Lahko SARS-CoV-2 povzroči neposredno okužbo ledvic in ledvic?

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Wei Ling Lau, Jonathan E. Zuckerman, Ajay Gupta, Kamyar Kalantar-Zadeh

Oddelek za nehrologijo, hipertenzijo in presaditev ledvic, University of California Irvine School of Medicine, Orange, CA, USA; bDepartment of Pathology and Laboratory Medicine, David Geffen School of Medicine at University of California Los Angeles, Los Angeles, CA, USA

Ključne besede:COVID-19, SARS-CoV-2, Patologija ledvic, Imunohistokemija, Ribonukleinska kislina

Abstrakten

Kontekstu: Ugotavljanje, ali SARS-CoV-2 povzroča neposredno okužbo ledvic, je zahtevno zaradi omejitev pri slikanju in molekularnih orodjih.

Predmet pregleda: Vse več nasprotujočih se poročil o biopsijo in obdukcijah ledvic izpostavlja to sporno vprašanje.

Drugo mnenje: Na podlagi skupnih dokazov bodo terapije, ki izboljšujejo hemodinamsko stabilnost in oksigenacijo ali zamašitev aktivacije komplementa, verjetno amelorate akutnopoškodba ledvic pri COVID-19. V tem trenutku, ali zaviranje virusne okužbe in replikacije neposredno moduliraledvica škodaneusklim.

Cistanche lahko izboljša delovanje ledvic

Uvod

Hud akutni izbruh virusa koronavirusnega sindroma dihal 2 (SARS-CoV-2) na Kitajskem konec leta 2019 je povzročil pandemijo COVID-19, ki je od 1. oktobra 2020 zahtevala več kot milijon življenj. SARS-CoV-2 dokazuje širok organotropizem, torej celice v številnih organskih sistemih se lahko neposredno okužijo in lahko delujejo kot rezervoar za virus. Angiotenzin-konvertilni encim 2 (ACE2) je funkcionalni receptor SARS-CoV-2 in je izražen v večini organov, z največjim izražanjem v ledvicah (proksimalne tubularne celice in podociti) in ileum [1]. Glede na to, kaj je znano o porazdelitvi tkiv ACE2, jeledvica Poškodbetveganja smrtnosti pri COVID-19 in nujno potrebo po opredelitvi terapevtskih ciljev, ne preseneča, da je SARS-CoV- 2-poškodba ledvicje področje aktivnih raziskav.

Več posrednih poti akutnih SARS-CoV-2ledvicaPoškodberazločljivo. Ledvična patologija kaže, da je stopnja akutne tubularne poškodbe, ki vključuje nekrozo, kadar je huda, zaradi kombinacije citokine nevihte, hipoksemije in polifarmacije, ki jo povzroči virus.  Dopolnjevanja in koagulacijske kaskade se sprožijo in se lahko med seboj aktivirajo [2]; vendar je trombotična mikroangiopatija ledvic prisotna le v podskupini primerov [3–6].  Poročali so o nekaj primerih glomerularne bolezni, najpogostejši pa je kolapsna glomerulopatija [6–10], ki je lahko povezana z visoko tvegano gensko različico APOL1 [7–9]. O boleznih z minimalnimi spremembami, membranski glomerulopatiji, proti GBM bolezni, z okužbo povezanim glomerulonefritisom in vaskulitisu, povezanem z ANCA, so poročali tudi sočasno z okužbo SARS-CoV-2 [3, 6, 7, 11–13].

Cistanche lahko izboljša delovanje ledvic

Tabela 1. Povzetek študij z dne 30.

Ali neposredno virusnookužba ledvicse pojavi s SARS-CoV-2 je sporna tema. Metode odkrivanja vključujejo histologijo, to je imunohistokemijo (IHC) in transmisijo elektronsko mikroskopijo (TEM) in ribonukleinska kislina (RNK), torej in situ hibridizacijo (RNA-ISH) in kvantitativno povratno transkriptazno-polimerazno verižno reakcijo (RT-PCR) v realnem času. Te metode imajo svoje omejitve.

IHC velja le, če je sonda protiteles specifična; na žalost tržno razpoložljiva protitelesa, usmerjena v antigene SARS-CoV-2, niso bila dobro potrjena. Zlasti obstajajo pomisleki glede protiteles proti SARS-NP iz ID klona: 019 (Sino Biological, Beijing, China), ki je bilo testirano pod številnimi pogoji in je v ledvični parenhim pokazal nespecificno pozitivno madeža[8]. Poleg tega so proksimalni tubuli zaradi svoje intenzivne absorptivne zmogljivosti podložni nespecifičnim madežem številnih protiteles.

TEM je izziv, saj lahko številne ultrastrukture (z izrazom virusno podobni delci) posnemajo viruse [14]. Na primer, multivesikularna telesa v podocitni citoplazmi in s klatrinom obloženi endocitoznimi vezukli v tubularnih epitelnih celicah imajo lahko pojav virusne korone [8, 15]. Več preiskav biopsij pred COVID-om je pokazalo strukture, ki so morfološko enake tistim, o katerih so poročali kot "virusni delci SARS-CoV-2" [16, 17]. Do danes niso poročali o študijah, ki uporabljajo imunoelektronsko mikroskopijo za specifične virusne antigene.

