Mitofagija pri cerebralni ishemiji in ishemiji/reperfuzijski poškodbiⅢ

MITOFAGIJA PRI POŠKODBI I/R

Mitofagija se aktivira ob ishemični kapi

Med ishemično fazo in I/R poškodbo so opazili okrepljeno mitohondrijsko fragmentacijo in cepitev. Med OGD v celičnih linijah kardiomiocitov podgan (celice H9C2) so opazili veliko fragmentacijo mitohondrijev (Kim H. et al., 2011). Reoksigenacija celičnih linij mišjih kardiomiocitov (celice HL1) in primarnih kardiomiocitov novorojenčkov kaže cepitev mitohondrijev (Ong et al., 2010; Disatnik et al., 2013). Poskusi in vivo z uporabo miši, 24-h levi sprednji padajoči trajni model ligacije kažejo dosledne rezultate (Kim H. et al., 2011). Možgansko tkivo ima zelo podoben položaj kot kardiomiociti. Po OGD/reoksigenaciji so opazili povečano fragmentacijo mitohondrijev pri nevroblastomu N2a miši in primarnih nevronih podgan (Sanderson et al., 2015; Tang et al., 2016), ki sta jo spremljala obdelava Opa1 in sproščanje citokroma C. Poskusi in vivo na CA1 hipokampalnih nevronih podgan imajo dosledne rezultate (Kumar et al., 2016). Kasneje so raziskovalci ugotovili, da se poti mitofagije aktivirajo med ishemično/reperfuzijo prek več signalov.

Kliknite za pregled moških koristi za nevroprotekcijo

Med ishemično fazo se proizvodnja ATP hitro zmanjša, kar aktivira poti AMPK za sprožitev avtofagije z neposredno aktivacijo kompleksa ULK s fosforilacijo Ser 317 in Ser 777 ali posredno aktivacijo ULK z zaviranjem aktivnosti mTOR, saj mTOR zavira aktivacijo Ulk1 s fosforilacijo Ulk1 Ser 757 in prekinitvijo interakcije med Ulk1 in AMPK (Kim J. et al., 2011; Zaha in Young, 2012). Aktiviran kompleks ULK1 bo nato aktiviral kompleks PI3K razreda III (berlin 1, VPS34 in VPS15), ki sproži nukleacijo fagoforja (Kim J. et al., 2011).

Ugotovljeno je bilo tudi, da ULK1 aktivira receptor FUNDC1, ki lahko sočasno aktivira mitofagijo (Kundu et al., 2008) (slika 3). Med reperfuzijsko fazo mehanistično tarčo poti rapamicina (mTOR) zavirajo ROS signali, s čimer spodbujajo iniciacijo in nukleacijo avtofagosoma (Alexander et al., 2010). Ugotovljeno je bilo, da ROS aktivira mitofagijo prek BNIP3, medtem ko lahko visoke ravni BNIP3 inducirajo apoptozo (Scherz-Shouval et al., 2007). PINK1/Parkin-posredovana mitofagija se aktivira tudi pri poškodbah možganov, ki jih povzročata možganska ishemija in reperfuzija. Lan et al. (2018) so ugotovili znatno povečanje kopičenja PINK1 v zunanji membrani mitohondrijev. Povečali so mitohondrijsko translokacijo Parkin/p62 po reperfuziji, skupaj s povečano regulacijo markerjev avtofagije LC3B, Beclin1 in LAMP-1, z vrhom pri 24 urah (slika 3).

Mitofagija izvaja svojo zaščitno vlogo predvsem v fazi reperfuzije

Različne študije so že pokazale zaščitno vlogo okrepljene mitofagije pri zmanjšanju možganske poškodbe po tMCAO pri podganah (Li et al., 2014; Di et al., 2015). Vendar pa ni jasno, ali mitofagija izvaja svojo zaščitno vlogo med ishemično fazo reperfuzijske faze. Ishemija in reperfuzija imata različno patofiziologijo, povezano z mitohondriji. Tako se je vrsta študij osredotočila na razlikovanje ishemične in reperfuzijske faze. Zanimivo je, da je bilo ugotovljeno, da ima mitofagija posebno vlogo v fazi reperfuzije, vendar morda ni v ishemični fazi. Inhibicija Drp1 je bila nevroprotektivna kot odziv na OGD in vitro in prehodno žariščno ishemijo in vivo (Grohm et al., 2012) in kardioprotektivna v gojenih kardiomiocitih HL-1, izpostavljenih OGD in reoksigenaciji (Dong et al., 2016).

