Obvladovanje sladkorne bolezni pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo: temeljni učni načrt 2022 Ⅱ

Agonisti receptorjev glukagonu podobnega peptida 1

Agonisti receptorjev glukagonu podobnega peptida 1 (GLP-1) so subkutana zdravila za injiciranje, kispodbujajo od glukoze odvisno sproščanje insulina, zmanjša izločanje glukagona, upočasni praznjenje želodcain zavirajo apetit; zadnji majpovzroči znatno izgubo teže. So dokaj močni in na splošno povzročijo znižanje HbA1c za 0,5 % do 1,5 %. Čeprav so ob njihovi uporabi poročali o primerih pankreatitisa, epidemiološke študije niso pokazale večjega tveganja za pankreatitis v primerjavi z drugimi sredstvi. Slabost je pogost neželeni učinek. Čeprav so bili agonisti receptorjev GLP-1 v študijah na živalih povezani z razvojem tumorjev C-celic ščitnice, pri ljudeh niso poročali o takih primerih; kljub temu se bolnikom z medularnim rakom ščitnice ali pri tveganju zanj ne sme dajati agonistov receptorjev GLP-1. Ta zdravila sama po sebi ne povzročajo hipoglikemije, ker pa znižujejo raven glukoze, se lahko hipoglikemija poveča, če se dajejo z insulinom ali zdravili sulfonilsečnine. Eksenatid (Byetta) se daje dvakrat na dan, liraglutid (Victoza) in liksisenatid (Adlyxin) pa enkrat na dan; eksenatid s podaljšanim sproščanjem (Bydureon), semaglutid (Ozempic) in dulaglutid (Trulicity) se odmerjajo enkrat na teden. Na voljo so tudi kombinacije fiksnih odmerkov z insulinom, kot sta degludek/liraglutid (Xultophy) in insulin glargin/liksisenatid (Soliqua). Semaglutid je zdaj na voljo tudi kot peroralni pripravek (Rybelsus). Študije LEADER, SUSTAIN-6 in REWIND so pokazale znatno zmanjšanje umrljivosti zaradi KVB z liraglutidom, liraglutidom oziroma dulaglutidom, skupaj z zmanjšanjem razvoja hude albuminurije, vendar brez učinkov na GFR. Vendar pa je študija REWIND z dulaglutidom pokazala korist pri eGFR kot sekundarnem rezultatu. Niti KVB nitiPrednosti CKDopazili pri eksenatidu s podaljšanim sproščanjem ali liksisenatidu.

KLIKNITE TUKAJ ZA DOBITE ZELIŠČNO FORMULACIJO CISTANCHE ZA LEVIČNE BOLEZNI

Z upadi vGFR, očistek eksenatida se zmanjša. Poročali so o primerih akutne poškodbe ledvic (AKI), povezanih z uporabo eksenatida, zato je potrebna previdnost pri bolnikih z GFR 30-50 ml/min/1,73 m2; je treba uporabo eksenatida prekiniti pri GFR < 30 ml/min/1,73 m2. Prilagoditev odmerka liraglutida pri kronični ledvični bolezni, vključno z odpovedjo ledvic, ni potrebna, čeprav je podatkov malo. Vendar pa je zaradi nekaterih poročil o AKI potrebna previdnost pri GFR<30 mL/min/1.73 m2 . No dosage restrictions are required with decreasing GFR for dulaglutide or semaglutide. Due to lack of data, lixisenatide should not be used if the GFR < 15 mL/min/1.73 m2 , and close monitoring is needed in patients with eGFR < 60 mL/ min/1.73 m2 . Thus, for question 3, the best answer is (a), liraglutide has been shown to reduce cardiovascular deaths. Weight loss can be significant but does not approach 20%. Liraglutide has not been shown to cause pancreatic cancer or worsening of kidney function.

