Prizadetost ledvic pri bolnikih s kronično mielomonocitno levkemijo ali BCR-ABL–negativnimi mieloproliferativnimi novotvorbami

Uvod: Identifikacija specifičnih molekularnih podpisov in razvoj novih tarčnih zdravil sta spremenila paradigmo ko-nefrologije in zdaj omogoča večstopenjski pristop k prizadetosti ledvic, povezanih s hematološkimi malignostmi, ki temelji na kombiniranih hematoloških in molekularnih ocenah. V tej študiji smo želeli izboljšati spekter ledvičnih motenj, povezanih s kronično mielomonocitno levkemijo (CMML) ali BCR-ABL-negativnimi mieloproliferativnimi neoplazmi (MPN), 2 zelo redki stanji, ki sta komaj opisani. Metode: serija primerov. Retrospektivno so bili vključeni bolniki z mieloičnimi novotvorbami, ki so bili napoteni na nefrološko enoto univerzitetne bolnišnice Toulouse in jim je bila diagnosticirana akutna ledvična poškodba (AKI), kronična ledvična bolezen (CKD) ali nenormalnosti urina. Rezultati: Osemnajst bolnikov (moški n=13, CMML n=8, esencialna trombocitoza [ET] n=7, policitemija vera [PV] n=1 in mielofibroza n=2) je razvilo bolezen ledvic 7.7 2 let po diagnozi maligne bolezni. Dvanajst bolnikov je imelo AKI ob predstavitvi. Osem bolnikov je imelo glomerularno prezentacijo (visoka proteinurija 33 odstotkov, mikroskopska hematurija 56 odstotkov). Biopsija ledvic (n=14) je pokazala različne vzorce, vključno s slabo imunsko glomerulosklerozo (n=5), ekstramedularno hematopoezo (n=6) ali tubularno atrofijo in intersticijsko fifibrozo s polimorfnim vnetjem (n=8). Imunsko obarvanje CD61 je potrdilo infiltracijo megakariocitov v glomerulih ali intersticiju pri 5 od 8 bolnikov. Druge slike glomerulopatije so bile ugotovljene pri 3 bolnikih (IgA nefropatija n=2, AA amiloidoza n=1). Pri 1 bolniku so ugotovili masivno infiltracijo ledvic s CMML. Po povprečnem spremljanju 24- 6 mesecev je bila malignost ocenjena kot stabilna pri 11 bolnikih (61 odstotkov), vendar je 22 odstotkov bolnikov napredovalo v končno odpoved ledvic. Preostali so imeli vztrajno zmanjšano delovanje ledvic. Ni bilo mogoče ugotoviti povezave med malignostjo in ledvično predstavitvijo ter rezultati. Zaključki: Ledvični zapleti CMML/MPN so heterogeni in ledvična biopsija lahko pomaga identificirati nove molekularne tarče za preprečevanje razvoja ledvične fibroze.

Kliknite za maca ginseng cistanche za bolezni ledvic

Julie Belliere1,2,3, Magali Colombat3,4, Clément Kounde1, Christian Recher3,5, David Ribes1, Antoine Huart1, Dominique Chauveau1,2,3, Véronique Demas3,6, Isabelle Luquet6, Odile Beyne-Rauzy3,7, Suzanne Tavitian5 in Stanislas Faguer1,2,3 1 Center Hospitalier Universitaire de Toulouse, Département de Néphrologie et Transplantation d'Organes, Centre de reference des Maladies rénales rares, Toulouse, Francija; 2 INSERM U1048, Institut des maladies métaboliques et cardio-vasculaires, Toulouse, Francija; 3 Université Paul Sabatier, Toulouse, Francija; 4 Center Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse–Oncopole, Département d'Anatomopathologie, Toulouse, Francija; 5 Center Hospitalier Uni versitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse–Oncopole, Service d'Hématologie, Toulouse, Francija; 6 Center Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse–Oncopole, Laboratoire d'Hématologie, Toulouse, Francija; in 7 Center Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse– Oncopole, Service de Médecine interne, Toulouse, Francijae

Spekter ledvičnih bolezni pri bolnikih s hematološkimi malignimi boleznimi je zelo heterogen. Medtem ko so bili ledvični zapleti malignomov, povezanih s celicami B in plazemskimi celicami, obsežno raziskani, so tisti, povezani z mieloičnimi neoplazmi, slabo opisani.

