneumophila prav tako sodeluje z atlastini [352], da pospeši replikacijo [351], kot tudi člani družine flavivirusov: virus denge, virus Zika in virus Zahodnega Nila [358]. Proteini Chlamydia trachomatis se vežejo na VAPA, VAPB [353] in CERT [354], da tvorijo kontaktna mesta membrane z ER.

Izčrpavanje CERT ali VAPproteinov je zmanjšalo razmnoževanje bakterij [354], kar je še enkrat pokazalo, da so ER-patogeni MCS kritični za razmnoževanje patogenov. Zanimivo je, da je bilo tudi ugotovljeno, da proteini za oblikovanje membrane ER zavirajo replikacijo virusa. Ugotovljeno je bilo, da se retikulon 3 veže na nestrukturni protein 4B (NS4B) virusa hepatitisa C [366]. Samooligomerizacija NS4B olajša replikacijo virusa [367].

Ko pa je retikulon 3 vezan, je samooligomerizacija NS4B preprečena, zato je replikacija virusa zatrta [366]. SV40 vstopi v citoplazmo tako, da prodre skozi membrano ER z uporabo mehanizma ERAD [368], najverjetneje v razširjenem perinuklearnem ERQC (razdelek 2.2.1), in domneva se, da to vključuje funkcijo kinezina-1 prek vezave na B14, ER-lokaliziran membranski protein, ki vsebuje domeno DNA-J [206].

Če povzamemo, mutacije v posameznih beljakovinah imajo lahko katastrofalne učinke na morfologijo ER, dinamiko in MCS, kar vodi do kliničnih patologij. V mnogih primerih so morfologija, dinamika in MCS tesno povezani, pri čemer mutacije, ki vplivajo na enega od teh treh atributov, pogosto povzročijo posredne učinke za druge. Nedavne raziskave mutacij, ki povzročajo bolezni, začenjajo obravnavati morfologijo in dinamiko ER kot sorodni temi, v nasprotju s tem, da bi ju gledali neodvisno.

Prihodnje delo na tem področju bo verjetno zagotovilo vpogled v odnos med morfologijo in dinamiko ter v to, kako je dinamika ER vključena v bolezni, za katere je znano, da spreminjajo morfologijo.

5. Razprava

Identificiranih je bilo veliko proteinov, ki so odgovorni za uravnavanje morfologije ER, povezave med morfologijo in funkcijo pa zdaj postajajo jasne. Šele začenjamo kvantificirati dinamiko ER in razumeti, kakšen učinek ima lahko dinamika na procese, ki jih izvajajo organele.

Ugotovljeno je bilo, da mutacije v beljakovinah, ki uravnavajo morfologijo, povzročajo številne bolezni pri ljudeh (tabela 1) in v mnogih primerih je bila struktura ER nenormalna, kar kaže, da so morfologija, dinamika in funkcija ER intrinzično povezani. Dinamika ER je prav tako očitno ključnega pomena pri vzpostavljanju in vzdrževanju organizacije ER in njegovih številnih MCS. Tudi vpletene beljakovine so pogosto mutirane v bolezni. Ključni izziv za prihodnost je opredeliti vloge, ki jih igra ta dinamika, in razčleniti prispevek različnih vrst gibljivosti.

Za to bo potrebno slikanje s hitrejšo hitrostjo sličic, ki se običajno uporablja, saj se zelo gibljivi tubuli ER in potencialno medsebojno delujoči organeli premikajo s hitrostjo do 5 µm/s in jih ni mogoče zanesljivo zaznati pri slikanju pri enem okvirju vsakih 1,5–5 s, kot je bilo običajno uporabljen (npr. [22,38,75,176,219]). Pomembno je tudi omeniti, da ima celična linija za preučevanje dinamike ER, celica Cos-7, veliko manj dinamično ER kot druge celične linije [20].