Peroralna zdravila

Metformin

Metformin izboljša občutljivost za insulin in zmanjša proizvodnjo glukoze v jetrih; ne povzroča hipoglikemije in zniža HbA1c za 1.0%-1,5%. Najpogostejši neželeni učinki so driska, napenjanje in trebušni krči, ki omejujejo uporabo pri približno 15 % bolnikov. Dolgotrajna uporaba lahko privede do pomanjkanja vitamina B12. Ker se lahko ravni metformina povečajo, ko se GFR zmanjša, je lahko pri bolnikih povečano tveganje za laktacidozo. Vendar se pojavnost laktacidoze pri uporabi metformina poveča le, če je GFR < 30 ml/min/1,73 m2. Kot so povzeli Inzucchi et al (2014), se tveganje za laktacidozo pri uporabnikih metformina poveča s 7,6 (95-odstotni IZ, 0.9-27,5) na 100,000 bolnik-let med bolniki z normalen eGFR do 39 (95 % IZ, 4.72-140.89) na 100,000 bolnik-let med tistimi z eGFR < 30 ml/min/1,73 m2.

Revidirane smernice ameriške agencije za hrano in zdravila (FDA) navajajo, da se metformina ne sme uporabljati pri bolnikih z eGFR < 30 ml/min/1,73 m2, in predlagajo, da se metformina ne sme uvesti pri eGFR 30- 45 ml/min /1,73 m2 . Poleg tega, če eGFR med zdravljenjem pade pod 45 ml/min/1,73 m2,tveganja in koristi nadaljnjega jemanja metforminaje treba pregledati zaradi naraščajoče verjetnosti nadaljnjega zmanjšanja. Priporočeno je tudi, da se največji odmerek metformina zmanjša na največ 1,000 mg/dan z eGFR < 45 ml/min/1,73 m2. Pomembno je, da metformin zadržite, ko je bolnik nestabilen, na primer v hipoksičnem, hipotenzivnem ali septičnem stanju ali po dajanju jodiranega kontrasta, dokler ni jasno, da ni dolgoročnega zmanjšanja GFR.

Sulfonilsečnine in glinidi

Sulfonilsečnine povečajo izločanje insulina. Trenutno uporabljene sulfonilsečnine so glipizid, glimepirid, gliburid in gliklazid (slednji ni na voljo v ZDA). Sulfonilsečnine znižajo HbA1c v povprečju za 1.0%-2.0% in lahko povzročijo hipoglikemijo, zlasti gliburid in klorpropamid (sredstvo prve generacije, ki se včasih še vedno uporablja). Ko se GFR zmanjša, se zmanjša očistek sulfonilsečnin in njihovih metabolitov, kar povzroči povečano tveganje za hipoglikemijo. Pri eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 se tveganje za hipoglikemijo močno poveča z gliburidom in zmerno poveča z glimepiridom. Glyburide se ne sme uporabljati pri eGFR < 60 ml/min/1,73 m2. Tako je za vprašanje 4 najboljši odgovor (a), gliburidu se je treba izogibati. Glimepirid je treba uporabljati previdno, če je eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, in ga je treba prekiniti, če je eGFR < 30 ml/min/1,73 m2. Glipizid in gliklazid nimata aktivnih presnovkov, ki bi se očistili skozi ledvice, zato prilagajanje odmerka ni potrebno; vendar je še vedno potrebna previdnost in priporočljivo je, da se gliklazid ne uporablja, ko je eGFR<40 mL/min/1.73 m2 .

Nateglinid in repaglinid ("glinidi") prav tako povečata izločanje insulina in lahko povzročita hipoglikemijo, vendar sta na splošno veliko manj učinkovita kot sulfonilsečnine. Glukoza mora biti prisotna, da delujejo, sami pa imajo kratko razpolovno dobo in povzročajo hitro in kratkotrajno sproščanje insulina; zato jih je treba dati pred vsakim obrokom. Nate glinid ima aktivni presnovek, ki se kopiči pri kronični ledvični bolezni in se ga ne sme uporabljati pri eGFR < 60 ml/min/1,73 m2. Ker pa se ta aktivni presnovek odstrani s hemodializo, je nateglinid mogoče uporabiti pri bolnikih na dializi. Repaglinida ne izločajo ledvice in zdi se, da je varen za uporabo pri kronični ledvični bolezni. Pri eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 pa je treba uporabiti najnižji odmerek (0,5 mg) s počasnim titriranjem, da se izognemo hipoglikemiji.

