Mikroglialni adenozinski receptorji: od predkondicioniranja do moduliranja ravnovesja M1/M2 v aktiviranih celicah 3. del

Dobro je znano, da razvoj živčnega sistema zahteva programirano smrt velikega števila nevronov [137]. Manj znano je, da je nevronska smrt vseživljenjski fiziološki proces.

Živčni sistem je pomemben del človeškega telesa. Odgovoren je za nadzor različnih fizioloških in psiholoških dejavnosti človeškega telesa, med katerimi je tudi spomin. Človeški spomin je zelo pomemben, vpliva na naše življenje in delo. Vse bolj se ceni tudi odnos med živčnim sistemom in spominom.

Vloga živčnega sistema pri spominu se odraža predvsem v dveh vidikih:

Prvič, nevroni tvorijo kompleksne nevronske mreže z nenehnim povezovanjem in prenosom informacij. Ta omrežja igrajo pomembno vlogo pri oblikovanju, shranjevanju in priklicu spominov. Spomin je oblika nevronske mreže. Ko se naučimo novega znanja ali izkusimo nove stvari, se spremenijo povezave in prenos signalov med nevroni. Ta sprememba omogoča boljše shranjevanje informacij in dostop do njih kadar koli. Pridi ven. Zato je zdravje nevronskih mrež ključnega pomena za zagotovitev, da lahko naš spomin še naprej deluje.

Drugič, živčni sistem vpliva tudi na naš spomin z delovanjem nevrotransmiterjev. V človeškem telesu je veliko vrst nevrotransmiterjev, kot so acetilholin, dopamin itd., in njihovo sproščanje in delovanje bo neposredno vplivalo na naš spomin. Na primer, acetilholin je pomemben nevrotransmiter, ki vpliva na spomin. Z njegovo sprostitvijo bodo povezave med nevroni tesnejše, s čimer se bo povečala sposobnost shranjevanja in priklica spominskih informacij.

Poleg tega so nekatere študije pokazale, da lahko zdrav živčni sistem prepreči tudi Alzheimerjevo bolezen. Alzheimerjevo bolezen v glavnem povzroča odmiranje nevronov v možganih in razpad povezav med nevroni. Zdravje živčnega sistema lahko upočasni ta proces in zaščiti spomin starejših.

Skratka, odnos med živčnim sistemom in spominom je zelo tesen. Povezave med nevroni in delovanje nevrotransmiterjev so ključni dejavniki pri gradnji spominskih mrež in vplivanju na spomin. Zato bi morali biti pozorni na zaščito zdravja živčnega sistema, se več ukvarjati z vadbo in ohranjati dobre življenjske navade, da ohranimo dober spomin in splošno kakovost življenja. Vidi se, da moramo izboljšati spomin in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj lahko Cistanche deserticola uravnava tudi ravnovesje nevrotransmiterjev, kot je povečanje ravni acetilholina in rastnih faktorjev. Te snovi so zelo pomembne za spomin in učenje. Poleg tega lahko Cistanche deserticola izboljša pretok krvi in ​​spodbuja dostavo kisika, kar lahko zagotovi, da možgani prejmejo dovolj hranil in energije, s čimer se izboljša vitalnost in vzdržljivost možganov.

Kliknite poznajte dodatke za povečanje spomina

Dejansko posamezniki z epileptičnimi napadi izgubijo nevrone v vsaki epizodi [138,139]. Vendar tudi zdravi posamezniki navidezno izgubijo nevrone ob delovanju. Na srečo izguba nevronov sama po sebi ne povzroči bolezni, bodisi zaradi redundance v nevronskih vezjih ali ker nevronska smrt ni osredotočena na določeno regijo.

Redundanca je opažena tudi v motoričnih krmilnih krogih bazalnih ganglijev, saj se ocenjuje, da se klinični simptomi pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo pojavijo, ko je število izgubljenih črnih celic 70 %.

Starost je glavni dejavnik tveganja pri najpogostejših nevrodegenerativnih boleznih CŽS, Parkinsonovi in ​​Alzheimerjevi bolezni. Skladno s tem progresivna izguba nevronov v osrednjem živčevju starajočega se človeka ne vodi v bolezen pri fiziološkem staranju, lahko pa povzroči nevrodegenerativne bolezni, za katere ni zdravila. Obstaja nekaj neoptimalnih terapij za boj proti Alzheimerjevi ali Huntingtonovi bolezni.

