Ledvična bolezen: PKD1 (policistična ledvična bolezen 1)

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com

Del Ⅰ: Prekomerno izražanje PKD1 povzroča policistično ledvično bolezen

Caroline Thivierge, Almira Kurbegovic, Martin Couillard, Richard Guillaume, Olivier Coté in Marie Trudel

ADPKD (avtosomno dominantna policistična bolezen ledvic) je ena najpogostejših genetskih bolezni pri ljudeh. Zanj je značilen progresiven razvoj več ledvičnih cist, ki prizadenejo vse segmente nefrona. Druge manifestacije vključujejo nastanek cist v jetrih in trebušni slinavki ter intrakranialne anevrizme in srčno-žilne okvare. ADPKD (avtosomno dominantna policistična bolezen ledvic) običajno povzroči ledvično insuficienco z napredovanjem v končno ledvično odpoved v poznih srednjih letih.

Cistanche zdravijo bolezni ledvic

Približno 85 odstotkov primerov ADPKD (avtosomno dominantna policistična ledvična bolezen) je povezanih z mutacijami v PKD1.(policistična ledvična bolezen 1) gen. Ta PKD1 (policistična bolezen ledvic 1) gen je velik, obsega 54 kb in je sestavljen iz 46 eksonov. Ustvari 142-kb prepis in kodira 4,302-aminokislinski protein, imenovan policistin-1(4, 9-11). Človeški PKD1 (policistična bolezen ledvic 1) in ekspresijo policistina-1 so analizirali v normalnih in ADPKD (avtosomno dominantna policistična bolezen ledvic) ledvicah. Med razvojem ledvic se policistin -1 zlahka odkrije v glomerularnih in tubulnih epitelijskih celicah (pregledano v referenci 37 in tamkajšnjih referencah). Pri normalnih odraslih smo mi in drugi pokazali, da je PKD1 (policistična bolezen ledvic 1) RNA in beljakovine so izražene na zmernih do nizkih ravneh v zbiralnih in distalnih tubulih, medtem ko so se ravni povečale (~2--krat) v ledvicah ADPKD (avtosomno dominantna policistična bolezen ledvic) (22, 39). Zanimivo je, da je vztrajno ali okrepljeno izražanje policistina-1 odkrito pri večini ledvičnih epitelijskih cist, čeprav je bilo obarvanje odsotno pri precejšnji manjšini cist (29). Poleg ledvic je PKD1 (policistična bolezen ledvic 1) izražanje je običajno razširjeno v drugih tkivih odraslih, vključno z vrstami epitelijskih in neepitelnih celic (6,14,18,29,30,39).

Cistanche za bolezni ledvic in odpoved ledvic

Več kot 200 različnih PKD1(policistična ledvična bolezen 1) so bile opisane mutacije, od katerih je večina mutacij z brisanjem-vstavljanjem, premikom okvirja ali nesmiselnimi mutacijami. Predvideva se, da bodo ti povzročili okrnjene oblike proteina, skladne z inaktivacijo enega alela. Vendar pa so pomembni deleži napačnih mutacij ali mutacij v okviru, ki jih najdemo v celotnem genu in so pogosto edinstvene za določeno družino (33, 34). Kot pove že ime, prevladuje ADPKD (avtosomno dominantna policistična bolezen ledvic) in prenesena mutirana PKD1 (policistična bolezen ledvic 1) alel zadostuje za nastanek bolezni. Vendar žariščna narava ledvičnih cist pri ADPKD (avtosomno dominantna policistična ledvična bolezen) kaže, da bi lahko bil mutacijski mehanizem za PKD1 (policistična ledvična bolezen 1) dvojni zadetek ali izguba heterozigotnosti. Podpora za ta mehanizem je bila pridobljena z odkrivanjem PKD1 (policistična bolezen ledvic 1) klonske somatske mutacije v celicah pomembnega deleža cist (3,21, 32). Mehanizem izgube heterozigotnosti bi lahko pojasnil zelo različen fenotip, ki ga običajno opazimo v posameznih družinah.

