Ali je nevroprotekcija končno resničnost? Magnezij in vodik pri subarahnoidni krvavitvi

Anevrizmalna subarahnoidna krvavitev ostaja smrtonosna bolezen, pri čemer 12 odstotkov bolnikov umre ob iktusu.1 Preživeli, ki imajo slabe ocene, imajo lahko tudi hudo invalidnost kot posledico zgodnje možganske poškodbe (EBI) zaradi visokega intrakranialnega tlaka in globalne možganske hipoperfuzija. EBI pa ni edina težava, saj se pri velikem odstotku razvije tudi zapoznela možganska ishemija, za katero se domneva, da je predvsem posledica cerebralnega vazospazma.2 O slednjem je bilo opravljenih veliko raziskav, o prvem pa manj.

Kliknite za kapsule cistanche tubulosa za nevroprotekcijo

Magnezij z vazodilatacijskimi in nevroprotektivnimi učinki (predvsem prek zaviranja ekscitotoksičnosti glutamata) se je zdel dober kandidat, ki bi lahko rešil obe težavi, vendar je velika randomizirana, s placebom nadzorovana študija faze 3, MASH-2 (Magnezij za anevrizmalno subarahnoidno krvavitev), niso ugotovili koristnega učinka intravenske infuzije magnezijevega sulfata, ki se je začela v prvih 4 dneh in nadaljevala do 20 dni po sprejemu.3 Eden glavnih pomislekov, ki je izhajal iz tega preskušanja, je bil, ker magnezij ne prehaja krvno-možganske pregrade. no, ni na voljo na mestu, kjer bi lahko najbolj vplivalo.

Višji odmerki bi morda dosegli ta cilj, vendar resni sistemski neželeni učinki ovirajo doseganje visokih koncentracij v serumu in s tem v cerebrospinalni tekočini (cerebrospinalni tekočini). Alternativni, a veliko manj raziskan pristop je zgodnja intervencija pri oksidativnem stresu, ki ima pomembno vlogo pri EBI. Vodik je v eksperimentalnih študijah pokazal antioksidativne lastnosti (z zmanjšanjem zelo toksičnih kisikovih vrst in s tem nevronske apoptoze) in je zelo difuzibilen ter doseže ne le možgane, ampak tudi subcelične predele.4

Kolikor vemo, nobena študija ni obravnavala obeh težav hkrati pri tej populaciji bolnikov. V tej številki revije Takeuchi in drugi5 predstavljajo rezultate majhnega randomiziranega, s placebom nadzorovanega preskušanja, v katerem so testirali varnost in učinkovitost magnezijevega sulfata, infundiranega med 1. in 14. dnevom v bazalnih cisternah v minimalnem odmerku, ki je potreben za doseganje želenih ravni magnezija v CSF.

V ločenem kraku so drugi bolniki poleg intracisternalnega magnezija intravensko prejeli infuzijo z vodikom obogatene raztopine glukoze in elektrolita. Tretja skupina je vključevala kontrolne skupine, ki so jim intracisternalno dajali Ringerjev laktat in intravensko nehidrogenirano raztopino glukoze in elektrolitov.

Vse skupine so imele ventrikularni in ledveni hrbtenični drenaž, da se omogoči natančno spremljanje intrakranialnega tlaka, da se po potrebi odteče hidrocefalna tekočina in da se omogoči odtok intracisternalne infuzije po kroženju vzdolž nevraksija. Da so bili bolniki vključeni in na koncu randomizirani v 3 krakih v razporeditvi 1:1:1, so morali imeti ocene po Huntu in Kosniku od 4 do 5, vendar niso mogli imeti stopnje 4 po Fisherju zaradi intracerebralne krvavitve ali hudega možganskega edema z nevroslikanjem.

Zaradi pomislekov glede sistemskih učinkov raztopin so bili izključeni tudi bolniki s srčno disfunkcijo ali ledvično insuficienco. Bolnike je bilo treba zdraviti s striženjem ali navijanjem v 72 urah po krvavitvi.

Skupini sta se dobro ujemali glede na sočasne bolezni in možne dejavnike tveganja za poslabšanje izidov, kot sta status kajenja in lokacija anevrizme. Ta študija pa je močno usmerjena v zavarovanje anevrizme s kirurškim posegom, saj je bil le eden od 37 vključenih bolnikov podvržen navijanju, ostali pa so imeli kirurški poseg; da bi zagotovili intracisternalno infuzijo magnezija pri enem bolniku, ki se je moral zvijati, je bil cisternalni kateter vstavljen prek supraorbitalne mini kraniotomije s ključavnico.