V primeru parkinsonizma sta delo in modrost Hornykiewicza in sodelavcev omogočila odkrivanje izgube dopamina v določenih možganskih predelih bolnikov. Opazili so slabo prodiranje dopamina v možgane in predlagali zdravljenje s prekurzorjem nevrotransmiterja, levodopo (L-DOPA). L-DOPA lahko prehaja krvno-možgansko pregrado in se v osrednjem živčevju zlahka predela v dopamin [140–144].

L-DOPA se še danes uporablja za zdravljenje simptomov PD, vendar na žalost ne upočasni napredovanja bolezni. Vprašanje je torej, kako si privoščiti nevroprotekcijo pri nevrodegenerativnih boleznih in sčasoma pri dolgoživih zdravih posameznikih.

Tukaj bomo razpravljali o tem, kako ima lahko mikroglija nevroprotektivno vlogo pri fiziološkem in patološkem staranju. Težave pri dokazovanju učinkovitosti nevroprotektivnih posegov pri ljudeh (glej [75]) so vroča tema, katere razprava je izven obsega tega prispevka.6. Ishemično predkondicioniranje po možganski ishemiji

Predkondicioniranje je mehanizem, s katerim izpostavljenost žalitvi pripravi celoten sistem, da se bolje odzove na drugo podobno žalitev. Kolikor vemo, so ga najprej odkrili v kardiovaskularnem sistemu.

Po preživetju srčnega infarkta je srčno-žilni sistem bolj primeren za odziv na drugi. To predkondicioniranje je mehanično zapleteno, vendar so ključni akterji adenozinski receptorji (AR). To je verjetno zato, ker se ATP pri pomanjkanju glukoze in/ali kisika zlahka pretvori v adenozin, katerega koncentracija se poveča v krvi in ​​katerem koli (lokalnem) zunajceličnem okolju.

Prvi rezultati, ki povezujejo AR s predkondicioniranjem v ishemičnem (zajčjem) srcu, so se pojavili v devetdesetih letih [145]. Tip A1 je bil predstavljen kot najpomembnejši receptor v predkondicioniranju [146], vendar je bilo to verjetno posledica desetletja zanemarjanja pomembne vloge drugih tipov AR pri delovanju srca.

V modelu ishemije-reperfuzije so leta 2010 poročali o sinergističnem delovanju agonistov A1R in A2AR na kardioprotekcijo [147]. Ishemijsko predkondicioniranje v kardiovaskularnem sistemu je spodbudilo znanstvenike, da so se osredotočili na pojav podobnega mehanizma v ishemičnih možganih. Zaščita hipokampalne celične smrti, ki jo zagotavlja subletalna ishemija, je med prejšnjimi ugotovitvami v tem vprašanju [148].

Kmalu zatem so poročali, da so AR vključeni v mehanizme predkondicioniranja [149–152]. Vprašanje, ki je pomembno za ta članek, je, ali imajo mikroglialni AR vlogo pri predkondicioniranju. Najprej je bilo kmalu znano, da imata tako mikroglija kot astroglija pomembno vlogo pri ishemičnem predkondicioniranju [153,154]. Kljub pomembni vlogi AR pri modulaciji mikroglialne funkcije so študije, ki bi odgovorile na vprašanje vpletenosti mikroglialne AR v predkondicioniranje po možganski hipoksiji, redke [131,155].

Bodisi mikroglialni AR niso pomembni za predkondicioniranje možganske ishemije ali pa je delo, povezano z ishemičnimi možgani, osredotočeno na nevrone, saj je bil poudarek v ishemičnem srcu postavljen na kardiomiocite.

Pri ishemično-reperfuzijski poškodbi možganov je bila dokazana nevroprotektivna vloga ciljanja na AR, čeprav je aktivacija receptorja A1R nevroprotektivna, imajo zdravila, ki aktivirajo te receptorje, kardiovaskularne stranske učinke; zato je alternativa blokiranje učinka, ki ga povzroči A2AR, z uporabo antagonistov, ki so na splošno zelo varni [156]. Poleg tega se lahko izražanje AR spremeni po ishemičnem inzultu [105,157–162].

Če povzamemo, so AR-ji verjetno pomembni za funkcionalnost in usodo mikrogliata, ki se aktivira pri ishemiji [97,163–167]. Abbracchio in Cattabeni sta že leta 1999 predlagala, da bi bili lahko antagonisti A2AR koristni pri nevroprotekciji z zmanjšanjem nevronskega sproščanja glutamata, ekscitatornega nevrotransmiterja, in uravnavanjem aktivacije mikroglijskih celic [105].

