Mikroglialni adenozinski receptorji: od predkondicioniranja do moduliranja ravnovesja M1/M2 v aktiviranih celicah 1. del

Povzetek:

Nevronsko preživetje je odvisno od glije, to je od astroglialne in mikroglialne podpore. Nevroni odmirajo in mikroglija se aktivira ne samo pri nevrodegenerativnih boleznih, ampak tudi pri fiziološkem staranju.

Glialne celice so pomembna podporna celica v možganih in že vrsto let velja, da samo podpirajo in vzdržujejo delovanje nevronov. Vendar pa so raziskave v zadnjih letih pokazale, da imajo glialne celice zelo pomembno vlogo v možganih in so tesno povezane z različnimi nevrološkimi funkcijami, vključno z njihovim vplivom na spomin.

Glialne celice lahko proizvajajo različne nevrotransmiterje in nevrotrofne snovi, ki lahko neposredno ali posredno vplivajo na nevronsko aktivnost in mrežne povezave. Najnovejše raziskave kažejo, da imajo glialne celice tudi zelo pomembno vlogo pri oblikovanju in shranjevanju dolgoročnega spomina.

Nedavna študija kaže, da lahko glialne celice sproščajo nevrotransmiter, imenovan D-serin, ki se lahko veže na glutamatne receptorje za spodbujanje povezav in prenosa informacij med nevroni. Poleg tega lahko glialne celice modulirajo sinaptično plastičnost, povzročijo dolgoročne spremembe v procesih učenja in spomina ter tvorijo dolgoročne sledi shranjevanja v možganih.

Poleg tega lahko glialne celice vzdržujejo čistočo in stabilnost živčnega okolja z odstranjevanjem presnovnih odpadkov in strupenih snovi, ki jih proizvajajo nevroni v možganih. To prispeva tudi k dobremu razvoju in normalnemu delovanju nevroloških funkcij možganov.

Zato so glialne celice tesno povezane s spominom in lahko vplivajo na spominsko funkcijo možganov po več poteh. Čeprav so bile glialne celice v preteklih raziskavah dolga leta prezrte, so ljudje zdaj postopoma spoznali njihov pomen, kar je velikega pomena za poglobljeno razumevanje delovanja možganov in zdravljenja bolezni.

Zato bi morali aktivno posvečati pozornost vlogi in vplivu glialnih celic v možganih, spoštovati rezultate znanstvenih raziskav ter dojemati nove znanstvene in tehnološke dosežke ter metode zdravljenja, da bi človeški možgani delovali bolj popolno in zdravo. država. Vidimo, da moramo izboljšati spomin, in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj je Cistanche deserticola tradicionalno kitajsko zdravilno sredstvo, ki ima številne edinstvene učinke, eden od njih je izboljšanje spomina. Učinkovitost Cistanche deserticola izhaja iz številnih aktivnih sestavin, ki jih vsebuje, vključno s taninsko kislino, polisaharidi, flavonoidnimi glikozidi itd. Te sestavine lahko spodbujajo zdravje možganov na različne načine.

Kliknite spoznajte 10 načinov za izboljšanje spomina

Aktivirana mikroglija, ki je nekoč veljala za škodljivo, izraža dva glavna fenotipa: protivnetno ali M1 in nevroprotektivno ali M2. Ko pride do nevrovnetja, tj. do mikrogliaaktivacije, je pomembno doseči dobro ravnovesje M1/M2, tj. na neki točki se mora mikroglia M1 zasukati v celice M2, da se prepreči kronično vnetje in omogoči preživetje nevronov.

Gprotein sklopljeni receptorji na splošno in zlasti adenozinski receptorji so možne tarče za povečanje števila celic M2. Ta članek opisuje mehanizme, na katerih temelji aktivacija mikroglije, in analizira, ali so te celice, izpostavljene prvemu škodljivemu dogodku, morda pripravljene na predkondicioniranje za boljši odziv na izpostavljenost bolj škodljivim dogodkom. Adenozinski receptorji so pomembni zaradi svojega sodelovanja pri predkondicioniranju.

