Intrinzični mehanizmi ledvic so nove tarče za renovaskularno hipertenzijoⅡ

Intrinzični mehanizmi ledvic

Oksidativni stres reaktivne kisikove vrste (ROS)

Kot pomembni sekundarni posredniki imajo ROS pomembno vlogo v ledvični patofiziologiji, toda ko je ROS prekomerno, lahko poškodujejo antioksidativni obrambni sistem in povečajo oksidativni stres. Ishemična poškodba inducira oksidativni stres, ki daje prednost dušenju dušikovega oksida (NO), kar vodi do mikrovaskularne endotelne disfunkcije, saj obilje ROS aktivira vnetje in rastne faktorje, ki so odvisni od redoksa, in sprošča progresivno preoblikovanje ledvične mikrovaskularne strukture, vključno z zadebelitvijo intime in zoženjem lumena. Ti utirajo pot razvoju glomeruloskleroze, tubulointersticijske in perivaskularne fibroze ter tubularne atrofije, ki spodbuja razvoj in napredovanje kronične ledvične insuficience RVD. Zato se obilje ROS v ledvicah začne prej in aktivno sodeluje v patofiziološkem procesu RVD.

Kliknite za cistanche za ledvično bolezen

Regresija RVD zmanjša oksidativni stres, izboljša antioksidativno obrambo, poveča biološko uporabnost NO, izboljša vaskularno funkcijo in nadzor hipertenzije ter podpira večstopenjske patofiziološke kaskade. Zato je ROS kot posamezna ali sinergistična intervencija logična strategija za RVD, vendar je pokazala različne rezultate v eksperimentalnih in kliničnih okoljih. Glavni viri ROS so nikotinamid adenin dinukleotid fosfat oksidaza in mitohondriji, ki so vseprisotni po vseh ledvicah. Usmerjanje na specifične vire ROS lahko olajša razvoj novih terapij, usmerjenih v mehanizme, ki lahko preprečijo poškodbo ledvic pri RVD, kot je razloženo v naslednjih razdelkih. Ker pa lahko zmanjšanje ROS delno izboljša ledvično insuficienco, hipertenzijo, mikrovaskularno preoblikovanje, vnetje in fibrotične aktivnosti v RVD, je njihove vire težko razlikovati kot tarče zdravil. Zato je antioksidantnih spojin, specifičnih za ledvične celice/organele, kot terapevtskih sredstev malo in zahtevajo nadaljnje preiskave.

vnetje

Vnetje ledvic ima pomembno vlogo v patogenezi RVD in ima negativne učinke na ledvice in druge organe. Pri podganah je 2-pripenjanje ledvice 1 povzročilo infiltracijo intersticijskih limfocitov in makrofagov. Provnetni citokini se izražajo kot monocitni kemoatraktantni protein (MCP)-1, jedrski faktor (NF)-κB in faktor tumorske nekroze (TNF)- v disfunkcionalnih ledvicah prašičev RVD. -Kappa B in TNF- sta povišana, povezana z infiltracijo BT celic in makrofagov. Podobno ledvična biopsija in vzorci nefrektomije bolnikov s hudo RVD kažejo makrofagno infiltracijo in fibrozo.

Poleg tega so vzorci ledvične vene iz stenoziranih prašičjih in človeških ledvic pokazali povišane ravni vnetnih citokinov, ki napovedujejo akutno ledvično poškodbo in oslabljeno ledvično delovanje, in korelirajo z ravnmi lipokalina, povezanimi z nevtrofilno želatinazo, kar odraža ledvično in sistemsko vnetje in ishemijo. Ravni sistemskega C-reaktivnega proteina in perifernih levkocitov so prav tako povišane in povezane z višjimi stopnjami koronarne srčne bolezni in umrljivosti. Pri prašičih z aterosklerotično RVD ponovna vzpostavitev prehodnosti ledvične arterije ni zmanjšala ledvičnega vnetja ali izboljšala ledvične funkcije, sproščanje vnetnih citokinov pa je bilo v obratni korelaciji z okrevanjem ledvične funkcije, kar poudarja prevladujočo vlogo vnetja pri RVD. Podobno pri bolnikih z RVD ponovna vzpostavitev arterijskega krvnega pretoka ne odpravi označevalcev vnetja in poškodbe tkiva ali izboljša ledvične funkcije, kar lahko delno pojasni omejeno klinično korist ledvičnega stentiranja.