Preiskave RNK se štejejo za najbolj občutljive in specifične, vendar so lahko omejene, če je virus prisoten pod stopnjo odkrivanja. RT-PCR zahteva homogenizacijo vzorca tkiva in lahko prijavi lažno pozitivno, če kri ni skrbno izplaknjena iz vzorca, tako da test dejansko zazna zunajcelijskega cirkulskega virusa. Če so vzorci tkiva pridobljeni ob obdukciji, lahko obseg posmrtne avtolize in degeneracije celic zaplete razlago virusnih pregledov.

Cistanche lahko tonifika ledvice

Nasprotujoče se študije, objavljene med aprilom in novembrom 2020, so povzročile razpravo o tem, ali SARS-CoV-2 povzroča neposredno okužbo ledvic (preglednica 1). V več postmortemskih študijah so poročali o odkrivanju SARS-CoV-2 z elektronskim mikroskopijo, IHC in/ali RNK [18–23] (vključno z enim medRxiv preprintom diao et al.). V 2 teh študijah je bilo v uporabi protiteleso proti SARS-NP, ki je sprožilo pomisleke glede nespecificnega signala, kot je bilo obravnavano zgoraj [8]. Puelles et al. [22] so predložili prepričljive dokaze o pikčastem barvanju virusne RNK v glomeruli in tubulih z in situ hibridizacijo, njihova študija pa je vključevala več negativnih kontrol SARS-CoV-2. Študija, ki jo je opravil Braun et al. [20] je pokazala uspešno okužbo kulturiziranih ledvičnih cevnih epitelnih celic pri primatu, pri tem pa so uporabili homogenizirane primerke ledvic, pridobljene ob obdukciji pri bolnikih s SARS-CoV-2; vendar pa bi lahko to opažanje pojasnila tudi možnost virusa znotraj preostale krvi v ledvično tkivo.

O težavah pri tolmačenju RNK-ISH pri obdukcijnem tkivu so poročali [5], pri čemer je pri bolnikih, pozitivnih na SARS-CoV-2 in -negativnih, redko cevasta pozitivnost. Tako lahko v obdukcijnem tkivu RNA-ISH pokaže lažne pozitivne učinke, prag pa tudi značilnosti pravih pozitivnih madež je treba določiti.

Nasprotno podatki o biopsiji živih bolnikov in drugih študij obdukcije niso odkrili SARS-CoV-2 v ledvicah prek IHC, RT-PCR in RNA-ISH [3, 5–11, 15, 24, 25]. Možno je, da odsotnost odkrivanja virusa lahko odraža virusno izpiranje iz ledvic, saj se pogosto zakasni med začetno okužbo SARS-CoV-2 in biopsijo ledvic ali obdukcijo. Kljub temu so negativna poročila bolj skladna z dejstvom, da se SARS-CoV-2 redko odkrije v urinu, ravni sečil pa se ne ujemajo s stopnjoledvicaPoškodbe[26, 27]. Poleg tega so tudi ravni krvi na splošno nizke ali neopazna [27].  Ti podatki podpirajo pojem, da je večina ledvičnih zapletov SARSCoV-2 verjetno posledica posrednih mehanizmov, čeprav lahko manjšina primerov dejansko pokaže neposredno okužbo z virusom ledvic.

Glede na to polemiko bi morale prihodnje študije uporabiti strog nadzor, vključno s pozitivnim in negativnim tkivom SARS-CoV-2. Strategije za odkrivanje večmodelov, vključno z IHC, RNK-ISH in imunoelektronsko mikroskopijo, so upravičene. Menimo, da brez odkrivanja imunoelektrona morfologična evalvacija samo z elektronsko mikroskopijo ne zadostuje za potrditev prisotnosti virusnih delcev. Na srečo se pojavljajo objavljene validacivne študije protiteles SARS-CoV-2 in RNA-ISH [28], ki bodo pomagale usmerjati uporabo ustreznih komercialno razpoložljivih protiteles in RNA-ISH sond.

Dokaz virusne replikacije v človeških ledvičnih celicah je treba potrditi [29, 30]. Na podlagi skupnih dokazov bodo terapije, ki izboljšujejo hemodinamično stabilnost in oksigenacijo ali privlečejo aktivacijo komplementa, verjetno amelorate akutno poškodbo ledvic v COVID-19. V tem trenutku, ali zaviranje virusne okužbe in replikacije neposredno moduliraledvicaškodaneusklim.