Mieloidne neoplazme vključujejo mieloično levkemijo, mielodisplastične sindrome in MPN-je1 ter predstavljajo 30 odstotkov vseh na novo diagnosticiranih hematoloških malignomov.2 BCR-ABL-negativni MPN ima skupne patofiziološke procese, ki spodbujajo proliferacijo nenormalnega klona hematopoetskih matičnih celic (zaradi mutacij voznika in spremembe v mikrookolju).3,4 Zato so mutacije v genu JAK2 ugotovljene pri večini bolnikov s PV, v manjši meri pa z ET in primarno mielofibrozo (PMF). CMML je še ena redka BCR-ABL-negativna mieloična neoplazma z drugačnim molekularnim mehanizmom. Poleg hematoloških zapletov (citopenija, tromboza, splenomegalija in napredovanje v smeri akutne mieloične levkemije) lahko BCR-ABL-negativni MPN povzroči tudi sistemske motnje, za katere je značilna slaba prognoza.5,6

Med drugim ledvični zapleti neposredno vplivajo na globalno prognozo, ledvična odpoved pa znatno zmanjša preživetje brez napredovanja bolezni.7 V retrospektivni korejski študiji 136 bolnikov z MPN je bila razširjenost kronične ledvične bolezni 11-odstotna.8 Vendar pa je pokrajina ledvičnih bolezni, povezanih z MPN. in CMML ostaja nedosegljiv in onemogoča upravljanje po meri. Študije posameznih primerov so poročale o različnih boleznih ledvic, vključno s kroničnimi in/ali akutnimi poškodbami ledvic, ki so posledica neposrednih (npr. infiltracija mieloidne neoplazme, lizocim v urinu, venska tromboza ledvic) in posrednih (npr. vaskulitis, infarkt, sindrom lize tumorja) mehanizmov. Redko so poročali o ekstramedularni hematopoezi v urinarnem traktu.9 Opisane so bile poškodbe glomerulov, vendar so patološki podatki zelo redki. Največja serija, objavljena leta 2011, je vključevala le 11 bolnikov (PMF n=8, ET n=1, PV n=1, kronična mieloična levkemija n=1). V tej seriji in anekdotičnih poročilih o primerih je bila žariščna segmentna glomeruloskleroza (FSGS) glavna patološka ugotovitev.10–12 Ledvične patologije pri bolnikih s kronično CMML ali ET so veliko manj opisane.12 Poleg tega pri večini niso poročali niti o statusu mutacije niti o hematoloških izidih. objavljenih primerov. Cilji te študije so bili poglobljeno opisati klinični potek bolnikov z dokumentirano MPN ali CMML in boleznimi ledvic ter oceniti njihove hematološke in ledvične izide.

Metode

V to monocentrično retrospektivno študijo smo vključili vse bolnike z MPN ali CMML, ki so bili med januarjem 2010 in decembrom 2020 napoteni na Oddelek za nefrologijo in presaditev organov Univerzitetne bolnišnice v Toulousu (Francija).

Opredelitev hematološke bolezni

Diagnostična merila za mieloične neoplazme so temeljila na revidiranih merilih SZO iz leta 2016.1 Mielodisplastične in mieloproliferativne neoplazme vključujejo CMML in 4 druge bolezni. MPN so podskupina, ki vsebuje 8 bolezni: kronična mieloična levkemija, BCR-ABL1 (CML); PV; PMF z 2 stopnjama: dokazana PMF in prezgodnja PMF (ali profibrotični PMF); ET; kronična nevtrofilna levkemija; kronična eozinofilna levkemija, ki ni drugače opredeljena; sistemska mastocitoza; in nerazvrščene MPN. Citogenetska analiza je bila določena s standardnimi postopki, molekularne analize pa izvedene, kot je opisano prej.13