Dejansko se zdi, da je protivnetno posredovanje učinkovito pri zmanjševanju poškodb ledvic pri eksperimentalnem RVD. Pri prašičih so zaviralci MCP-1 izboljšali vnetje in fibrozo ter povečali hitrost glomerularne filtracije v stenotičnih ledvicah. Podobno intrarenalna infuzija mezenhimskih matičnih celic (MSC) s pomembnimi protivnetnimi lastnostmi ohranja strukturo in funkcijo stenotične ledvice, kar kaže na nov terapevtski potencial za protivnetno intervencijo pri RVD.

fibrogena pot

Ledvično brazgotinjenje in preoblikovanje tkiva sta ključna za napredovanje RVD v ledvično insuficienco. Progresivna glomeruloskleroza, intersticijska fibroza in tubularna atrofija so pogoste pri kronični ishemični ledvici in so povezane z napredovanjem v ledvično insuficienco. Profibrotični dejavniki, kot so transformirajoči rastni faktor (TGF)-, tkivni inhibitor matrične metaloproteinaze (TIMP)-1, pozitivna povratna informacija signalizacije TGF- in MCP-1 v glomerularnih mezangialnih celicah, spodbujajo proizvodnjo ROS in napredovanje bolezni ledvic in njegovo zaviranje je zmanjšalo fibrozo in atrofijo pri eksperimentalnem RVD. Povečana regulacija TGF je še posebej izrazita v poststenotični ledvici, ko je žilno preoblikovanje končano. Njegov spodnji mediator Smad2/3 se nenehno povečuje v stenoziranih ledvicah in sproži intersticijsko fibrozo, medtem ko TIMP-1 zavira razgradnjo zunajceličnega matriksa in spodbuja odlaganje kolagena, PAI-1 pa uravnava hipertenzivno poškodbo, ki jo povzroča angiotenzin II. Zato lahko ciljanje na te profibrotične kaskade zmanjša fibrozo in ledvično disfunkcijo pri RVD. Celična terapija, zdravila za zaščito mitohondrijev, granulocitne kolonije stimulirajoči faktor (G-CSF), zaviralci MCP-1, zaviralci ACE/blokatorji receptorjev angiotenzina II, trojna terapija itd. so učinkoviti pri izboljšanju eksperimentalne stenoze RVD. Fibroza deluje.

ateroskleroza

Aterogeni proces ima močan vpliv na razvoj ledvične poškodbe pred nastankom obstruktivnih lezij, saj je aterosklerotična RVD bolj dovzetna za progresivno zunajledvično žilno bolezen in ledvično insuficienco kot neaterosklerotična RVD. Krožeči lipidi in produkti njihove oksidacije se odlagajo v ledvicah, kar spodbuja glomerularno, tubulointersticijsko in podocitno poškodbo, kar vodi do proteinurije in izgube ledvične funkcije. Sistemska ateroskleroza vpliva tudi na preoblikovanje žilne stene in mikrovaskularnega preoblikovanja, saj sočasna ateroskleroza pri prašičjih RVD spodbuja oksidativni stres, vnetje in fibrozo, kar poudarja vlogo nepravilnosti lipidov in ateroskleroze pri razvoju RVD. Dinamični patofiziološki učinki. Ateroskleroza vpliva tudi na rezultate zdravljenja. Revaskularizacija neaterosklerotičnih stenoziranih prašičjih ledvičnih arterij izboljša ledvični pretok krvi in ​​obnovi delovanje, vendar je njen zaščitni učinek znatno zmanjšan, ko se nadgradi ateroskleroza. Natančneje, mikrovaskularna redčenje in fibroza vztrajata po ledvični angioplastiki, kar je lahko podlaga za pogosto nedosledne rezultate revaskularizacije pri aterosklerotični RVD. Pomembno je, da ti podatki kažejo, da obstrukcija sama po sebi ni edina poškodba in da lahko zgodnji mehanizmi poškodbe v aterosklerotičnem procesu vztrajajo neodvisno od ishemije, kar zahteva izboljšane strategije zdravljenja. Intrarenalne celične ali proangiogene terapije dejansko izboljšajo okrevanje ledvic in hipertenzijo, ne da bi obravnavale vaskularno obstrukcijo, kar poudarja pomen stenotične poškodbe ledvičnega parenhima in zagotavlja nove poti za klinično terapevtsko uporabo .

