Presaditev ledvice za žariščno segmentno glomerulosklerozo: Ali lahko preprečimo Ⅱ njeno ponovitev? Osebne izkušnje in pregled literature

4. Razprava

Stopnja ponovitve primarne FSGS na ledvičnem presadku je bila 20 do 40 % za prvi presadek, vendar je dosegla 80 do 100-odstotno ponovitev pri naslednjih presadkih, če je prišlo do ponovitve pri prvem presadku [ 5,18]. V naši seriji primerov je bila stopnja ponovitve primarnega FSGS pri presaditvi ledvice 47 %. Kalliopi Vallianou et al. [19] so ugotovili tudi 54 % ponovitev primarne FSGS (25 bolnikov) med 46 prejemniki ledvičnega presadka; poleg tega se je zelo kmalu po presaditvi razvila ponovitev; tj. mediani čas ponovitve je bil 0,5 meseca (0,1–1). Glavni dejavniki tveganja za ponovitev FSGS so bili ponovitev ob prejšnji presaditvi, hitro napredovanje vstadij 5 CKD na nativnih ledvicah, in mlada starost v času začetne diagnoze [5,20–22]. Raven albuminemije<25 g/L at the time of diagnosis was also considered to be a risk factor for recurrence on thepresaditev ledvice[23]. Nasprotno pa vrsta darovalca (živi ali umrli) ni vplivala na tveganje ponovitve FSGS [19].

V naši študiji so se vsi bolniki, pri katerih se je bolezen ponovila s prvim presadkom, ponovili tudi pri naslednjih presadkih. Čas do napredovanja kronične ledvične bolezni 5. stopnje in mladost ob diagnozi FSGS sta bila nižja pri bolnikih, pri katerih se je bolezen ponovila (skupina 1), v primerjavi z osebami brez ponovitve (skupina 2); tj. 5 (najmanj: 1; največ: 26) v primerjavi z 2 (najmanj: 1; največ: 26) leti in 16 (najmanj: 4; največ: 55) v primerjavi s 34 (najmanj: 6; največ: 48) leti , oz. Dva naša bolnika sta prejela presaditve živih darovalcev.

PRIDOBITE NARAVNI ORGANSKI IZVLEČEK CISTANCHE S 25 % EHINAKOZIDA IN 9 % AKTEOZIDA ZA LEVČICE

Kljub profilaksi z rituksimabom in aferezo so imeli bolniki iz skupine 1 ponovitev FSGS po mediani 3 (najmanj: 1; največ: 4745) dni, dva pa sta nato izgubila alogenski presadek. Na splošno je presaditev ledvice živega darovalca omogočila boljše preživetje presadka v primerjavi s presaditvijo umrlega darovalca. Vendar zaradi znatnega tveganja ponovitve primarnega FSGS ni bilo priporočljivo predlagati presaditve ledvice živega darovalca v primeru primarnega FSGS, zlasti če je prišlo do ponovitve pri predhodnem presadku, ker do danes ni bilo še vedno ni učinkovite profilakse, ki bi lahko preprečila ponovitev FSGS [24,25].

V skupini 2 noben bolnik ni imel ponovitve FSGS vpresaditev ledvice. Povprečna starost v tej skupini ob diagnozi FSGS je bila 34 (najmanj: 6; največ: 48) let. Genetska študija pri teh bolnikih ni bila izvedena. Nismo našli nobenih sekundarnih vzrokov za FSGS, vendar zato nismo mogli izključiti genetskega vzrokapojasnjuje odsotnost ponovitve FSGS. Morello idr. [26] je v študiji, objavljeni pri 101 bolniku s presajeno ledvico zaradi nefrotičnega sindroma, odpornega na steroide (SRNS), po medianem spremljanju 58,5 meseca ugotovil ponovitev SRNS pri prvem presaditvi ledvice pri 53,3 % bolnikov z negenetskim sindromom. vzrok, pri nobenem pa pri tistih, ki so imeli genetski SRNS. Ugotovili so, da odsotnost vzročne mutacije predstavlja glavni dejavnik tveganja za ponovitev po presaditvi pri otrocih s SRNS.