Tiazolidindioni

Tiazolidindioni (pioglitazon in rosiglitazon) povečajo občutljivost za insulin, ne povzročajo hipoglikemije in znižajo raven HbA1c za 0,5 %-1,4 %. Zastajanje tekočine je lahko velik stranski učinek, zato se jih ne sme uporabljati pri napredovalem srčnem popuščanju. Ker so bili povezani s povečanim številom zlomov in izgubo kosti, je njihova uporaba pri bolnikih z ledvično osteodistrofijo potrebna nadaljnja študija. Tiazolidindionov se ne izločajo skozi ledvice in se lahko uporabljajo pri kronični ledvični bolezni, zato prilagoditev odmerka ni potrebna. Prejšnja omejitev uporabe rosiglitazona s strani FDA na podlagi študij, ki so ga povezovale s povečano ishemično srčno boleznijo, je bila odstranjena leta 2014, ker nadaljnje analize niso podprle teh ugotovitev. Čeprav so nekatere študije poročale o povezavi med pioglitazonom in rakom mehurja, nadaljnje analize tega niso potrdile. Zanimivo je, da so nekatere retrospektivne kohortne študije pokazale koristi za kardiovaskularni in ledvični izid pri uporabi tiazolidindionov pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo.

- Zaviralci glukozidaze

Zaviralca -glukozidaze akarboza in miglitol upočasnita prebavo ogljikovih hidratov, odložita absorpcijo glukoze po zaužitju hrane in povzročita postprandialno znižanje glukoze. Napihnjenost, vetrovi in ​​trebušni krči so najpogostejši neželeni učinki. Ta zdravila običajno znižajo HbA1c za 0,5 %-0,8 %. Z zmanjšano GFR so serumske ravni akarboze in metabolitov znatno povišane; njegovo uporabo z GFR<26 mL/min/1.73 m2 is not recommended. Miglitol has >95 % se izloči skozi ledvice, zato se je treba njegovi uporabi izogibati pri nizki GFR

Inhibitorji dipeptidil peptidaze 4

Zaviralci dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4) zmanjšajo razgradnjo inkretinskih hormonov, kot sta GLP-1 in glukoza-insulinotropni peptid (GIP). So nevtralni glede telesne teže, ne povzročajo hipoglikemije in znižajo HbA1c za 0,5 %-0,8 %. Vse zaviralce DDP-4 je mogoče uporabiti pri kronični ledvični bolezni, vendar je za vse potrebna prilagoditev odmerka, razen za linagliptin (za podrobnosti glejte tabelo 1). Vse so preučevali v preskušanjih srčno-žilnih rezultatov in ni bilo dokazano, da bi imela koristi ali tveganja za KVB ali KLB v primerjavi s placebom.

Zaviralci natrijevega/glukoznega kottransporterja 2

Zaviralci natrijevega/glukoznega kottransporterja 2 (SGLT2) zmanjšajo absorpcijo glukoze v proksimalnem tubulu ledvic, kar povzroči povečanje glikozurije in znižanje HbA1c za približno 0,5 %-1.{{ 6}}%. Izguba teže do 5 kg v 1 letu je pogosta in ne povzročajo hipoglikemije. Genitalne glivične okužbe se pojavijo pri približno 10 % žensk in 1 %-2 % neobrezanih moških. Čeprav so v nekaterih študijah opazili povečanje okužb sečil, obsežna preskušanja izidov za KVB tega niso pokazala. Nekateri starejši bolniki lahko ob uvedbi zdravila doživijo ortostatsko hipotenzijo, zlasti če jemljejo tudi diuretike; na začetku jemanja teh zdravil je treba zmanjšati odmerke diuretikov.