Opredelitev ledvičnih bolezni

According to the National Kidney Foundation's Kidney Disease Outcome and Quality Initiative (KDOQI) guidelines, CKD was defined as renal damage or estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 60 ml/min per 1.73 m2 for at least 3 months. CKD is classified into 5 stages. CKD stages 1 and 2 are defined by evidence of kidney damage (proteinuria, hematuria, abnormal imaging, or biopsy) and eGFR >90 oziroma 60 do 89 ml/min na 1,73 m2. Stopnje KLB od 3 do 5 so opredeljene izključno na podlagi eGFR: za stopnje 3, 4 in 5 so značilni eGFR v razponu od 30 do 59, 15 do 29 in<15 ml/min="" per="" 1.73="" m2,="" respectively.14="" egfr="" was="" calculated="" with="" the="" ckd-epi="" formula.15="" for="" aki,="" the="" following="" definition="" was="" used:="" an="" increase="" in="" serum="" creatinine="" (scr)="" by="" $0.3="" mg/dl="" ($26.5="" mmol/l)="" within="" 48="" hours;="" or="" an="" increase="" in="" scr="" to="" $1.5="" times="" baseline,="" which="" is="" known="" or="" presumed="" to="" have="" occurred="" within="" the="" prior="" 7="" days;="" or="" urine="" volume="" #0.5="" ml/kg/h="" for="" 6="" hours.="" aki="" was="" staged="" for="" severity="" according="" to="" the="" kdigo="" criteria.16="" egfr="" loss="" was="" calculated="" as="" the="" difference="" between="" egfr="" at="" diagnosis="" and="" gfr,="" at="" last,="">

Biopsije ledvic

Obdelava biopsij ledvic je vključevala svetlobno mikroskopijo in imunofluorescenco. Za svetlobno mikroskopijo so bili vsi primeri obarvani s hematoksilinom in eozinom, Schiffovo periodično kislino, Massonovim trikromom in Jonesovim metenamin srebrom. Za imunofluorescenco so bili 0.3-mm rezi kriostata obarvani s poliklonskimi protitelesi proti IgG, IgM, IgA, C3, C1q, kapa, lambda, fibrinogen in albumin-FITC (kunčje, poliklonsko; Agilent, Santa Clara, CA). Študije imunoperoksidaze so bile izvedene na parafinskih rezih z uporabo protiteles, usmerjenih proti CD61 (mišji antihumani klon 2F2; Roche, Basel, Švica), mieloperoksidazi (kunčji antihumani poliklon; Roche), glikoforinu C (mišji antihumani klon Ret40f; Agilent) in lizocimu (kunčji poliklonski ; Roche).

Klinični podatki

Klinični podatki so vključevali demografske profile ter rutinske klinične in laboratorijske izvide, pridobljene iz zdravstvenih kartotek.

Statistika

Zvezne spremenljivke so izražene kot srednje vrednosti in standardna napaka srednje vrednosti ter primerjane z Mann-Whitneyjevim U testom. Diskontinuirane spremenljivke so izražene kot številke in odstotki ter primerjane s Fisherjevim natančnim testom.

Etika

Ta študija je bila izvedena v skladu s Helsinško deklaracijo, kot je bila revidirana leta 2004, in je izpolnila priporočila francoske zakonodaje glede retrospektivnih opazovalnih študij. V skladu s priporočili Institucionalnega nadzornega odbora Univerzitetne bolnišnice v Toulousu je bila pisna informirana privolitev opuščena.

Rezultat

Značilnosti bolnikov

V 11 letih je 18 zaporednih bolnikov (moški spol n=13; povprečna starost 70 5 let) izpolnjevalo merila za vključitev.

Hematološki profil

Kot je prikazano v tabeli 1, so bile hematološke malignosti heterogene: CMML n=8, ET n=7, PV n=1, PMF n=1, sekundarna mielofibroza n=1. Nenormalnosti kariotipa in status mutacije so bili na voljo pri 16 bolnikih.

Med 8 bolniki s CMML so bili podtipi bolezni naslednji: tip 1 pri 4 bolnikih, tip 0 pri 3 bolnikih in tip 2 pri 1 bolniku. Opažene kromosomske in molekularne nenormalnosti so bile naslednje: delecija v dolgem kraku kromosoma 7 (del(7q); n=1), točkasta mutacija c-KIT (mutacija D816; n=1), JAK2 (mutacija V617F; n=1), NRA (n=1). ), ASXL1 (n=2), SRSF2 (n=1) in anomalija kromosoma X (n=1). Povprečno število belih krvnih celic ob sprejemu v ledvično enoto je bilo 25 8 G/L. Povprečno število monocitov je bilo 4,9 2 G/L. Trombocitoze niso opazili niti pri bolniku z mutacijo JAK2. Biopsija kostnega mozga je bila opravljena le pri 2 bolnikih in ni pokazala mielofibroze. Krožeči monoklonski IgG kappa je bil zaznaven pri 3 bolnikih in IgM kappa pri 1 bolniku s CMML, kar je vodilo do diagnoze monoklonske gamapatije neznanega pomena. Med 10 bolniki z MPN je imelo 5 od 10 testiranih bolnikov ponavljajočo se mutacijo V617F gena JAK2 (alelna frekvenca 10 odstotkov –88 odstotkov). Mutacije so bile identificirane tudi v DNMT3A in MPL (n=1) ali CALR (n=1). Pri bolnikih z MPN niso ugotovili M-konice.