7. Mikroglija pri staranju in nevrodegenerativnih boleznih, prijatelj ali sovražnik?

Mikroglija je ključna pri dogodkih, ki povzročajo nevronsko smrt med razvojem živčnega sistema, in tudi pri čiščenju po takšni nevronski smrti. Naivno bi bilo misliti, da v odsotnosti kakršnega koli dogodka, ki bi povzročil klinične simptome, tj. v vseživljenjskih fizioloških/zdravih možganih, mikroglija ostane statična.

Čeprav je podatkov malo, se nevronska smrt pojavlja skozi celotno življenje posameznika, čeprav veliko počasneje kot med razvojem živčnega sistema. Temeljni pregled iz leta 2007 [168] poudarja, da navzkrižni pogovor med mikroglijo in nevroni v razvojnih stopnjah med drugim vključuje smrt Purkinjejevih celic z viamikroglijo povzročeno dihanje, sproščanje dejavnikov iz mikroglije, ki vodijo do nevronalapoptoze in z mikroglijo povzročeno sinaptogenezo in sinaptično lastnosti. Manj znana je vloga mikroglije pri vzdrževanju homeostaze CNS v zdravih možganih.

Po Graeberjevih besedah ​​se mikroglija nanaša na: "podobno kot električarji so sposobni odstraniti terminale defunktaksona in s tem pomagati nevronskim povezavam, da ostanejo nedotaknjene" [169].

Poleg vloge pri odstranjevanju celic, ki naj bi odmrle med razvojem, hipoteza pravi, da mikroglija v odraslih fazah pomaga odstraniti celice, ki so tarčno odmrle, npr. tiste, ki niso preveč aktivne in odmrejo, da se okrepijo sinaptične povezave preživelih. celice in utrdi tista živčna vezja, ki se zdijo bolj potrebna.

Vrednotenje nevronske smrti je običajno namenjeno odkrivanju osnovne patologije.

Po našem mnenju je treba o tem dvomiti, saj smrti nevronov v zdravih možganih ni mogoče izključiti. Mamljivo je špekulirati, da je fiziološko staranje povezano z izgubo nevronov, vendar krepi sinaptične povezave, ki jih posameznik najbolj potrebuje v vsakdanjem življenju. Pred nekaj leti je bilo ugotovljeno, da lahko nevroni umrejo na več načinov: "notranja in zunanja apoptoza, nekroza, nekroptoza, parthanatos, feroptoza, apoptoza, avtofagna celična smrt, avtoza, avtoliza, proptoza, piroptoza, apoptoza in prehod mitohondrijske prepustnosti" [115]. ].

Nekateri od teh verjetno delujejo v možganih zdravega starega posameznika, torej ne le pri bolnikih z nevrodegenerativnimi boleznimi ali bolnikih z možgansko kapjo. Kljub težavam pri ocenjevanju nevronske smrti in navzkrižnega pogovora med nevroni in mikroglijo v možganih odraslih je potrebno prihodnje delo za potrditev dvosmernih interakcij in dešifriranje osnovnih mehanizmov.

8. Nagibanje ravnotežja M1/M2 proti nevroprotektivnemu fenotipu M2

Pravo stanje mikroglije v ostarelih možganih ni povsem pojasnjeno. Vendar pa se domneva, da lahko starajoča se mikroglija prispeva k s starostjo povezanim nevrološkim boleznim. Zmanjšanje fagocitoze v starajoči se mikrogiji verjetno preprečuje ustrezno eliminacijo ostankov in nagnjenost k aktiviranju prek poti M1, medtem ko lahko težava pri razvoju fenotipa M2 ovira fiziološko funkcijo zaščite nevronov pred smrtjo [170–172]. V vsakem primeru se izogibanje staranju mikroglije zdi dobra strategija za zmanjšanje tveganja nevrodegenerativnih bolezni.

Z drugimi besedami, zmanjšano staranje mikroglije je lahko osnova fiziološkega staranja. Opozoriti je treba, da se del mikroglijskih celic aktivira pri fiziološkem staranju. Z uporabo označevalca aktivirane mikroglije, (R)-[11C]PK11195, je slikanje možganov s pozitronsko emisijsko tomografijo (PET) zdravih preiskovancev, starih od 19 do 79 let, pokazalo povečano aktivacijo ob staranju. Avtorji sklepajo, da se "aktivirana mikroglija pojavi na več kortikalnih in subkortikalnih področjih med zdravim staranjem, kar kaže na razširjeno izgubo nevronov" [173].