Nenavaden, a pomemben neželeni učinek je 2- do 3-kratno povečano tveganje za razvoj "evglikemične" diabetične ketoacidoze (DKA), predvsem kadar se uporablja nenamensko pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1, vendar tudi redko pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Delno je ta DKA lahko povezana s povišanimi ravnmi glukagona, zmanjšanjem odmerkov insulina in zmanjšanjem volumna. Izobraževanje je potrebno, da lahko bolniki spremljajo znake in simptome DKA, vključno s slabostjo ali bruhanjem; če se pojavijo takšni simptomi (tudi če je raven glukoze v krvi normalna), jih je treba preveriti glede ketonov v urinu ali serumu (na primer z uporabo domačega merilnika ketonov). Protokol STICH je bil razvit kot zgodnji protokol za uvedbo, ko bolniki odkrijejo povišane ketone: ko so ketoni odkriti, mora bolnik prenehati z zaviralcem SGLT2, injicirati insulin, zaužiti 30 g ogljikovih hidratov in hidrirati. Še vedno je treba spremljati ketone in bolnik mora poiskati zdravniško pomoč, če ketoza vztraja ali se pojavijo simptomi DKA.

Znatno zmanjšanje srčno-žilnih izidov (zlasti srčnega popuščanja), počasnejše napredovanje bolezni ledvic in manj ledvičnih dogodkov (kot je uvedba nadomestnega ledvičnega zdravljenja) pri uporabi empagliflozina so pokazali v študiji EMPA-REG, s kanagliflozinom v študiji CANVAS in dapagliflozinom v študijo DECLARE-TIMI. Čeprav je študija VERTIS CV pokazala pomembno zmanjšanje srčnega popuščanja z ertugliflozinom, druge koristi za KVB in KLB niso bile statistično značilne. Študija CREDENCE je pokazala, da je uporaba kanagliflozina pri bolnikih z eGFR padla na 30 ml/min/1,73 m2 precej pomembno vplivala na srce in ožilje ter ledvice. Podobne rezultate so opazili pri dapa gliflozinu v preskušanju DAPA-CKD. Študija CVD-REAL je pokazala zmanjšana tveganja smrti in hospitalizacije zaradi srčnega popuščanja pri tistih, ki so na novo začeli jemati empagliflozin, kanagliflozin ali dapagliflozin, v primerjavi z drugimi zdravili za sladkorno bolezen. V študiji EASEL so bolniki, zdravljeni z zaviralci SGLT2, v primerjavi z drugimi zdravili za sladkorno bolezen imeli manjše tveganje za večje neželene srčno-žilne dogodke (razmerje ogroženosti [HR], 0.67 [95-odstotni IZ, 0.{{ 13}}.75]) ter umrljivost zaradi vseh vzrokov in hospitalizacija zaradi srčnega popuščanja (HR 0.57 [95 % IZ, 0.50-0.60]). Obstajalo je tudi večje tveganje za amputacije pod kolenom (HR 1,99 [95 % IZ, 1.12- 3,51]), predvsem pri tistih, ki so prejemali kanagliflozin. Povečano tveganje za amputacije so opazili tudi pri kanagliflozinu v študiji CANVAS, vendar ne v študiji CREDENCE, takšnega povečanja pa niso opazili pri empagliflozinu v študiji EMPA-REG, dapagliflozinu v študiji DECLARE-TIMI ali preskušanju DAPA-CKD ali ertugliflozin v preskušanju VERTIS-CV. Pri uporabi zaviralcev SGLT2 so poročali o Fournierjevi gangreni, nekrotizirajočem fasciitisu perineuma, zaradi česar je FDA leta 2018 izdala opozorilo.

Učinkovitost zaviralcev SGLT2 pri zniževanju glukoze se bistveno zmanjša, ko GFR pade pod 60 ml/min/1,73 m2. Zaradi izrazitih koristi pri zmanjševanju srčno-žilnih izidov in upočasnitvi napredovanja ledvične bolezni so kanagliflozin, empagliflozin in dapagliflozin zelo indicirani pri bolnikih do eGFR 30 ml/min/1,73 m2, kar temelji na prej omenjenih študijah, čeprav paket V navodilih je navedeno, da se dapagliflozina in empagliflozina ne sme uporabljati pri eGFR < 45 ml/min/1,73 m2. Pri bolnikih z eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 je treba odmerek kanagliflozina zmanjšati na 100 mg na dan. Mehanizmi, s katerimi zaviralci SGLT2 povzročajo koristi pri CVD in CKD, niso jasni, vendar verjetno vključujejo diuretične učinke, povečano občutljivost na natrij, zmanjšano togost arterij in neposredne vaskularne učinke. Zaradi teh koristi za izide KVB in KLB se zdaj priporoča, da se zaviralci SGLT2 z dokazanoPrednosti CKDuporabljati pri vseh bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki imajo znake KLB.