Bolniki, ki so prejeli infuzijo magnezija, so imeli bistveno višje ravni magnezija v cerebruh (ne pa tudi v serumu) in je bilo bistveno manj verjetno, da bodo imeli cerebralni vazospazem ali zapoznelo možgansko ishemijo. Poleg tega so imeli bolniki, ki so prejemali kombinirano terapijo z infuzijami magnezija in vodika, nižje ravni serumskega malondialdehida, označevalca oksidativnega stresa, v primerjavi s kontrolnimi skupinami, tisti, ki so prejemali samo infuzijo magnezija, pa so imeli nižjo nevronsko specifično enolazo, označevalec nevronskih poškodbe v primerjavi s kontrolami v serumu in cerebrospinalni tekočini.

Niti pri intracisternalnem magneziju niti pri kombinaciji z vodikom ni prišlo do sistemskih zapletov; zapleti centralnega živčnega sistema (vključno z meningitisom, hidrocefalusom ali ponovnim pretrganjem) se med tremi skupinami niso razlikovali. Poleg tega je pri 1-letnem spremljanju večji odstotek bolnikov v 2 krakih zdravljenja dosegel dobre do odlične funkcionalne rezultate, kot je določeno s spremenjeno Rankinovo lestvico, in večjo neodvisnost, kot je ocenjeno z Barthelovim indeksom. Vsekakor ta študija v centru z majhnim obsegom (151 bolnikov z anevrizmatično subarahnoidno krvavitvijo, zdravljenih v 4 letih) z zelo majhnim številom bolnikov v vsaki roki vsekakor vzbuja pomisleke glede zunanje veljavnosti.

Kontinentalne razlike pri zdravljenju anevrizmatične subarahnoidne krvavitve lahko prav tako vplivajo na rezultate: standard oskrbe bolnikov s subarahnoidno krvavitvijo na Japonskem in Kitajskem je uporaba fasudila, zaviralca RhoA/Rho-kinaze, ki povzroči zmanjšano vazokonstrikcijo, namesto nimodipina tako kot v Evropi in Severni Ameriki. Tudi način zdravljenja, uporabljen v študiji, se razlikuje od trenutne prakse endovaskularnega zdravljenja v zahodnem svetu pri velikem odstotku bolnikov. Razen enega samega bolnika, zdravljenega s coilingom, je bilo vseh ostalih 36 bolnikov zdravljenih kirurško.

Med postopkom je bil nameščen cisternski kateter za infundiranje magnezija, kar je lahko vplivalo na izbiro zdravljenja za zavarovanje anevrizme a priori, čeprav navijanje ni bila izjema. Namestitev cisternega katetra pri pacientih z navijanjem je bila dosežena z vstavitvijo katetra po postopku, ki se v svetu redko izvaja. Protokol, kot se izvaja v študiji, je prav tako zapleten, vključno z infuzijo in sočasno ledveno hrbtenično ter ventrikularno ali cisterno drenažo (ki lahko sama po sebi vpliva na rezultate z odstranitvijo subarahnoidne krvi6), vendar bi morala biti v okviru zmogljivosti standardne enote za nevrointenzivno nego.

Obstaja tudi več neodgovorjenih vprašanj, ki temeljijo na zasnovi te študije. Kakšna sta optimalna hitrost infundiranja in najnižja koncentracija magnezija v cerebrospinalni tekočini, da bi imeli enake pozitivne učinke? Kako dolgo naj traja infuzija? Ali ga je mogoče zmanjšati, da bi omogočili zgodnejšo odstranitev teh katetrov in potencialno zmanjšali tveganje za meningitis, ki se je pojavil pri 11 odstotkih bolnikov? Ali bi lahko vodik vdihnili namesto infuzije, na primer takoj po sprejemu ali celo intubaciji, da bi imeli zgodnejši učinek na EBI? Ali bi morali imeti randomizirano študijo, ki vključuje samo vodikov krak? Kakšne so interakcije, če sploh, med magnezijem in vodikom? Ali bi lahko pozitivne učinke intracisternalnega magnezija razširili na bolnike z anevrizmatično subarahnoidno krvavitvijo boljše stopnje, ki morda ne bodo doživeli EBI tako resno kot slabe ocene? Če obstaja neobstruktivni hidrocefalus in je nameščena zunanja ventrikularna drenaža, ali lahko vkapamo intraventrikularni magnezij in za nekaj časa pripnemo drenažo, da omogočimo kopičenje cisternalnega nivoja pri bolnikih s spiralo z ledveno drenažo ali brez nje?