Vendar je bila kardioprotekcija opažena le, ko je bila inhibicija Drp1 uvedena kot predhodno zdravljenje. Pri zaviranju Drp1 med reoksigenacijo se je celična smrt paradoksalno poslabšala, kar kaže, da je mitofagija bistvena pri zaščiti celic pred reperfuzijsko poškodbo. V drugi študiji so raziskovalci ugotovili, da se raven mitohondrijske DNK (ki se lahko uporablja kot označevalec za mitohondrijsko maso) v prvih nekaj urah v ishemični fazi možganske kapi ne zmanjša, ampak znatno poveča (Yin et al., 2008), kar bi lahko kažejo, da je mitohondrijska biogeneza, ne pa mitofagija, del mehanizmov popravljanja po možganski kapi med ishemično fazo. Kumar et al. (2016) so identificirali tudi različne faze mitohondrijev med OGD in reoksigenacijo.

Med OGD pride do prvega kroga cepitve, reoksigenacija sprva povzroči fuzijo, ki pa ji sledi velika fragmentacija. Ti rezultati so identificirali izrazito naravo ishemične faze in reperfuzijske faze, v kateri se zdi, da ima mitofagija edinstveno zaščitno vlogo le v reperfuzijski fazi. Glede na te rezultate, ki natančno spremljajo mitofagijo do različnih faz, se pojavlja popolnejša slika dinamike mitofagije v ishemičnem/reperfuzijskem procesu, vendar še vedno z nekaj nejasnosti. Zato je za popolno razlago vloge mitofagije pri ishemičnih in reperfuzijskih poškodbah potrebna celovitejša in natančnejša ocena različnih časovnih točk.

jazInterplay med mitofagijo in poškodbo IR

Od mitohondrijev odvisna celična smrt pri poškodbi I/R

Tako med ishemično fazo kot med IR poškodbo je mitohondrijsko odvisna celična apoptoza eden od kritičnih dogodkov, ki opredeljujejo celično usodo. Proteini iz družine BCL-2, ki so pomemben regulator prepustnosti zunanje mitohondrijske membrane in igrajo bistveno vlogo v intrinzični apoptotični poti (Chao in Korsmeyer, 1998), zagotavljajo mitohondrijem funkcijo "zaznavanja" apoptotičnega stresa . Družina BCL-2 je bila razvrščena v dve skupini: anti-apoptotični proteini (vključno z Bcl-2, BclxL in Bcl-w) in pro-apoptotični proteini (vključno z Bax, Bak itd.) ( Oltvai et al., 1993). V stresnih pogojih, kot so ishemični inzulti in poškodbe IR, se anti-apoptotični protein Bcl-2 fosforilira in sprosti Beclin1 za aktiviranje avtofagije in mitofagije. Bcl-2 preprečuje sproščanje proapoptotičnih proteinov z ohranjanjem celovitosti mitohondrijske membrane. Ta proces zavira celično apoptozo (Praharaj et al., 2019). Vendar je bilo ugotovljeno, da so proapoptotični proteini podskupine BCL-3 po ishemični možganski kapi povečani, kar inducira sproščanje citokroma c iz mitohondrijske intermembrane v citosol. Citokrom c interagira z beljakovinskim kofaktorjem Apaf-1 in prokaspazo-9 iz apoptosoma (Gibson in Davids, 2015). Tako lahko ishemija in poškodba IR povzročita kompleksne apoptotične učinke, ki vključujejo mitohondrije. Aktivnosti anti- in pro-apoptotičnih proteinov so povezane s koncentracijo ROS.