Cistanche lahko zdravi ledvično bolezen

Študije na mišjem PKD1 (policistična bolezen ledvic 1) lahko zagotovi dragocen vpogled v funkcijo(-e) PKD1 (policistična ledvična bolezen 1) zaradi velike podobnosti med človeškim in mišjim genom ter genskim produktom. Pri normalnem razvoju se mišji PKD1 (policistična ledvična bolezen 1) izraža v visokih ravneh od stopnje morule in se odkrije v vseh derivatih celic nevralnega grebena, vključno z odraslimi možgani, aortnim lokom, hrustancem in mezenhimsko kondenzacijo (16,17). Homozigotne mutirane miši, tarčne za PKD1 (policistična bolezen ledvic 1Poročali so, da delecije umrejo v maternici in razvijejo ledvične in pankreasne ciste (2, 19, 24-26, 40). Ti prejšnji poskusi ustvarjanja mišjih modelov žal niso zagotovili živali, sposobnih za preživetje, postnatalno. Kljub temu bi bil pojav ledvičnih cist pri tej homozigotni mutirani mišji PKD1 (policistična ledvična bolezen 1) skladen s hipotezo o mutacijskem mehanizmu dveh udarcev pri ljudeh, ki vključuje mutacijo zarodne linije in somatsko inaktivacijo normalnega alela. Vendar pa miši, heterozigotne za PKD1 (policistična bolezen ledvic 1) je ciljna delecija pokazala tudi PKD z občasnimi cistami jeter in trebušne slinavke kljub poznemu nastopu pri odraslih, kar podpira mehanizem haploinsuficience ali zmanjšanja odmerka gena. Poleg tega izguba heterozigotnosti ali haploinsuficience morda ni edini mehanizem za patogenezo ADPKD (avtosomno dominantna policistična bolezen ledvic). Dejansko so ti mehanizmi v nasprotju z obstojnim ali okrepljenim izražanjem PKD1 (policistična bolezen ledvic 1), opažen pri večini človeških ledvičnih cist, razen če se proizvajajo nefunkcionalne beljakovine. Ta ugotovitev trajne ali povečane PKD1 (policistična bolezen ledvic 1) izraz sproža vprašanje, ali je povečanje funkcije ali prekomerno izražanje lahko operant.

SL.1.Shematski prikaz in podrobna analiza restrikcijskega zemljevida mišjega PKD1 (policistična bolezen ledvic 1)-BAC. Vzorce prebave genomske DNA PKD1 (policistična ledvična bolezen 1)-BAC smo primerjali z vzorcem PKD1 (policistična ledvična bolezen 1) v samooplodnih sevih miši 129Sv in C57Bl/6J. Izdelanih je bilo sedem sond, ki so zajemale večino gena mišjega PKD1 (policistična ledvična bolezen 1): (a) ekson1, (b) ekson 2-3, (c) ekson 7-15, (d) ekson {{14 }}, (e) ekson 25-34, (f) ekson 36-45 in (g) ekson 45-46, označeni od a do g na genomski predstavitvi PKD1 (policistična ledvična bolezen 1) in nad posameznimi madeži. Southern blot analiza po restrikcijskih prebavah (BamHI, EcoRI, HindIII in KpnI） genomske DNA iz PKD1 (policistična bolezen ledvic 1)-BAC in mišji PKD1 (policistična bolezen ledvic 1) lokusi so pokazali enake vzorce z vsemi sedmimi sondami. M,λ HindlII marker;129,129/Sv; C57, C57Bl/6J.

Za preiskavo PKD1 (policistična bolezen ledvic 1) patogenetskega mehanizma pridobivanja funkcije smo izolirali in karakterizirali mišji PKD1 (policistična ledvična bolezen 1) bakterijski umetni kromosom PKD1 (policistična ledvična bolezen 1)-BAC), ki je bil nato spremenjen s homologno rekombinacijo v Escherichia coli za ciljno izražanje PKD1 (policistična bolezen ledvic 1), zlasti na ledvice. Poročamo o proizvodnji treh transgenih linij, ki so izražale PKD1 (policistična bolezen ledvic 1) transgen na različnih ravneh. Vse miši so ponovljivo pokazale številne podobnosti s človeškim ADPKD (avtosomno dominantno policistično boleznijo ledvic) in so dosledno razvile zgodnji začetek s hitrim napredovanjem ledvičnih morfoloških in funkcionalnih sprememb in umrle zaradi odpovedi ledvic do srednjih let. Poleg tega trenutna študija opisuje in vivo mehanizem, s katerim lahko PKD1 (policistična ledvična bolezen 1) posreduje ta fenotip PKD. Te miši predstavljajo prvi model PKD (policistična bolezen ledvic)nastane zaradi edine prekomerne ekspresije ortolognega PKD1 v ledvicah (policistična bolezen ledvic 1) gen.

Zdravilo Cistanche PKD 1 (policistična bolezen ledvic 1)

KLIKNITE TUKAJ ZA DEL Ⅱ