Pojav mikroskopije visoke ločljivosti fiksnih in živih celic bo še naprej zagotavljal obilico novega razumevanja strukture in dinamike ER. Pričakujemo, da bo z nedavno objavo več metod za analizo in kvantifikacijo dinamike ER odkritih več povezav med neregulirano dinamiko ER in boleznijo. Upajmo, da bodo ta odkritja privedla do nadaljnjega razumevanja funkcionalne osnove za gibanje ER. Prihodnost raziskav dinamike ER je videti svetla!
Avtorski prispevki: HTP in VA sta napisala rokopis. Vsi avtorji so prebrali in se strinjali z objavljeno različico rokopisa.

Financiranje: HTP je financiral Svet za raziskave inženirstva in fizike Ph.D. Študentstvo DTP, številka štipendije EP/N509565/1.

Izjava institucionalnega nadzornega odbora: Ni primerno.

Izjava o informiranem soglasju: Ni primerno.

Izjava o razpoložljivosti podatkov: Ni uporabno.

Zahvala: ta pregled je zajel zelo zapleteno temo in radi bi se opravičili svojim kolegom, katerih dela nismo mogli vključiti.
Nasprotje interesov: Avtorji izjavljajo, da ni navzkrižja interesov. Financerji niso imeli nobene vloge pri pisanju rokopisa ali pri odločitvi o objavi rezultatov.

Reference

1. Valm, AM; Cohen, S.; Legant, WR; Melunis, J.; Hershberg, U.; Počakaj, E.; Cohen, AR; Davidson, MW; Betzig, E.; Lippincott-Schwartz, J. Uporaba spektralnega slikanja in analize na sistemski ravni za razkrivanje interaktoma organele. Nature 2017, 546, 162–167 [CrossRef] [PubMed]

2. Voeltz, GK; Prinz, WA; Shibata, Y.; Rist, JM; Rapoport, TA Razred membranskih proteinov, ki oblikujejo tubularni endoplazmikretikulum. Celica 2006, 124, 573–586. [CrossRef]

3. Hu, J.; Shibata, Y.; Voss, C.; Šemeš, T.; Li, Z.; Coughlin, M.; Kozlov, MM; Rapoport, TA; Prinz, WA Membranski proteini endoplazmatskega retikuluma inducirajo visoko ukrivljene tubule. Znanost 2008, 319, 1247–1250. [CrossRef] [PubMed]

4. Hu, J.; Shibata, Y.; Zhu, PP; Voss, C.; Rismanchi, N.; Prinz, WA; Rapoport, TA; Blackstone, C. Razred Dynamin podobnih GTPases, vključenih v ustvarjanje cevnega omrežja ER. Celica 2009, 138, 549–561. [CrossRef]

5. Orso, G.; Pendin, D.; Liu, S.; Tosetto, J.; Moss, TJ; Faust, JE; Micaroni, M.; Egorova, A.; Martinuzzi, A.; McNew, JA; et al.Homotipska fuzija membran ER zahteva dinaminu podobno GTPazo Atlastin. Narava 2009, 460, 978–983. [CrossRef] 

6. Wang, S.; Tukačinski, H.; Romano, FB; Rapoport, TA Sodelovanje proteinov atlastina, lunaparka in retikulona, ​​ki oblikujejo ER, za ustvarjanje mreže tubularnih membran. Elife 2016, 5, 1–29. [CrossRef]

7. angleščina, AR; Voeltz, GK Rab10 GTPaza uravnava dinamiko in morfologijo ER. Nat. Cell Biol. 2013, 15, 169–178 [CrossRef] [PubMed]

8. Gerondopoulos, A.; Bastos, RN; Yoshimura, SI; Anderson, R.; Carpanini, S.; Aligianis, I.; Handley, MT; Barr, FA Rab18 in aRab18 GEF kompleks so potrebni za normalno strukturo ER. J. Cell Biol. 2014, 205, 707–720. [CrossRef]

9. Chen, S.; Novick, P.; Ferro-Novick, S. Oblikovanje omrežja ER zahteva ravnotežje med dinaminsko podobno GTPazo Sey1p in članom družine Lunapark Lnp1p. Nat. Cell Biol. 2012, 14, 707–716. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com