Aktivacija RAAS

Goldblattovi pionirski poskusi, ki so pokazali zmanjšano ledvično perfuzijo v pasjih ledvicah, so postavili temelje za uporabo tega pristopa pri drugih translacijskih živalskih platformah, kot so podgane in prašiči. Ta opažanja so podprta s prikazom, da blokada RAAS upočasni razvoj hipertenzije, angiotenzin I (AT1) receptor knockout 2 kidney 1 clip miši ne morejo razviti hipertenzije. V modelu 2-ledvice-1-spone je kontralateralna ledvica izpostavljena povišanemu sistemskemu perfuzijskemu tlaku, ki daje prednost izločanju natriuretičnega peptida, blokira sproščanje renina, zavira povišan sistemski tlak, vzdržuje zmanjšano perfuzijo in poveča sproščanje renina pri stenoziranih ledvicah. Pomembno je, da Goldblattov model služi kot platforma za funkcionalne študije RVD, kot je nefrografija s kaptoprilom ali določanje renina v ledvični veni.

Učinki RAAS pri RVD vključujejo vazokonstrikcijo in povečan žilni upor, zadrževanje natrija in sproščanje aldosterona. Poleg tega angiotenzin II prispeva k preoblikovanju ledvičnih žil, vnetju in fibrozi ter poškodbi ciljnih organov (npr. hipertrofija levega prekata). Zato lahko modulatorji RAAS (npr. zaviralci ACE, zaviralci receptorjev angiotenzina II) dosežejo večstopenjsko ledvično zaščito z modulacijo več vidikov ledvične poškodbe.

mikrovaskularna bolezen

Zdrave ledvične kapilare so ključne za delovanje in prehrano ledvic. Študije so pokazale, da sta disfunkcija in preoblikovanje ledvične mikrovaskulature (v glavnem v skorji) pred očitnimi obstruktivnimi lezijami v ledvičnih arterijah, ki podpirajo mikrovaskularno poškodbo, glavno patofiziološko značilnost RVD. Po drugi strani pa obstruktivne lezije poslabšajo mikrovaskularno bolezen s pospeševanjem preoblikovanja in izgube majhnih žil, ne le v skorji, ampak tudi v meduli. Posledica RVD pri prašičih je stenoza ledvične kortikalne in medularne gostote mikrožil, ki se zmanjša (slika 1), pri čemer vpliva na interlobularno, aferentno, eferentno, glomerularno ali peritubularno vaskulaturo, odvisno od njihove velikosti. Čeprav lahko mikrožila ohranijo delovanje ledvic v zgodnjih fazah RVD, lahko sočasno napredovanje oksidativnega stresa, vnetja in fibroze poslabša njihovo delovanje, morfologijo in popravilo. Stenoza je poslabšanje tako količine kot kakovosti majhnih intrarenalnih žil, ki se odraža v nezrelih in puščajočih žilah z nenormalno morfologijo in povečano zavitostjo, kar poudarja, da je napredujoča mikrovaskularna bolezen posledica ledvične hemodinamike, filtracije in morda tubularne pomembne determinante funkcionalnost. Eksperimentalni RVD je povezan z zmanjšanim ledvičnim izražanjem angiogenih dejavnikov, kot so vaskularne endotelne celice in rastni faktor hepatocitov. Vendar pa njihovo dopolnjevanje preprečuje in odpravi mikrovaskularne poškodbe ter obnovi stenotično delovanje ledvic. Poleg tega je mikrovaskularna izguba pri prašičjih RVD povezana s slabimi izidi delovanja ledvic po stentiranju ledvične arterije in se lahko izboljša s sinergistično usmerjenim proangiogenim posegom. Dejansko je izguba ekstrakortikalnih mikrožil povezana s preostalo ledvično funkcijo po revaskularizaciji ledvične arterije, kar podpira zamisel, da lahko nepopravljive spremembe v ledvični mikrovaskulaturi tudi poslabšajo odziv na zdravljenje z ledvicami.

Kako zdravilo Cistanche zdravi ledvično bolezen?