Ledvice in sistemske prizadetosti

Zakasnitev med diagnozo mieloidnih neoplazem in pojavom bolezni ledvic je bila 7,7 2 leti. Podatki o klinični anamnezi so na voljo v dodatni tabeli S1. Pri 5 bolnikih so v istem obdobju ugotovili ledvične in hematološke bolezni. Ob sprejemu v najemno enoto je bilo 11 pacientov na zdravljenju s hidroksisečnino, v 1 primeru je bilo povezano s tarčno terapijo. Noben bolnik ni prejel nefrotoksičnih zdravil. Dvanajst bolnikov je imelo AKI (1. stopnja od 5, 2. stopnja od 3 in 3. stopnja od 5). Dva bolnika sta ob diagnozi potrebovala dializo. Pri 6 bolnikih, pri katerih se AKI ni razvila, je bila povprečna izhodiščna GFR 59 2 ml/min na 1,73 m2. Hipertenzijo so opazili pri 13 bolnikih (72 odstotkov), periferni edem pa pri 8 (50 odstotkov). Avtoimunost je bila ugotovljena pri 8 od 16 testiranih bolnikov (antinuklearna protitelesa n=8, protitelesa proti RNA polimerazi III n=1 in protitelesa proti centromeru n=1). Pet jih je imelo CMML. Štirje bolniki so imeli zaznavno krioglobulinemijo tipa 2 (n=3) ali tipa 3 (n=1), vendar nobeden ni imel nizke ravni serumskega komplementa C3 ali C4. Ledvični profili so bili heterogeni, vključno z visoko proteinurijo (razmerje med beljakovinami in kreatininom v urinu 3 g/g) pri 4 bolnikih (22 odstotkov), popolnim nefrotskim sindromom pri 4 bolnikih (22 odstotkov) in mikroskopsko hematurijo pri 10 bolnikih ( 56 odstotkov ) (tabela 1). Pri 1 bolniku je AKI posledica obstrukcije sečnice, povezane z litiazo sečne kisline in masivno ekstramedularno hematopoezo (slika 1a prikazuje izvide računalniške tomografije). Poleg tega se je povečala velikost ledvic in biopsija ledvic je potrdila specifično infiltracijo. Omeniti velja, da sta imela 2 bolnika anamnezo litiaze sečne kisline. Trije bolniki so imeli zunajledvične znake, kot so vaskulitične manifestacije, vključno s purpuro, artralgijo ali kožnim izbruhom.

Histopatološke ugotovitve

Biopsija ledvic je bila na voljo pri 14 bolnikih. Kot je opisano v tabeli 1, med podtipi mieloidne neoplazme in patološkimi ugotovitvami ledvic ni bilo mogoče ugotoviti odkrite korelacije. Tubulointersticijska poškodba je bila najpogostejša ugotovitev (n=8; 57 odstotkov) s kroničnimi (n=4; 29 odstotkov) ali akutnimi (n=4; 29 odstotkov) lezijami. Tubularna atrofija in vnetna fifibroza s polimorfno limfocitno infiltracijo sta bili glavni značilnosti (slika 2a). Področje intersticijske fibroze je bilo od 10 do 50 odstotkov. Stopnja mezangialne hipertrofije in proliferacije je povzeta v stolpcu "mezangialna skleroza" v dodatni tabeli S1

Glomerularne lezije so bile heterogene, FSGS je bil najpogostejši (n=5; 36 odstotkov), vključno z 2 s tipičnim odlaganjem IgM, C3 in C1q. O trombotični mikroangiopatiji niso poročali. Pomanjkanje elektronske mikroskopije je preprečilo natančno karakterizacijo glomerularnih lezij. Glomerularno imunsko barvanje je bilo negativno pri 7 bolnikih. Dva bolnika sta imela mezangialno sklerozo (slika 2b) z mezangialnimi depoziti IgA (poliklonski IgA n=1; monoklonski IgA lambda n=1). En bolnik je imel usedline SAA v glomerulih, kar je vodilo do diagnoze amiloidoze AA.