V naši seriji ni bilo videti, da bi profilaksa z rituksimabom in aferezo zmanjšala tveganje za ponovitev primarne FSGS. Pravzaprav kombinacija plazmafereze in rituksimaba tik pred presaditvijo ledvice pri 87,5 % teh bolnikov ni preprečila ponovitve. Vendar se je po povprečnem spremljanju 7 ± 3 let zdelo, da je ta povezava zdravljenj učinkovita, ko je prišlo do ponovitve po presaditvi; tj. remisija je bila inducirana v 50 % primerov.

Profilaksa temelji na predpostavki obstoja faktorja topne prepustnosti [4,5]. Ta dejavnik je bil predlagan z več opazovanji, vključno z razvojem proteinurije pri podganah po injiciranju beljakovin, eluiranih iz kolone za imunoadsorpcijo (IA), ki so jo uporabljali bolniki, zdravljeni s FSGS [27]. Na to kažejo tudi: (i) izginotje nefrotskega sindroma po presaditvi ledvice bolnika s FSGS v prejemnika ledvice brez FSGS [7, 28, 29]; (ii) pojav nefrotskega sindroma pri novorojenčku matere s FSGS [30]; in (iii) nadzor nefrotskega sindroma z aferezo [31].

Omenjenih je bilo več dejavnikov, kot so suPAR, kardiotropinu podoben citokin-1 (CLCF-1), apolipoprotein A1, protitelo proti tirozin fosfatazi receptorja O, CAsK in sCD40L [4,8– 14], z različnimi mehanizmi delovanja. Zdi se očitno, da je patofiziologija FSGS večfaktorska. Za preprečevanje ponovitve FSGS pri presaditvi ledvice sta najpogostejša načina zdravljenja rituksimab in afereza (IA in izmenjava plazme (PLEX)). Afereza bi omogočila eliminacijo topnega faktorja hiperpermeabilnosti, rituksimab (monoklonsko protitelo proti CD20) pa bi imel dva mehanizma delovanja: (i) deplecijo limfocitov B in olajšanje proizvodnje regulatornih celic T, s čimer bi vplival na proizvodnjo krožečih dejavnik; in (ii) zaviranje razgradnje aktina v podocitih [32,33] z uravnavanjem aktivnosti kisle sfingomielinaze z uporabo SMPDL-3B (sfingomielin fosfodiesteraza kislini podobna 3b).

Noben od preventivnih intervencijskih ukrepov ni pokazal nobenih koristi pri ponovitvi primarnega FSGS popresaditev ledvice. Vendar Kalliopi Vallianou et al. [19] so ugotovili, da je 90% bolnikov brez ponovitve prejelo profilakso s plazmaferezo v primerjavi z 62% ponavljajočih se bolnikov (p=0.029). Nasprotno pa Alasfar et al. [24] so izvedli retrospektivno študijo, ki je vključevala 37 prejemnikov ledvičnega presadka z velikim tveganjem za ponovitev FSGS in ki so prejeli preventivno zdravljenje s PLEX in/ali rituksimabom. Pri skupno 23 (62 %) od 37 bolnikov, ki so prejemali preventivno zdravljenje, se je ponovitev pojavila v primerjavi s 14 (51 %) ponovitvami pri 27 bolnikih, ki niso prejeli nobenega zdravljenja (p=0.21). Prav tako Verghese et al. [25] so retrospektivno pregledali pediatrične bolnike s FSGS (n=57) in ki so prejeli presajeno ledvico. Primerjali so dve skupini (skupina 1: bolniki s presajeno ledvico po letu 2006 in so pred presaditvijo prejeli PLEX (n=31); in skupina 2: bolniki s presajeno ledvico, ki so prejeli presajeno ledvico pred letom 2006 in niso prejeli PLEX (n=26)). Ugotovili niso pomembne razlike v incidenci (27 proti 26%, p=1,0) ali času do ponovitve FSGS (p=0,22) med obema skupinama.