Mitofagija in Ca2 plus preobremenitev

Preobremenitev s kalcijem je bistvena patologija pri poškodbi I/R, saj spodbuja odprtje mPTP, ki aktivira apoptotične dejavnike, kot je družina Bcl-2, in sčasoma vodi do apoptoze celic. Nedavni dokazi kažejo na povezavo med mitofagijo in regulacijo Ca2 plus. Številni proteini mitofagije sodelujejo tudi pri regulaciji kalcija v mitohondrijih. Na primer, pri mitofagiji, ki jo posreduje PINK1/Parkin, je veliko proteinov, ki zaznavajo Ca2 plus, ubikvitiniranih, kar moti funkcijo puferskega sistema Ca2 plus, kot so MFN (de Brito in Scorrano, 2008; Gegg et al., 2010; Filadi et al. ., 2015), DRP1 (Cereghetti et al., 2008; Wang et al., 2011), VDAC1 (Gincel et al., 2001; Geisler et al., 2010) in BCL2 (Rong et al., 2008; Chen et al.). al., 2010). Poleg tega PINK1 fosforilira mitohondrijsko rho GTPazo 1 (RHOT1), ki je bistveni regulator občutljivih značilnosti Ca2 plus pri izmenjavi fosfolipidov ER (Kornmann et al., 2011) in mitohondrijski dinamiki (Saotome et al., 2008). Parkin posreduje pri vseprisotnosti in razgradnji MICU-1, kar vpliva tudi na stabilnost MICU2 (Matteucci et al., 2018). Poleg tega je lahko Ca2 plus, odvisno od ravni kalcija v ER, bodisi predhodno anti-avtofagičen (Cárdenas et al., 2010).

Mitofagija in oksidativni Spramen

Oksidativni stres je eden najbolj kritičnih procesov patološke poškodbe možganov pri akutni ishemični možganski kapi (Chamorro et al., 2016). ROS in reaktivne dušikove vrste (RNS) so ključni mediatorji pri cerebralni ishemiji in reperfuzijski poškodbi. ROS/RNS na nizki ravni je koristen za olajšanje prilagajanja na stres kot redoks signalizacija, medtem ko je ROS/RNS na visoki ravni škodljiv (Scialò et al., 2016). ROS in RNS sta bila v glavnem ustvarjena iz kompleksov I in kompleksa III transportne verige elektronov (ETC) v mitohondrijih, čezmerni ROS/RNS pa povzroča predvsem poškodbo mitohondrijev. V normalnih pogojih manj kot 10 odstotkov kisika prejme elektrone za ustvarjanje superoksida v ETC. Vendar po IR poškodbi ishemični možgani proizvedejo veliko količino NO in superoksidnega aniona (O2 −) hkrati. Hitra reakcija NO in O2 − vodi do tvorbe ONOO−, reprezentativnega/kritičnega citotoksičnega faktorja za oksidativni in nitrozativni stres (Marla et al., 1997). ONOO− je zelo aktivna citotoksična molekula za poslabšanje nevronske poškodbe, moti celovitost krvno-možganske pregrade (BBB) ​​in posreduje pri hemoragični transformaciji s sprožitvijo številnih celičnih signalnih kaskad, kar predstavlja vitalni patogeni mehanizem pri ishemični možganski kapi (Marla et al. , 1997). Mitofagija ima regulativne učinke na oksidativni stres, saj bodo poškodovani mitohondriji povzročili sproščanje več ROS. ROS lahko neposredno inducira mitofagijo (Wang et al., 2012), kar se je izkazalo za koristno pri različnih boleznih, saj mitofagija zmanjšuje oksidativni stres. Vendar pa so številne študije pokazale, da ONOO− povzroči prekomerno aktivacijo mitofagije s tirozinsko nitracijo Drp1 in posreduje mitohondrijsko rekrutacijo Drp1, s čimer poslabša cerebralno I/R poškodbo (Feng et al., 2017). To postavlja vprašanje, ali je mitofagija koristna ali škodljiva kot odgovor na poškodbo I/R, o kateri bomo razpravljali kasneje. Dejansko se domneva, da je mitofagija, posredovana z ONOO, pretirana in bi lahko bila ključna terapevtska tarča za poškodbe IR

Mitofagija in jaznvnetje

Protivnetno delovanje je še ena funkcija mitofagije. Ob disfunkciji mitohondrijev lahko izpuščeni mitohondrijski ROS aktivirajo inflamasome, kar prispeva k vnetju (Murakami et al., 2012). Mitofagija je pokazala pozitiven učinek pri boleznih ledvic, ishemični kapi in poškodbah I/R. Na primer, po poškodbi I/R bodo ledvični tubuli, bogati z mitohondriji, okrepili avtofagijo (vključno z mitofagijo) za zaščito celic pred vnetnim odzivom, ki ga sproži ROS (Kimura et al., 2011; Zhou et al., 2011). Pri ishemični možganski kapi lahko čezmerna ekspresija gena ATF4 poveča mitofagijo in zavre vnetni odziv, ki ga posreduje vnetje NLRP3 (He et al., 2019). Indukcija mitofagije, odvisne od Parkina, lahko izboljša vnetni odziv in prepreči celično smrt pri poškodbi I/R miokarda (Yao et al., 2019).