Pri delu na izražanju in delovanju kanabinoidnih receptorjev v mirovanju in aktivirani mikrogliji smo ugotovili, da je bila ekspresija kanabinoidnih receptorjev CB1 in CB2 v mikrogliji (v mirovanju) pri transgenem modelu AD pri glodavcih podobna tisti, ki so jo opazili pri aktivaciji mikroglije divjega tipa miši. Ker so kognitivni primanjkljaji pri živalskih modelih AD očitni šele pri staranju, je bilo mamljivo špekulirati, da je določena stopnja kronične aktivacije nevroprotektivna. Predpostavlja se, da takšno aktivacijo sestavljajo celice, nagnjene k fenotipu M2 [174].

Funkcija GPCR je modulirana z interakcijo z drugimi člani superdružine. Pri kanabinoidnih receptorjih smo našli zanimive rezultate. Obstajata dve vrsti kanabinoidnih receptorjev, CB1 in CB2, in oba sta sposobna interakcije z AR. V mikrogliji lahko A2AR neposredno sodeluje s CB2R in struktura nastalega kompleksa je takšna, da blokada A2AR s selektivnim antagonistom poveča signalizacijo prek CB2R [54].

Antagonisti A2AR se spet zdijo koristni; v tem primeru s povečanjem delovanja receptorja, ki se izraža v glialnih celicah in velja za nevroprotektivnega [175–177]. Kanabinoidni receptorji zdaj veljajo za obetavne terapevtske tarče za boj proti nevrodegenerativnim boleznim [178–180]. Pregled vloge nevrodegenerativnih dogodkov heteromersina, ki vsebuje A2AR, in aktivacije mikroglije je naveden v [57]. A2AR regulira več funkcij, ki izhajajo iz aktivacije mikroglije.

Prvič, aktivacija A2AR modulira mikroglialno gibljivost [181]. Poleg tega smo v mešanih glialnih kulturah (astrociti/mikroglija) ugotovili, da aktivacija A2AR povzroči potenciranje sproščanja dušikovega oksida z aktivirano mikroglijo. Učinek je bil odvisen od prisotnosti astroglije, čeprav so tako ekspresijo A2AR kot imunoreaktivnost NO sintaze-II opazili le v mikrogliji.

Ta dejanja, ki niso bila zaznana v kokulturah, pridobljenih iz živali A2AR KO, kažejo, da nevroprotekcija, ki jo zagotavlja blokada A2AR, vsaj delno izvira iz učinkov, ki jih posredujejo receptorji, izraženi v aktivirani mikrogliji [129]. Drugo delovanje antagonistov A2AR je posledica negativnih preslušavanje, ko so receptorji A2A in CB2 izraženi kot heteromeri [54,182].

Z interprotomerskimi interakcijami znotraj heteromera aktivacija A2AR delno blokira signalizacijo, ki jo posreduje CB2R, kar v mikroglia vodi do proizvodnje nevroprotektivnih faktorjev. Zato bi blokiranje A2AR zmanjšalo izražanje pro-vnetnih mediatorjev (prek A2AR) in sprostilo zavoro za aktivacijo CB2, kar bi vodilo v proizvodnjo nevroprotektivnih molekul (slika 2B). Študije v hipokampusu so prav tako ugotovile, da A2AR modulira rekrutiranje in aktivacijo mikroglije [102]. V poskusih, opravljenih na celični liniji mikroglije, antagonisti A2AR zmanjšajo proliferacijo aktivirane mikroglije in sproščanje možgansko nevrotrofnega faktorja (BDNF) iz teh celic [182].

Pregled potenciala ciljanja na mikroglialni A2AR za boj proti nevrodegenerativnim boleznim je na voljo v [183]. Druge vrste AR lahko sodelujejo pri prilagajanju aktivacije mikroglije, povezane z nevrodegenerativnimi boleznimi, vendar se zdijo manj pomembne kot A2AR. Medtem ko se A3R izraža v celicah mikroglije [184], nedavni dokument prikazuje delovanje antagonistov A2AR in agonistov A1R na tvorbo protivnetnih citokinov [185].