Prisotnost megakariocitov (pozitiven marker CD61) je bila ugotovljena pri 5 od 8 testiranih bolnikov (CMML n=5; primarna ET n=2, sekundarna mielofibroza n=1) z akutno tubulointersticijsko poškodbo, FSGS ali oboje. Megakariocite so identificirali v glomerularnih in intersticijskih predelih (slika 2c). Ekstramedularno hematopoezo so opazili pri biopsiji ledvic 5 bolnikov (36 odstotkov), vsi pozitivni na obarvanje CD61. Barvanje z lizocimom je bilo pozitivno pri 4 od 8 testiranih biopsij (ET n=3 in sekundarna mielofibroza n=1; slika 3). Kot je bilo pričakovano, je bilo 17 barvanj omejenih na proksimalne tubule. Pri 2 bolnikih je bil lizocim odkrit tudi v urinu (podrobnosti v dodatni tabeli S1). En bolnik s CMML je imel masivno ekstramedularno hematopoezo, ki onemogoča glomerularno analizo (slika 1b), kar potrjujejo CD61 (megakariociti; slika 1c), glikoforin C (eritroidne prekurzorske celice; slika 1d) in mieloperoksidaza (mieloidne bele celice; slika 1e).

Rezultati

Rezultati so povzeti v tabeli 2. Po identifikaciji ledvične bolezni, povezane z mieloično neoplazmo, se je zdravljenje začelo ali spremenilo pri 11 bolnikih (61 odstotkov) in je obsegalo uvedbo ali prehod s hidroksiuree na anagrelid (n=1), azacitidin (n=4). , decitabin (n=1) ali ruksolitinib (n=1). Štirje bolniki so prejeli peroralne steroide. Po povprečnem spremljanju 24- 6 mesecev je 2 bolnika z ET napredovala proti sekundarni mielofibrozi. Diagnoza atipične mastocitoze je bila na koncu postavljena pri predhodno diagnosticirani CMML. Edini bolnik s PV je po 26 letih spremljanja razvil akutno mieloično levkemijo. Hematološka malignost je veljala za stabilno pri 11 bolnikih (61 odstotkov), vendar je bilo ob zadnjem spremljanju živih le 8 bolnikov (stopnja preživetja 44 odstotkov). Pri vseh bolnikih razen pri enem se je ledvična funkcija sčasoma poslabšala s povprečnim upadom za –19 6 ml/min na 1,73 m2. Izguba eGFR se med skupinama CMML in ET ni razlikovala (–21 proti –18 ml/min na 1,73 m2, P > 0,05).

Diskusija

Zaradi razvoja novih ciljnih terapij z njihovo toksičnostjo se je onkonefrologija pojavila kot glavno raziskovalno področje v nefrologiji.18 Natančna opredelitev ledvičnih bolezni, povezanih s hematološkimi malignimi boleznimi, je na primer omogočila individualizacijo zdravljenja pri bolnikih z monoklonsko gamapatijo ledvičnega pomena in druge ledvične bolezni, povezane s celicami B.19,20 V nasprotju s tem so opisi ledvičnih motenj, povezanih z mieloidnimi neoplazmi, zelo redki, zlasti pri bolnikih s CMML, kar onemogoča individualizirane strategije zdravljenja.21–23 Čeprav je bil razvoj ledvične bolezni večinoma zapoznel ( 7,7 leta v naši seriji in 7,2 leta v kohorti, o kateri so poročali Said et al.12), je imelo 5 bolnikov ob diagnozi hematološkega malignega obolenja sočasno prizadete ledvice, kar kaže, da je patologija ledvic posledica različnih mehanizmov. Kloni mieloidne neoplazme lahko razvijejo dodatne genetske nepravilnosti, ki vodijo v proizvodnjo molekul, ki poganjajo ledvično fibrozo. Zanimivo je, da je več študij pokazalo, da lahko celice MPN izločajo velike količine topne oblike receptorja aktivatorja plazminogena urokinaze (suPAR).24