TheRapeutic Potential of Mitophagy Regulation in I/R Injury

Zadnja leta spodbujajo raziskave mitofagije pri cerebralni ishemiji in reperfuziji, pri čemer večina dokazuje zaščitno vlogo mitofagije. Vendar se je izkazalo, da je prekomerna mitofagija, ki jo verjetno povzročijo določeni pogoji oksidativnega stresa, škodljiva tudi pri cerebralni ishemiji in reperfuzijskih procesih. V predkliničnih študijah je bilo predlaganih več terapevtskih sredstev za izboljšanje cerebralne I/R poškodbe, bodisi s krepitvijo ali zaviranjem določenih vrst mitofagije. Te posege, povezane z mitofagijo, bi lahko predlagali kot dodatne pristope za obvladovanje ishemične možganske kapi. Študije, ki preučujejo vlogo mitofagije pri poškodbah I/R po letu 2018, so povzete v nadaljevanju in v tabeli 1. Prejšnje študije so pregledali Anzell et al. (2018) in Guan et al. (2018). Vloga avtofagije in možnih strategij pri ishemični možganski kapi je izčrpno povzeta tudi v nedavnem pregledu (Ajoolabady et al., 2021).

Zaščitna vloga Enhnapredovala mitofagija pri poškodbi IR

Zhang in Yu (2018) sta ugotovila, da je bil po reperfuziji NR4A1 znatno povišan v možganskem tkivu, kar je zaviralo aktivacijo zaščitne mitofagije prek signalne poti MAPK–ERK–CREB. Genetska ablacija NR4A1 je zmanjšala območje možganskega infarkta in nevronsko apoptozo. Kot so pokazale funkcionalne študije, je NR4A1 moduliral cerebralno IR poškodbo z indukcijo mitohondrijske poškodbe. Višji NR4A1 je spodbujal zmanjšanje mitohondrijskega potenciala, poslabšal celični oksidativni stres in sprožil od kaspaze-9-odvisno apoptozo. Mehansko je NR4A1 povzročil mitohondrijsko poškodbo z motnjami mitofagije, povezane z Mfn2-. Knockdown NR4A1 je obrnil aktivnost mitofagije, kar je povzročilo možnost preživetja

signal za mitohondrije pri cerebralni IR poškodbi (Zhang in Yu, 2018).

Elektroakupunktura (EA) se je izkazala za učinkovito pri zdravljenju ishemične možganske kapi. Pred kratkim so Wang et al. (2019) je dokazal, da EA izboljša mitohondrijsko funkcionalno okvaro, ki jo povzroči nitro/oksidativni stres, in zmanjša kopičenje poškodovanih mitohondrijev prek mitofagnega očistka, ki ga posreduje Pink1/Parkin, da zaščiti celice pred poškodbo nevronov v cerebralnem I/R. Kasneje sta Mao et al. (2020) so tudi ugotovili, da ima predhodno zdravljenje z EA zaščitni učinek na cerebralno I/R poškodbo s spodbujanjem mitofagije, na podlagi rezultatov, da sta bila število avtofagosomov, FUNDC1, p62 in razmerje LC3-II/I pomembno povečala. Kljub temu sta se potencial mitohondrijske membrane in protein p-mTORC1, povezan z avtofagijo, znatno zmanjšal v skupini I/R (Mao et al., 2020). On et al. (2019) so pokazali, da prekomerna ekspresija ATF4, ki jo povzroča AAV, ščiti pred cerebralno I/R poškodbo s povečano regulacijo izražanja parkina, izboljšanjem aktivnosti mitofagije in zaviranjem vnetnega odziva, ki ga posreduje inflamasom NLRP3.