Ob upoštevanju vseh teh pomislekov je še vedno spodbudno videti podatke, ki potrjujejo varnost in kažejo resnično možnost nevroprotekcije za intracisternalno infuzijo magnezija in z obetajočim dodatnim učinkom intravenskega vodika. Avtorji so lahko dokazali ustrezno raven magnezija v likvorju brez enakovrednega sistemskega dviga. Ni bilo sistemskih zapletov povišanega magnezija, ki bi lahko vplivali v prejšnjih preskušanjih pri ocenjevanju učinkovitosti njegove nevroprotekcije.

Ti podatki dokazujejo potrebo po večjem, multicentričnem in mednarodnem preskušanju, ki bo lahko prilagodilo razlike v zdravljenju, kot je fasudil v primerjavi z nimodipinom, ali pristope, kot je intracisternalna proti intraventrikularni infuziji. Pomembno bo ugotoviti, ali obstaja medsebojno delovanje z nimodipinom in ali je ta invazivni protokol upravičen pri bolnikih, ki sicer prejemajo manj invazivno endovaskularno oskrbo za svoje anevrizme ali imajo nižjo oceno po Huntu in Kosniku in kasneje razvijejo vazospazem.

Nevroprotektivni učinek Cistanche

Cistanche je rastlinski izvleček, znan po svojih nevroprotektivnih lastnostih, njegov mehanizem delovanja pa naj bi vključeval antioksidativne, protivnetne in antiapoptotične učinke. Obstaja več ustreznih testov in primerov uporabe, povezanih z nevroprotektivnimi učinki zdravila Cistanche, ki vključujejo:

1. Študije in vitro: Študije in vitro so pokazale, da izvleček Cistanche ščiti nevrone pred poškodbami, ki jih povzroči stres, z zmanjšanjem oksidativnega stresa in vnetja.

2. Študije na živalih: Študije na živalih so pokazale, da lahko Cistanche ščiti pred poškodbami nevronov, ki jih povzročajo možganska ishemija, travmatične poškodbe možganov in izpostavljenost nevrotoksinom.

3. Študije na ljudeh: Obstaja malo kliničnih dokazov o nevroprotektivnih učinkih Cistanche pri ljudeh, vendar so nekatere študije pokazale, da lahko izboljša kognitivno funkcijo in zmanjša s starostjo povezano upadanje spomina.

REFERENCE

1 Huang J, van Gelder JM. Verjetnost nenadne smrti zaradi rupture intrakranialnih anevrizem: meta-analiza. nevrokirurgija. 2002;51:1101–1105. doi: 10.1097/00006123-200211000-00001

2. de Oliveira Manoel AL, Goffi A, Marotta TR, Schweizer TA, Abrahamson S, Macdonald RL. Upravljanje intenzivne nege subarahnoidne krvavitve slabe stopnje. Crit Care. 2016;20:21. doi: 10.1186/s13054-016-1193-9

3. Dorhout Mees SM, Algra A, Vandertop WP, van Kooten F, Kuijsten HA, Boiten J, van Oostenbrugge RJ, Al-Shahi Salman R, Lavados PM, Rinkel GJ, et al; Študijska skupina MASH-2. Magnezij za anevrizmalno subarahnoidno krvavitev (MASH-2): randomizirano, s placebom kontrolirano preskušanje. Lanceta. 2012; 380: 44–49. doi 10.1016/S0140-6736(12)60724-7

4. Dixon BJ, Tang J, Zhang JH. Razvoj molekularnega vodika: omembe vredna potencialna terapija s kliničnim pomenom. Med Gas Res. 2013; 3:10. doi: 10.1186/2045-9912-3-10

5. Takeuchi S, Kumagai K, Toyooka T, Otani N, Wada K, Mori K. Intravenozno zdravljenje z vodikom z intracisternalno infuzijo magnezijevega sulfata pri hudi anevrizmatični subarahnoidni krvavitvi. Možganska kap. 2020

6. Hänggi D, Liersch J, Turowski B, Yong M, Steiger HJ. Učinek lumboventrikularnega izpiranja in hkratne nizkofrekvenčne terapije z gibanjem glave po hudi subarahnoidni krvavitvi: rezultati prospektivnega preskušanja faze II v enem središču. J Neurosurg. 2008; 108: 1192–1199. doi: 10.3171/JNS/2008/108/6/1192

Colum F. Amory, MD, MPH; Panayiotis N. Varelas, MD, PhD