Povzetek vodenja sladkorne bolezni tipa 2 s kronično ledvično boleznijo

Zdaj imamo veliko terapevtskih možnosti za bolnike zdiabetes tipa 2. Spremembe življenjskega sloga so vedno del zdravljenja. Priporočila o življenjskem slogu/prehranjevanju so kompleksna in v celoti obravnavana v nedavni smernici KDIGO. Pri bolnikih z novo diagnozo, če je sladkorna bolezen blaga in s spremembami življenjskega sloga ni mogoče doseči ustreznega nadzora glikemije, začnemo z enim samim peroralnim zdravilom in na splošno izberemo metformin zaradi učinkovitosti in možnih koristi pri KVB. Zdaj je priporočljivo dodati zaviralce SGLT2 kot drugo peroralno zdravilo zaradi njihovih dokazanih koristi pri KVB in KLB, zlasti če obstajajo dokazi o KLB. Lahko se uporabljajo agonisti receptorjev GLP-1, vendar se zaradi podobnih načinov delovanja ne smejo uporabljati sočasno z zaviralci DPP-4. Pri bolnikih z znano kardiovaskularno boleznijo se liraglutid, liraglutid in dulaglutid zdaj priporočajo kot drugo zdravilo zaradi njihovih dokazanih koristi pri kardiovaskularnih boleznih. Čeprav je potreba po tedenskih injekcijah slaba stran, sta potencial za izboljšanje glikemije in precejšnja izguba teže dodatni prednosti. Semaglutid je zdaj na voljo kot peroralno zdravilo, študije o rezultatih KVB pa še čakajo. Agoniste receptorjev GLP-1 je mogoče uporabiti tudi kot samostojna sredstva. Na žalost se zaviralci SGLT2 in agonisti receptorjev GLP-1 v praksi premalo uporabljajo, deloma zaradi visokih stroškov, zaskrbljenosti glede morebitnih neželenih učinkov in zavarovalnih ovir. Zaviralce DPP-4 je mogoče varno uporabljati pri kronični ledvični bolezni, vendar je za vse razen linagliptina potrebna prilagoditev odmerka. Ne povzročajo hipoglikemije in se dobro prenašajo, vendar je znižanje HbA1c na splošno skromno.

Tiazolidindioni zmerno znižajo HbA1c, vendar lahko povzročijo zastajanje tekočine in povečanje telesne mase. Sulfonilsečnine druge generacije so poceni in učinkovite, vendar lahko povzročijo hipoglikemijo. Pri CKD imata prednost glipizid in gliklazid; gliburida se je treba izogibati. Tako je v primeru 2 gliburid zdravilo, ki ga je treba prekiniti zaradi velikega tveganja za hipoglikemijo. Vsa druga zdravila se lahko uporabljajo. Ni nenavadno, da se bolniki zdravijo z več zdravili hkrati, vendar bo morda treba dodati insulin, ko sladkorna bolezen napreduje.

Insulin je morda potreben pri bolnikih z zelo visokimi ravnmi glukoze, znatno insulinsko rezistenco ali odpovedjo celic in nezmožnostjo doseganja nadzora glikemije z drugimi zdravili. Inzulin je pogosto mogoče začeti z dajanjem dolgodelujočega insulina, kot je glargin, detemir ali degludek, kot bazalnega insulina enkrat na dan z začetnim odmerkom 10-15 enot. Odmerek insulina lahko povečate za 1-2 enot vsakih nekaj dni, dokler ne dosežete cilja na tešče, pri tem pa se izognete hipoglikemiji. Številni bolniki lahko dosežejo urejenost glikemije s kombinacijo bazalnega insulina in peroralnih zdravil ali agonistov receptorjev GLP-1. Če takega nadzora ni mogoče doseči z bazalnim insulinom, lahko začnete uporabljati hitrodelujoči insulin pred obroki, zlasti če se čez dan pojavi hiperglikemija, vendar ravni glukoze v krvi na tešče dosegajo cilj. Hitro delujoči insulin se pogosto doda na začetku pred največjim obrokom dneva; vendar bo morda potreben prandialni insulin za vsak obrok. Odmerki prandialnega insulina so določeni glede na raven glukoze pred obrokom in vsebnost ogljikovih hidratov v obroku. Občasno, ko ravni glukoze na tešče niso zelo visoke, čez dan pa je prisotna hiperglikemija, lahko zadostuje prandialni hitrodelujoči insulin.