Izjava o navzkrižju interesov

W.L. Lau je prejel častno in/ali podporo Fresenius, Hub Therapeutics, Roche, Sanofi in ZS Pharma. J.E. Zuckerman je plačani svetovalec za Leica Biosystems. A. Gupta je vložil 3 začasne patentne prijave za uporabo antagonistov PGD2 in trombokana A2, vključno z ramatrobanom, kot zdravljenje za COVID-19 (vloga št. 63/003,286, vložena 31. marca 2020;  63/005,205 vlo 3. aprila 2020; 63/027.751 vlo enih 2. maja 2020). K. Kalantar-Zadeh je prejel honorarno in/ali podporo abbotta, Abbvieja, ACI Clinical (Cara Therapeutics), Akebia, Alexion, Amgen, Ardelyx, Astra-Zeneca, Aveo, BBraun, Chugai, Citokinetika, Daiichi, DaVita, Fresenius, Genentech, Haymarket Media, Hospira, Kabi, Keryx, Kissei, Novartis, Pfizer, Regulus, Relypsa, Resverlogix, Sandoz, Sanofi, Shire, Vifor, UpToDate, i ZS Pharma.

Viri financiranja

Avtorja priznavata sredstva NIH NINDS R01- NS113337 (W.L.L.) in NIH NIDDK K24-DK091419 (K.K.Z.).

Avtor Prispevki

W.L.L. in J.E.Z. sta pripravila rokopis. W.L.L., J.E.Z., A.G., in K.K.Z. so naredili revizije in odobrili končno rokopisno različico.

Cistanche lahko zaščiti okužbo ledvic

Sklicevanja

1 Martinez-Rojas MA, Vega-Vega O, Bobadilla NA. Je ledvica tarča SARS-CoV-2?  Am J Physiol Ledvična fiziol. 2020 Jun 1; 318(6):F1454–f62.

2 Batlle D, Soler MJ, Sparks MA, Hiremath S, South AM, Welling PA, et al. Akutna poškodba ledvic v COVID-19: nastajajoči dokazi o ločeni patofiziologiji. J Am Soc Nephrol.  2020 Jul;31(7):1380–3.

3 Akhilesh S, Nast CC, Yamashita M, Henriksen K, Charu V, Troxell ML, et al. Multicenterna klinikopatološka korelacija biopsije ledvic, opravljena pri bolnikih s COVID-19, ki predstavljajo akutno poškodbo ledvic ali proteinurijo. Am J Ledvica Dis. 2021 Jan;77(1):82–93.e1.

4 Jhaveri KD, Meir LR, Flores Chang BS, Parikh R, Wanchoo R, Barilla-LaBarca ML, et al.  Trombotična mikroangiopatija pri bolniku s COVID-19. Ledvica Int. 2020 Aug;98(2): 509–12.

5 Santoriello D, Khairallah P, Bomback AS, Xu K, Kudose S, Batal I, et al. Posmrtne ugotovitve patologije ledvic pri bolnikih s COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):2158–67.

6 Sharma P, Uppal NN, Wanchoo R, Shah HH, Yang Y, Parikh R, et al. COVID-19: povezana poškodba ledvic: niz izsledkov biopsije ledvic. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):1948–58.

7 Kudose S, Batal I, Santoriello D, Xu K, Barasch J, Peleg Y, et al. Izsledki biopsijo ledvic pri bolnikih s COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):1959–68.

8 Larsen CP, Bourne TD, Wilson JD, Saqqa O, Sharshir MA. Kolapsna glomerulopatija pri bolniku s COVID-19. Kidney Int Rep. 2020  Jun;5(6):935–9.

9 Nasr SH, Alexander MP, Cornell LD, Herrera LH, Fidler ME, Said SM, et al. Izsledki biopsije ledvic pri bolnikih s COVID-19, poškodbami ledvic in proteinurijo. Am J Kidney Dis.  2020 Nov 18.

10 Peleg Y, Kudose S, D'Agati V, Siddall E, Ahmad S, Nickolas T, et al. Akutna poškodba ledvic zaradi kolapsa glomerulopatije po okužbi s COVID-19. Ledvična int rep. 2020 apr 28;5(6):940–5.

11 Akhilesh S, Nast CC, Yamashita M, Henriksen K, Charu V, Troxell ML, et al. Multicenterna klinikopatološka korelacija biopsije ledvic, opravljena pri bolnikih s COVID-19, ki predstavljajo akutno poškodbo ledvic ali proteinurijo. Am J Ledvica Dis. 2021 Jan;77(1):82–93.e1.

12 Prendecki M, Clarke C, Cairns T, Cook T, Roufosse C, Thomas D, et al. Anti glomerularna kletna membranska bolezen med pandemijo COVID-19. Ledvična int. 2020 Sep; 98(3):780–1.

13 Uppal NN, Kello N, Shah HH, Khanin Y, De Oleo IR, Epstein E, et al. De Novo ANCA povezan vaskulitis z glomerulonefritisom v COVID-19. Int Rep. 2020 Nov;5(11): 2079–83.

14 Calomeni E, Satoskar A, Ayoub I, Brodsky S, Rovin BH, Nadasdy T. Multivesicularna telesa, ki posnemajo SARS-CoV-2 pri bolnikih brez COVID-19. Ledvica Int. 2020 Jul;98(1):233–4.

15 Golmai P, Larsen CP, DeVita MV, Wahl SJ, Weins A, Rennke HG, et al. Histopatološki in ultrastrukturni izsledki v biopsiji posmrtne ledvice pri 12 bolnikih z AKI in COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020; 31(9):1944–7.