Zdaj je potrebno obravnavati izražanje tipov AR v mirovanju in v aktiviranih mikroglijah M1 in M2 ter obravnavati mehanizme zasuka na fenotip M2, ki cilja na AR in heteromere, ki vsebujejo AR.

Avtorski prispevki: RF in GN sta oblikovala prispevek. IR-R., AL in RR-S. optično prebrano bazo podatkov, da izberete ad hoc dokumente in jih združite glede na naslove različnih razdelkov. RF je napisal razdelke 1 do 5 in GN 6 do 8. Vsi avtorji so uredili rokopis in odobrili končno različico. Vsi avtorji so prebrali in se strinjali z objavljeno različico rokopisa.

Financiranje: To delo je bilo delno podprto s štipendijo MCIU/AEI #RTI2018-094204-BI00 in SAF2017-84117-R iz španske "Ministerio de Ciencia, Universidades e Investigación" in španske "Agencia" Estatal de Investigación" (vključuje sredstva EU FEDER). Raziskovalno skupino Univerze v Barceloni regionalna katalonska vlada šteje za odlično (konsolidacija skupine #2017 SGR 1497), ki ne zagotavlja nobenega posebnega financiranja za reagente ali plačila storitev ali pristojbin za odprt dostop).

Izjava institucionalnega nadzornega odbora: Ni primerno.

Izjava o informiranem soglasju: Ni primerno.

Izjava o razpoložljivosti podatkov: Podatki v tabeli 1 so neposredno dostopni na https://www.proteinatlas.org/search/adenosine+receptor (dostopano 12. aprila 2021).

Navzkrižje interesov: Avtorji izjavljajo, da ni navzkrižja interesov. Financerji niso imeli nobene vloge pri oblikovanju študije; pri zbiranju, analizah ali interpretaciji podatkov; pri pisanju rokopisa ali pri odločitvi o objavi rezultatov.

Reference

1. Liu, B.; Teschemacher, AG; Kasparov, S. Astroglia kot celična tarča za nevroprotekcijo in zdravljenje nevropsihiatričnih motenj. Glia 2017, 65, 1205–1226. [CrossRef] [PubMed]

2. Kwon, HS; Koh, S.-H. Nevrovnetje pri nevrodegenerativnih motnjah: vloge mikroglije in astrocitov. Transl.Neurodegener. 2020, 9, 1–12. [CrossRef]

3. Dipatre, PL; Gelman, BB Aktivacija mikroglijskih celic pri staranju in Alzheimerjevi bolezni: Delna povezava z nevrofibrilarnim zapletom v hipokampusu. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1997, 56, 143–149. [CrossRef] [PubMed]

4. Rogers, J.; Luber-Narod, J.; Stiren, SD; Civin, WH Izražanje antigenov, povezanih z imunskim sistemom, s celicami človeškega centralnega živčnega sistema: Povezava s patologijo Alzheimerjeve bolezni. Neurobiol. Staranje 1988, 9, 339–349. [CrossRef]

5. Streit, WJ; Sparks, DL Aktivacija mikroglije v možganih ljudi s srčnimi boleznimi in hiperholesterolemičnih kuncev.J. Mol. Med. 1997, 75, 130–138. [CrossRef]6. Graeber, MB; Li, W.; Rodriguez, ML Vloga mikroglije pri vnetju CNS. FEBS Lett. 2011, 585, 3798–3805. [CrossRef][PubMed]

7. Madore, C.; Yin, Z.; Leibowitz, J.; Butovsky, O. Microglia, Stres v življenjskem slogu in nevrodegeneracija. Imuniteta 2020, 52, 222–240 [CrossRef] [PubMed]

8. Gehrmann, J.; Bonnekoh, P.; Miyazawa, T.; Oschlies, U.; Dux, E.; Hossmann, K.-A.; Kreutzberg, G. Mikroglialna reakcija v hipokampusu po globalni ishemiji: Imunoelektronska mikroskopija. Acta Neuropathol. 1992, 84, 588–595. [CrossRef]

9. Hickman, S.; Izzy, S.; Sen, P.; Morsett, L.; El Khoury, J. Microglia pri nevrodegeneraciji. Nat. Neurosci. 2018, 21, 1359–1369.[CrossRef]

10. Barron, KD Mikroglialna celica. Zgodovinski pregled. J. Neurol. Sci. 1995, 134, 57–68. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com