Repaglinid, pioglitazon, linagliptin, liraglutid, dulaglutid in semaglutid se lahko varno uporabljajo pri bolnikih na dializi, zlasti če je sladkorna bolezen dokaj blaga. Večina bolnikov na dializi pa bo potrebovala insulin. Bolnikom, pri katerih pride do zakasnjenega praznjenja želodca, bo morda pomagalo, če bodo vzeli hitrodelujoči insulin po obroku. Glikemični odzivi med hemodializo so lahko precej spremenljivi in ​​nepredvidljivi, zato bo morda potrebno pogosto prilagajanje odmerka. Pri tistih na peritonealni dializi (PD) lahko velike količine glukoze v dializatu povzročijo izrazito hiperglikemijo. Pri bolnikih, ki prejemajo neprekinjeno PD, je najboljši standardni bazalni/bolusni režim insulina. Pri tistih, ki prejemajo ciklično PD čez noč, kombinacija insulina s fiksno mešanico, kot je insulin 70/30 ali 75/25, ki se daje na začetku PD, pogosto zagotovi boljšo pokritost povečane obremenitve z glukozo. Za ustrezno prilagajanje odmerkov insulina je treba bolnikovega endokrinologa obvestiti o spremembah koncentracije glukoze v dializatu zaradi potrebe po večjem ali manjšem odstranjevanju tekočine.

Dodatna branja

➢ Ameriško združenje za sladkorno bolezen. Farmakološki pristopi k zdravljenju glikemije: Standardi zdravstvene oskrbe pri sladkorni bolezni - 2021. Diabetes Care. 2021;44(Dodatek 1):S111- S124. + OBVEZNO BRANJE

➢ Dovc K, Battelino T. Evolucija diabetološke tehnologije. Endocrinol Metab Clin North Am. 2020;49(1):1-18. ➢ Bolezni ledvic: Delovna skupina za sladkorno bolezen za izboljšanje globalnih rezultatov (KDIGO). Smernice klinične prakse KDIGO 2020 za obvladovanje sladkorne bolezni pri kronični ledvični bolezni. Kidney Int. 2020; 98 (dodatek 4): S1-S115. +OBVEZNO BRANJE Podatki o članku Polna imena avtorjev in akademske stopnje: Allison J. Hahr, dr.med., in Mark E. Molitch, dr.med. Povezava avtorjev: Oddelek za endokrinologijo, metabolizem in molekularno medicino, Oddelek za medicino, Medicinska fakulteta Feinberg, Univerza Northwestern, Chicago, Illinois. Naslov za korespondenco: Mark Molitch, MD, 645 N Michigan Ave, Suite 530, Chicago, IL 60611. E-pošta: molitch@northwestern. edu Podpora: Brez. Finančno razkritje: dr. Molitch prejema raziskovalno podporo Nacionalnega inštituta za zdravje, Nacionalnega inštituta za diabetes ter prebavne in ledvične bolezni, Bayer AG, Novo Nordisk, Novartis in Janssen ter svetuje za Merck & Co., Inc, Pfizer, Novartis, Janssen. Dr. Hahr izjavlja, da nima pomembnih finančnih interesov. Strokovna ocena: prejeto 15. januarja 2021 kot odgovor na povabilo revije. Ocenili so 3 zunanji strokovni ocenjevalci in član svetovalnega odbora za prispevke z neposrednim uredniškim prispevkom urednika prispevka in namestnika urednika. Sprejeto v spremenjeni obliki 29. maja 2021.