Tabela 3 povzema glavne študije, objavljene za odrasle in otroke gledepreprečevanje ponovitve FSGS po presaditvi ledvicez aferezo in/ali rituksimabom. To so bile predvsem retrospektivne študije. Nismo našli prospektivnih randomiziranih študij. Preventivni protokol se je od ene študije do druge razlikoval. Vendar pa smo poleg poročil o primerih opazili, da profilaksa z aferezo in/ali rituksimabom ni preprečila ponovitve FSGS. Nazadnje, v večini študij manjkajo tudi genetske študije.

Plazmafereza je omogočila popolno ali delno remisijo pri 70% otrok in 63% odraslih, če se je začela kmalu po ponovitvi [6]. Trachtman et al. [46] je v pregledu literature poročal, da je bil rituksimab povezan z remisijo nefrotskega sindroma pri ~75 % bolnikov po ponovitvi FSGS na ledvičnem alogenskem presadku. Podobno Kashgary et al. [47] so objavili metaanalizo, ki je vključevala 413 prejemnikov ledvičnega presadka, ki so imeli recidivno primarno FSGS. Po medianem spremljanju 19 mesecev so ugotovili popolno ali delno remisijo pri 71 % (95 % IZ 66–75 %) bolnikov po zdravljenju z izmenjavo plazme. Bolniki, zdravljeni v 2 tednih po ponovitvi, so pokazali trend k večji verjetnosti remisije (OR 2,16; 95 % IZ 0,93–5,01). V študiji, ki so jo izvedli Kalliopi Vallianou et al. [19] so bolnike s ponovitvijo FSGS na ledvičnem alogenskem presadku zdravili s plazmaferezo in/ali rituksimabom: to je povzročilo popolno remisijo v 27 % primerov in delno remisijo v 42,3 % po povprečnem trajanju terapije 3 ± 1,79 in 4,4 ± 2,25. mesecev oz.

Poleg plazmafereze je semispecifična IA učinkovita pri povzročanju remisije. Lionaki et al. [48] ​​so poročali o 12 odraslih bolnikih s presadkom ledvic s ponavljajočo se FSGS, ki so bili zdravljeni z IA ± rituksimab: po povprečnem spremljanju 48,3 meseca je prišlo do popolne remisije v 58,3 % primerov in do delne remisije v 41,7 %. Podobno Allard et al. [49] so poročali o popolni remisiji pri 67 % in delni remisiji pri 33 % od 12 otrok, ki so bili podvrženi presaditvi ledvice in so imeli ponovitev FSGS, zdravljenih z IA sejami. Po 3 mesecih zdravljenja z IA sta dva bolnika ohranila remisijo brez IA, osem pa jih je postalo odvisnih od IA [49].

Za oceno koristi dodajanja rituksimaba plazmaferezi za zdravljenje ponovitve FSGS po presaditvi ledvice so Linares et al. [50] so identificirali 148 odraslih bolnikov s FSGS, ki so med letoma 2004 in 2018 prejeli presaditev ledvice; od teh jih je 109 prejelo plazmaferezo (G1), 39 pa kombinirano plazmaferezo z rituksimabom (G2). V skupini G1 je bil rituksimab uveden šele po neuspehu terapije z izmenjavo plazme (n=31); tj. po povprečno 28 dneh. Popolna remisija je bila dosežena pri 46,6 % bolnikov, delna remisija pa pri 33,1 %. Analiza ocene nagnjenosti ni pokazala razlike v stopnjah popolne in delne remisije med G1 (82,6 %) in G2 (71,8 %) (p=0.08). Po dodatku rituksimaba je imelo 26,3 % bolnikov popolno remisijo, 31,6 % pa delno remisijo. Incidenca hude okužbe je bila podobna med bolniki, zdravljenimi z rituksimabom ali brez njega. V multivariatni analizi so bile infekcijske epizode povezane s hipogamaglobulinemijo < 5 g/l.

Naša študija je imela nekaj omejitev, vključno z relativno majhno velikostjo vzorca,retrospektivna narava, heterogenost uporabljenih zdravljenj in odsotnost genetskega testiranja. Dejansko je le eden od naših pacientov opravil genetsko raziskavo.