suPAR je signalni glikoprotein, ki sodeluje pri patogenezi bolezni ledvic. Visoke ravni suPAR v obtoku so povezane z napredovanjem kronične ledvične bolezni in lahko preprečijo okrevanje ledvic pri bolnikih z AKI.25,26 Druge študije so poročale tudi, da lahko megakariociti povzročijo fifibrozo kostnega mozga in vranice z izločanjem transformirajočega rastnega faktorja-b27. Z uporabo imunskega obarvanja CD61 na ledvičnih biopsijah bi lahko dokazali, da lahko megakariociti infiltrirajo ledvice podskupine bolnikov z ledvičnimi boleznimi, povezanimi z mieloično neoplazmo, kar nakazuje, da so se lezije razvile, ko megakariociti mieloidne neoplazme pridobijo možnost migriranja znotraj ledvic. Razvoj novih zaviralcev TGF-bb pri mielofibrozi in mielodisplastičnih sindromih28 zdaj utira pot za testiranje teh molekul pri bolnikih z ledvičnimi zapleti MPN in dokazano infiltracijo ledvic z megakariociti. Poleg tega ta dva mehanizma nista izključujoča in sta lahko aditivna, saj je CD61 (ali integrin-b3) receptor suPAR. V skladu z našimi ugotovitvami so miši CD61–/– zaščitene pred glomerulosklerozo, ki jo povzroča prekomerna proizvodnja izooblike suPAR.29 V skladu s temi hipotezami je bila glavna glomerularna patološka ugotovitev pri naših bolnikih in tistih, o katerih smo prej poročali, mezangialna skleroza in hipercelularnost.12 V pri podskupini bolnikov glomerularne poškodbe kulminirajo v očitno FSGS, kot je bilo prej opisano pri bolnikih z ET ali MPN.30 Intrakapilarne hematopoetske celice so bile identificirane tudi pri 23 do 36 odstotkih bolnikov,12 vendar nismo opazili znakov kronične trombotične mikroangiopatije, v nasprotju z ugotovitvami, ki so jih poročali Said et al.12 V slednji kohorti je bil MPN PMF pri 8 od 11 (73 odstotkov) v primerjavi z ET pri 7 od 10 (70 odstotkov) v naši. V nadaljnjih študijah lahko primerjava med sekretomom PMF in klonskih celic ET pomaga identificirati nove akterje v patogenezi glomerulnih kapilarnih lezij, povezanih z mieloično neoplazmo, pa tudi trombotične mikroangiopatije.

Tudi če je bila ugotovljena pomembna povezava med CMML in avtoimunostjo (sistemski vaskulitis31 in avtoprotitelesa32), nismo opazili visoke prevalence niti zunajledvičnih manifestacij niti ledvičnega vaskulitisa. Dejansko je bila polimorfna intersticijska fifibroza s tubularno atrofijo glavna patološka sprememba ledvic (75 odstotkov), ki ji je sledila FSGS (25 odstotkov) pri bolnikih s CMML. Zanimivo je, da so očitno infiltracijo s CMML opazili le pri 1 bolniku in tako ni glavni vzrok za odpoved ledvic. Ekstramedularna hematopoeza je bila obsežna pri 1 bolniku, ki je imel tudi obstruktivno AKI, povezano z litiazo sečne kisline. Monocitne in mielomonocitne neoplazme, predvsem CMML, so povezane s čezmerno proizvodnjo lizocima, nizkomolekularnega proteina, ki ga prosto filtrira glomerul, in so lahko povezane z lizozimurijo nefrotskega območja. Lizocim se kopiči v proksimalnih tubularnih celicah in obstaja prag, pri katerem je to kopičenje povezano s toksično proksimalno tubularno poškodbo in AKI.17 V naši seriji je od 4 bolnikov s pozitivnim obarvanjem na lizocim le 1 imel vzorec tubulointersticijske poškodbe ledvic, medtem ko so drugi imeli FSGS.