Cistancheje tradicionalno kitajsko zeliščno zdravilo, ki se že stoletja uporablja za zdravljenje različnih zdravstvenih stanj, vključno z boleznijo ledvic. Pridobiva se iz posušenih stebelCistancheDeserticola, rastlina, ki izvira iz puščav Kitajske in Mongolije. Glavne aktivne sestavine cistanche sofeniletanoidglikozidi, ehinakozid, inakteozid, za katere so ugotovili, da blagodejno vplivajo na zdravje ledvic.

Bolezen ledvic, znana tudi kot bolezen ledvic, se nanaša na stanje, pri katerem ledvice ne delujejo pravilno. To lahko povzroči kopičenje odpadnih produktov in toksinov v telesu, kar povzroči različne simptome in zaplete. Cistanche lahko pomaga pri zdravljenju bolezni ledvic prek več mehanizmov.

Prvič, ugotovljeno je bilo, da ima cistanche diuretične lastnosti, kar pomeni, da lahko poveča proizvodnjo urina in pomaga pri odstranjevanju odpadnih snovi iz telesa. To lahko pomaga zmanjšati obremenitev ledvic in prepreči kopičenje toksinov. S spodbujanjem diureze lahko cistanche pomaga tudi pri zniževanju visokega krvnega tlaka, ki je pogost zaplet bolezni ledvic.

Poleg tega se je pokazalo, da ima cistanche antioksidativne učinke. Oksidativni stres, ki ga povzroča neravnovesje med nastajanjem prostih radikalov in antioksidativno obrambo telesa, ima ključno vlogo pri napredovanju bolezni ledvic. pomaga nevtralizirati proste radikale in zmanjšati oksidativni stres ter tako ščiti ledvice pred poškodbami. Feniletanoidni glikozidi, ki jih najdemo v cistanči, so bili še posebej učinkoviti pri lovljenju prostih radikalov in zaviranju peroksidacije lipidov.

Poleg tega je bilo ugotovljeno, da ima cistanche protivnetne učinke. Vnetje je še en ključni dejavnik pri razvoju in napredovanju bolezni ledvic. Protivnetne lastnosti Cistanche pomagajo zmanjšati nastajanje protivnetnih citokinov in zavirajo aktivacijo vnetnih obveznih poti ter tako ublažijo vnetje v ledvicah.

Poleg tega se je pokazalo, da ima cistanche imunomodulatorne učinke. Pri bolezni ledvic je lahko imunski sistem moten, kar povzroči prekomerno vnetje in poškodbo tkiva. Cistanche pomaga uravnavati imunski odziv z moduliranjem proizvodnje in aktivnosti imunskih celic, kot so celice T in makrofagi. Ta imunska regulacija pomaga zmanjšati vnetje in preprečiti nadaljnje poškodbe ledvic.

Poleg tega je bilo ugotovljeno, da cistanche izboljšuje delovanje ledvic s spodbujanjem regeneracije ledvičnih cevk s celicami. Epitelijske celice ledvičnih tubulov igrajo ključno vlogo pri filtraciji in reabsorpciji odpadnih produktov in elektrolitov. Pri bolezni ledvic se lahko te celice poškodujejo, kar povzroči okvarjeno delovanje ledvic. Sposobnost Cistanche, da spodbuja regeneracijo teh celic, pomaga obnoviti pravilno delovanje ledvic in izboljša splošno zdravje ledvic.

Poleg teh neposrednih učinkov na ledvice je bilo ugotovljeno, da ima cistanche blagodejne učinke na druge organe in sisteme v telesu. Ta celovit pristop k zdravju je še posebej pomemben pri boleznih ledvic, saj stanje pogosto prizadene več organov in sistemov. dokazano je, da ima che varovalne učinke na jetra, srce in krvne žile, ki jih pogosto prizadenejo bolezni ledvic. S spodbujanjem zdravja teh organov cistanche pomaga izboljšati splošno delovanje ledvic in preprečiti nadaljnje zaplete.

Skratka, cistanche je tradicionalno kitajsko zeliščno zdravilo, ki se že stoletja uporablja za zdravljenje bolezni ledvic. Njegove učinkovine delujejo diuretično, antioksidativno, protivnetno, imunomodulatorno in regenerativno, kar pomaga izboljšati delovanje ledvic in ščiti ledvice pred nadaljnjimi poškodbami. , cistanche blagodejno vpliva na druge organe in sisteme, zaradi česar je holističen pristop k zdravljenju bolezni ledvic.