Ugotovljeno je bilo, da ima vrsta naravnih spojin sposobnost spodbujanja mitofagije in zmanjšanja I/R poškodb. Kurkumin je kompleks, ekstrahiran iz tradicionalnega užitnega zelišča, ki lahko zaščiti nevrone pri podganah po možganski I/R poškodbi (Wang in Xu, 2020). Kurkumin je zmanjšal ravni ROS, medtem ko je povečal dihanje v stanju 3, da bi preprečil okvaro mitohondrijske funkcije zaradi cerebralnega I/R. Poleg tega je kurkumin povečal so-lokalizacijo LC3B in mitohondrijskega markerja VDAC1, razmerje med LC3-II in LC3-I, kar kaže na zaščitno vlogo kurkumina, ki jo ima s krepitvijo mitofagije. Wu et al. (2020) so ugotovili, da lahko garciesculenxanthone B (GeB), nova ksantonska spojina iz Garcinie esculent, spodbuja PINK1-mitofagijo, ki jo posreduje Parkin, in ščiti možgane pred I/R poškodbo. Zdravljenje z GeB, odvisno od odmerka, je spodbudilo razgradnjo mitohondrijskih proteinov Tom20, Tim23 in MFN1 v celicah YFP-Parkin HeLa in celicah SH-SY5Y. GeB je stabiliziral PINK1 in sprožil translokacijo Parkina v okvarjene mitohondrije, da bi induciral mitofagijo, ti učinki pa so bili odpravljeni z uničenjem PINK1. Poskusi in vivo so pokazali, da je GeB delno rešil možgansko poškodbo, povzročeno z ishemijo in reperfuzijo pri miših.

Drugi dve naravni spojini, imenovani gerontoksanton I (GeX1) in makluraksanton (McX), sta bili prav tako pregledani, da imata sposobnost povečanja mitofagije (Xiang et al., 2020). GeX1 in McX sta neposredno stabilizirala PINK1 na zunanji membrani mitohondrijev in nato rekrutirala Parkin v mitohondrije, kar nakazuje, da GeX1 in McX posredujeta mitofagijo prek PINK1-Parkinove poti. Zdravljenje z GeX1 in McX je zmanjšalo celično apoptozo in raven ROS v modelu poškodbe IR v celicah H9c2. Poleg tega se je pokazalo, da tableta, ki izhaja iz kitajskih klasičnih receptov za tablete Angong Niuhuang s spremenjeno sestavo, zmanjša cerebralno I/R poškodbo z izboljšanjem mitofagije in mitohondrijske kontrole kakovosti (Zhang et al., 2020a). Tablete so zvišale razmerje Bcl-2/Bax, zavirale apoptozo, zmanjšale volumen infarkta in izboljšale vedenjske lastnosti podgan MCAO. Čeprav natančna molekularna regulativna mreža teh naravnih spojin ni bila v celoti obravnavana, imajo zdravila, pridobljena iz naravnih spojin, visoko prevodno vrednost, ob upoštevanju prednosti naravnih spojin, kot so nizka toksičnost in varni farmakokinetični profili, vključno z visoko stopnjo uporabnosti in učinkovitim izločanjem.

Chen et al. (2020) je dokazal, da sfingozin kinaza 2-posnema TAT-peptid, ščiti nevrone pred ishemično-reperfuzijsko poškodbo z aktiviranjem BNIP3-posredovane mitofagije. sfingozin kinaza 2 (SPK2) interagira z Bcl-2 prek svoje domene BH3, aktivira avtofagijo ali mitofagijo z induciranjem disociacije Beclin-1/Bcl-2 ali Bcl-2/BNIP3 kompleksira in ščiti nevrone pred ishemično poškodbo. Za razliko od srčne mišice je dolgi akson zelo posebna morfologija nevronov, ki se nahaja v več kot polovici celotne vsebnosti mitohondrijev v nevronih (Nafstad in Blackstad, 1966). Vendar pa so pod stresnimi pogoji dogodki avtofagije in mitofagije koncentrirani v somi (Maday in Holzbaur, 2014), ne pa v eksonu, kar dokazujejo koncentrirani avtofagosomi in lizosomi v somi (Farías et al., 2017).