Med obarvanjem z lizocimom in osnovno hematološko malignostjo ni bilo korelacije. Tako barvanje ledvic z lizocimom kaže na večfaktorsko patogenezo pri boleznih ledvic, ki jih povzroča mieloidna neoplazma. Do danes je največja razpoložljiva kohorta bolnikov z MPN (brez mielodisplastičnih neoplazem) poročala o 11 bolnikih in se osredotočala na glomerularne motnje, vendar je bilo spremljanje krajše.12 Dva bolnika sta umrla (3. in 62. mesec), 4 pa so dosegli končno odpoved ledvic . V naši seriji je bila stopnja umrljivosti visoka (56 odstotkov) kljub stabilni hematološki malignosti pri 61 odstotkih bolnikov. Ledvična funkcija se je poslabšala pri vseh razen pri 1 bolniku. Štirje bolniki (22 odstotkov) so potrebovali dolgotrajno dializo. Bolniki, ki so potrebovali dializo, niso prejeli nobenih terapevtskih sprememb, razen 1, ki je prejel uvedbo hidroksiuree. Pomanjkanje očitnega izboljšanja delovanja ledvic po citoreduktivni terapiji v naši seriji je v nasprotju z rezultati prejšnje kohorte, ki je vključevala 136 bolnikov z BCR-ABL-negativnim MPN (ET, PV in PMF).8 V tej študiji je večina bolnikov imela počasi napredujoč CKD, medtem ko so bolniki, vključeni v našo skupino, pogosto imeli AKI, ki so jo lahko sprožili različni patofiziološki mehanizmi. Zato je treba še ugotoviti, katerim bolnikom z ledvičnimi zapleti MPN lahko koristijo posebna zdravila (npr. ruksolitinib za PMF).33

Poleg tega sta bila azacitidin (n=4) in decitabin (n=1) uporabljena kot zdravljenje druge izbire po identifikaciji poškodbe ledvic s tesnim spremljanjem morebitne dodatne ledvične okvare, saj je znano, da sta včasih nefrotoksična, zlasti za tubule.34,35 Omejitve tega dela se je najprej in predvsem zanašal na svojo retrospektivno zasnovo in majhnost kohorte, čeprav je to največja objavljena študija na tem področju. Zato ni mogoče popolnoma izključiti hipoteze o naključni povezavi ledvične bolezni s hematološko motnjo. Na primer, 1 bolnik je imel amiloidozo AA in je trpel za ankilozirajočim spondilitisom 28 let in za ET 12 let. Kronični tubulointersticijski vzorec, opažen na biopsiji ledvic, je mogoče pripisati tako ET kot kroničnim lezijam, povezanim z amiloidozo. Drugič, pri vseh biopsijah nismo mogli izvesti izčrpnega imunskega obarvanja, vključno z obarvanjem CD61 in CALR,30 vendar so naši nedavni rezultati poudarili potrebo po boljšem razumevanju, kako lahko mieloidne klonalne celice sprožijo ledvično fifibrozo. Pokazalo se je, da je bila prisotnost klonske hematopoeze v celicah periferne krvi povezana s skoraj podvojitvijo tveganja za koronarno srčno bolezen pri ljudeh in s pospešeno aterosklerozo pri miših, 36, 37 kar kaže, da bi klonski monociti lahko sodelovali tudi pri lezijah ledvic. Tretjič, elektronska mikroskopija ni bila na voljo. Četrtič, diagnoza atipične mastocitoze je bila na koncu postavljena pri prej diagnosticirani CMML. Petič, naša študija ni bila zasnovana za ocenjevanje incidence AKI in kronične ledvične bolezni pri bolnikih z mieloidnimi novotvorbami, vendar je pokazala, da (i) je klinično pomembna prizadetost ledvic neobičajna: z 18 primeri v 11 letih je letna incidenca dosegla 1,6, kar je zelo nizko. ; in (ii) redno ga je treba iskati pri bolnikih s temi posebnimi oblikami mieloičnih malignomov. Nazadnje, edini bolnik s PMF in prizadetostjo ledvic v naši študiji ni imel biopsije ledvic. Vendar, kot rečeno, so patologijo bolnikov s PMF opisali že Said et al.12,38,39

Če povzamemo, pokažemo, da so ledvični zapleti CMML in MPN redki, zanje pa je značilna slaba ledvična in globalna prognoza. Glomeruloskleroza in intersticijska fifibroza ter tubularna atrofija so glavne ledvične lezije in jih lahko povzroči megakariocitna infiltracija v ledvicah, kar odpira novo terapevtsko okno. Vsem bolnikom z mieloidnimi novotvorbami je treba predlagati redne presejalne preglede za proteinurijo in odpoved ledvic, da bi zgodaj odkrili ledvično bolezen in prilagodili zdravljenje malignoma.

za več informacij:ali.ma@wecistanche.com