5. Sklepi

Ugotovili smo, da profilaksa pred presaditvijo s plazmaferezo in rituksimabom ni zmanjšala tveganja za ponovitev primarnega FSGS na presadku, vendar bi potencialno lahko omogočila remisijo v primeru ponovitve, kar je treba potrditi z randomiziranimi študijami. Ker se lahko ponovitev pojavi več let po presaditvi, to upravičuje strogo spremljanje bolnikov s FSGS, bolj kot pri drugih prejemnikih presajene ledvice.

Reference

1. Barisoni, L.; Schnaper, HW; Kopp, JB Predlagana taksonomija za podocitopatije: Ponovna ocena primarnih nefrotičnih bolezni. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2007, 2, 529–542. [CrossRef]

2. Haas, M.; Spargo, BH; Coventry, S. Povečanje incidence fokalno-segmentalne glomeruloskleroze med odraslimi nefropatijami: 20--letna študija biopsije ledvic. Am. J. Kidney Dis. 1995, 26, 740–750. [CrossRef]

3. Korbet, SM Zdravljenje primarnega FSGS pri odraslih. J. Am. Soc. Nefrol. 2012, 23, 1769–7176. [CrossRef] [PubMed]

4. Ponticelli, C.; Glassock, RJ Ponovitev primarnega glomerulonefritisa po presaditvi. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2010, 5, 2363–2372. [CrossRef]

5. D'Agati, VD; Kaskel, FJ; Falk, RJ Fokalna segmentna glomeruloskleroza. N. angl. J. Med. 2011, 365, 2398–2411. [CrossRef] [PubMed]

6. Canaud, G.; Martinez, F.; Noël, LH; Mamzer, MF; Niaudet, P.; Legendre, C. Terapevtski pristop k fokalni in segmentni ponovitvi glomeruloskleroze pri prejemnikih ledvičnega presadka. Presaditev. Rev. 2010, 24, 21–128. [CrossRef] [PubMed]

7. Königshausen, E.; Sellin, L. Dejavniki prepustnosti v obtoku pri primarni žariščni segmentni glomerulosklerozi: pregled predlaganih kandidatov. BioMed Res. Int. 2016, 2016, 3765608. [CrossRef]

8. McCarthy, ET; Sharma, M.; Savin, VJ Faktorji prepustnosti obtočil pri idiopatskem nefrotskem sindromu in žariščni segmentni glomerulosklerozi. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2010, 5, 2115–2121. [CrossRef]

9. Wei, C.; El Hindi, S.; Li, J.; Fornoni, A.; Goes, N.; Sageshima, J.; Maiguel, D.; Karumanchi, SA; Yap, HK; Saleem, M.; et al. Receptor za urokinazo v obtoku kot vzrok za fokalno segmentno glomerulosklerozo. Nat. med. 2011, 17, 952–960. [CrossRef] 10. Wei, C.; Möller, CC; Altintas, M.; Li, J.; Schwarz, K.; Zacchigna, S.; Xie, L.; Henger, A.; Schmid, H.; Rastaldi, poslanec; et al. Sprememba pregradne funkcije ledvic z urokinaznim receptorjem. Nat. med. 2008, 14, 55–63. [CrossRef] 11. Bock, ME; Cena, ON; Gallon, L.; Langman, CB Stopnje receptorjev aktivatorja plazminogena tipa serumske urokinaze in idiopatski FSGS pri otrocih: poročilo z enim središčem. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2013, 8, 1304–1311. [CrossRef] 12. Charba, DS; Wiggins, RC; Goyal, M.; Wharram, BL; Wiggins, JE; McCarthy, ET; Sharma, R.; Sharma, M.; Savin, VJ Protitelesa proti receptorju proteinske tirozin fosfataze tipa O (PTPro) povečajo prepustnost glomerulnega albumina (P(alb)). Am. J. Physiol. Ren. Physiol. 2009, 297, F138–F144. [CrossRef]

Podporna storitev Wecistanche-največjega izvoznika cistanche na Kitajskem:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Trgovina za več podrobnosti o specifikacijah:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

PRIDOBITE NARAVNI ORGANSKI IZVLEČEK CISTANCHE S 25 % EHINAKOZIDA IN 9 % AKTEOZIDA ZA OKUŽBO LEDVIČ