Tako ni jasno, kako se mitohondriji v distalnih aksonih očistijo v ishemičnih nevronih (Ashrafi et al., 2014). Zheng et al. (2019a,b) so identificirali edinstveno gibanje mitohondrijev v nevronih, od aksona do some za razgradnjo. Pri pomanjkanju kisika in glukoze-reperfuziji so aksonski mitohondriji pokazali izgubo anterogradne gibljivosti, vendar povečano retrogradno gibanje po reperfuziji, kar pomeni, da se aksonski mitohondriji prenesejo v nevronsko somo za razgradnjo. Zasidranje aksonskih mitohondrijev s sintafilinom je blokiralo nevronsko mitofagijo in poslabšalo poškodbo. Nasprotno pa inducirana vezava mitohondrijev na dinein, okrepljen retrogradni transport in okrepljena mitofagija preprečujeta mitohondrijsko disfunkcijo in zmanjšujeta poškodbe nevronov. Zato bi bila regulacija gibljivosti mitohondrijev v nevronih druga smer za izboljšanje mitofagije in zmanjšanje I/R nevronske poškodbe.

ONOO− Povzroča škodljivo mitofagijo

Feng et al. (2018) so ugotovili, da lahko naringin, naravni antioksidant, zavira aktivacijo mitofagije, ki jo posreduje ONOO−, in zmanjša cerebralno I/R poškodbo. Naringin je imel močno sposobnost čiščenja ONOO− in je zaviral nastajanje superoksida in dušikovega oksida v pogojih IR poškodb. Naringin je zaviral izražanje podenot NADPH oksidaze in iNOS v podganjih možganih, ki so bili izpostavljeni 2-urni ishemiji in 22-urni reperfuziji. Naringin lahko prehaja krvno-možgansko pregrado, zmanjša oceno nevrološkega izpada, zmanjša velikost infarkta in oslabi apoptozo v ishemijsko reperfuziranih možganih podgan.

Poleg tega je naringin zmanjšal razmerje med LC3-II in LC3-I v mitohondrijih. Zaviral je translokacijo parkina v mitohondrije, kar nakazuje, da naringin preprečuje poškodbe možganov pred I/R prek oslabitve čezmerne mitofagije, ki jo posreduje ONOO. Rehmapikrozid, naravna spojina iz zdravilne rastline, lahko zavre aktivacijo mitofagije, ki jo posreduje ONOO (Zhang et al., 2020b). In vitro je rehmapikrozid reagiral z ONOO− neposredno za odstranjevanje ONOO−, zmanjšal O2− in ONOO−, zvišal Bcl-2, vendar znižal Bax, Caspase-3 in cepil Kaspazo-3, in znižano regulirani PINK1, Parkin, p62 in razmerje med LC3-II in LC3-I v celicah PC12, zdravljenih z OGD/RO. In vivo je rehmapikrozid zaviral nastajanje 3-nitrotirozina, nitracijo Drp1 kot tudi ekspresijo NADPH oksidaz in iNOS v možganih podgan z ishemijo reperfuzirano; preprečil je tudi translokacije PINK1, Parkin in Drp1 v mitohondrije za aktivacijo mitofagije; nazadnje je rehmapikrozid izboljšal velikost infarkta in izboljšal ocene nevrološkega izpada pri podganah s prehodno cerebralno ishemijo MCAO. Deng et al. (2020) dokazujejo, da lncRNA SNHG14 spodbuja poškodbe nevronov, ki jih povzroča OGD/R, tako da inducira prekomerno mitofagijo preko osi miR-182-5p/BINP3 v nevronskih celicah mišjega hipokampusa HT22. SNHG14 in BNIP3 sta bila močno izražena, miR-182-5p pa je bil znižan v celicah HT22, induciranih z OGD/R.

OGD/R-inducirane celice HT22 so pokazale povečanje apoptoze. Prekomerna ekspresija SNHG14 je spodbudila apoptozo in izražanje razcepljene kaspaze-3 in odcepljene kaspaze-9 v celicah HT22, ki jih povzroči OGD/R. Poleg tega je regulacija SNHG14 povečala izražanje BNIP3, Beclin-1 in LC3II/LC3I v celicah HT22, ki jih povzroča OGD/R. Poleg tega je SNHG14 uravnaval ekspresijo BNIP3 s spongiranjem miR-182-5p. Prekomerna ekspresija MiR-182-5p ali knockdown BNIP3 je zatrla apoptozo v celicah HT22, induciranih z OGD/R, ki je bila odpravljena s povečano regulacijo SNHG14. Skupaj ima zaviranje čezmerne aktivacije mitofagije, ki jo posreduje ONOO−, nevroprotektivne učinke, pri čemer so odkrili več potencialnih kandidatov za zdravila, ki ublažijo cerebralno IR poškodbo. Čeprav je večina študij pokazala možne zaščitne učinke mitofagije na poškodbo IR, je mitofagija dvorezen meč in zahteva več študij za testiranje njenega kliničnega potenciala.

RAZPRAVA IN PRIHODNJA PERSPPREDMETNI AKTIVI

Pri zdravljenju ishemične možganske kapi je reperfuzija s trombolizo in trombektomijo ključna za ponovno vzpostavitev krvnega pretoka in izboljšanje izidov pri bolnikih. Vendar pa lahko ponovna vzpostavitev krvnega pretoka pri bolnikih z AIS povzroči sekundarno reperfuzijsko poškodbo. Ponovna oskrba s kisikom lahko povzroči prekomerno aktiviranje encimov in črpalk, ki so bili prej zavrti zaradi pomanjkanja ATP, ki ga povzroči ishemija, kar povzroči povečanje proizvodnje reaktivnih kisikovih vrst (ROS) in spremembo homeostaze kalcija v citoplazmi in mitohondrijih. Takšne spremembe lahko povzročijo poškodbe mitohondrijske DNA in spodbujajo odpiranje mPTP, kar sproži dejavnike, povezane z apoptozo, in povzroči celično smrt. Mitofagija je bistven celični proces, ki ohranja kakovost mitohondrijev.

Medtem ko IR poškodba primarno povzroči mitohondrijsko disfunkcijo in vodi do disregulacije oksidativnega stresa, homeostaze kalcija in celične apoptoze, lahko regulacija dinamike mitohondrijev (cepitev in fuzija) in aktivacija mitofagije zmerne ravni prispevata k prilagoditvi kakovosti celičnih mitohondrijev. Prepoznavanje in usmerjanje molekul poti, povezanih z mitofagijo, lahko koristi določenim podskupinam bolnikov z ishemično možgansko kapjo. In nekateri zgoraj obravnavani regulatorji mitofagije so že pokazali velik potencial v klinični uporabi. Na primer, pri bolnikih z akutno ishemično možgansko kapjo lahko jemanje nekaterih zdravil rastlinskega izvora, preden pridejo v bolnišnico, in kar je še pomembneje, med dolgo fazo okrevanja, zagotovi vitalne nevroprotektivne učinke in vodi do boljše prognoze. Za obravnavo kliničnega potenciala mitofagije je potrebna nadaljnja razjasnitev mitofagije in njenega mehanizma preslušavanja v pogojih možganske kapi; potrebno je nadaljnje odkrivanje terapevtskih ciljev in razvoj zdravil za manipulacijo poti mitofagije.

Nevroprotektivni učinek Cistanche

Cistanche je rastlinski izvleček, znan po svojih nevroprotektivnih lastnostih, njegov mehanizem delovanja pa naj bi vključeval antioksidativne, protivnetne in antiapoptotične učinke. Obstaja več ustreznih testov in primerov uporabe, povezanih z nevroprotektivnimi učinki zdravila Cistanche, ki vključujejo:

1. Študije in vitro: Študije in vitro so pokazale, da izvleček Cistanche ščiti nevrone pred poškodbami, ki jih povzroči stres, z zmanjšanjem oksidativnega stresa in vnetja.

2. Študije na živalih: Študije na živalih so pokazale, da lahko Cistanche ščiti pred poškodbami nevronov, ki jih povzročajo možganska ishemija, travmatične poškodbe možganov in izpostavljenost nevrotoksinom.

3. Študije na ljudeh: Obstaja malo kliničnih dokazov o nevroprotektivnih učinkih Cistanche pri ljudeh, vendar so nekatere študije pokazale, da lahko izboljša kognitivno funkcijo in zmanjša s starostjo povezano upadanje spomina.

Luoan Shen1†, Qinyi Gan1†, Youcheng Yang1, Cesar Reis2, Zheng Zhang1, Shanshan Xu3, Tongyu Zhang4 * in Chengmei Sun1,3 *

1 Univerza Zhejiang – Inštitut Univerze v Edinburghu, Medicinska fakulteta, Univerza Zhejiang, Haining, Kitajska,

2 VA Loma Linda Healthcare System, Univerza Loma Linda, Loma Linda, CA, Združene države,

3 Inštitut za napredne študije, Univerza Shenzhen, Shenzhen, Kitajska, 4 Oddelek za nevrokirurgijo, bolnišnica Xuanwu, Capital Medical University, Peking, Kitajska