Lahko so tudi prekomerno izraženi v aktiviranih mikroglijskih celicah. Tu se obravnava potencial adenozinskih receptorjev in kompleksov, ki jih tvorijo adenozinski receptorji in kanabinoidi, kot terapevtske tarče za zagotavljanje nevroprotekcije, ki jo posreduje mikroglija.
Ključne besede: nevrodegeneracija; staranje; Parkinsonova bolezen; Alzheimerjeva bolezen; nevroprotekcija; nevronsko preživetje; kanabinoidi; receptorski heteromeri.

1. Uvod

Glialne celice so ključni akterji pri delovanju osrednjega živčnega sistema (CNS). Astrociti se bolj ukvarjajo z zadovoljevanjem energijskih in strukturnih potreb nevronov, medtem ko imajo mikroglije nadzorno funkcijo, ki v glavnem obsega ohranjanje nevronov pred škodljivimi dogodki, pa tudi odstranjevanje celični ostanki skozi fagocitozo. Astrociti predstavljajo celično tarčo za nevroprotekcijo [1,2], vendar je fokus tega pregleda mikroglija. Mikroglija velja za imunske celice, ki se nahajajo v centralnem živčnem sistemu (CNS).

Mikroglialna aktivacija se pojavi pri razvoju živčnega sistema, v zdravih možganih in v številnih okoliščinah, od možganske hipoksije/ishemije do regij smrti nevronov pri nevrodegenerativnih boleznih. Poskusi na človeških posmrtnih vzorcih kažejo označevalce mikroglialne aktivacije v zdravih možganih, to je pri posameznikih brez kliničnih nevroloških simptomov. [3–5].

Pri ishemični možganski kapi je delovanje aktivirane mikroglije dopolnjeno z aktiviranimi makrofagi, ki se infiltrirajo iz krvi. Med drugim pri epilepsiji ali nevrodegenerativnih boleznih makrofagi nimajo bistvene vloge, razen v primerih okvarjenega delovanja krvno-možganske pregrade. V vseh teh primerih se aktivacija mikroglije/makrofagov obravnava kot nevrovnetje. Nekateri avtorji raje govorijo o aktivaciji mikroglije in sčasoma o psevdovnetju [6], ker aktivacija mikroglije ni nujno povezana s kakršno koli patologijo; na primer, možgani v razvoju se ne štejejo za vnete.

Opozoriti je treba, da obstajajo dokazi o aktivaciji mikroglije kot posledici stresa v življenjskem slogu [7]. Eden od prvih dokumentov o ishemiji in mikrogliji je v hipokampusu opisal, kako aktivirana mikroglija fagocitira degenerirajoče nevrone in izraža antigene glavnega histokompatibilnega kompleksa MHC-II. [8].

Čeprav je verjetno, da akutni travmatični dogodek ali možganska kap povzroči aktivacijo mikroglije, so aktivirano mikroglijo našli v možganih ali pri bolnikih z nevrodegenerativnimi boleznimi [9], med drugim zaradi Parkinsonove bolezni (PB) [10,11], Alzheimerjeve bolezni (AD) [12–14] in Huntingtonova bolezen [15,16]. Obravnavanje natančne vloge mikroglije pri teh boleznih je izziv, ki je povečal ozaveščenost o potencialu teh celic, ker lahko predstavljajo dva glavna fenotipa, znana kot M1. in M2, pri čemer je prvi provnetni in drugi nevroprotektivni [2].

Zlati standard na tem področju bi bil najti način za pretvorbo mikroglije M1 v M2 s končnim ciljem upočasnitve napredovanja nevrodegenerativnih bolezni [17]. Mikrogliaaktivacijo so najprej ocenili s fagocitno kapaciteto, imunokemičnimi študijami in z določanjem sproščanja protivnetnih citokinov. V zadnjih dveh desetletjih so bila vključena nova orodja za karakterizacijo mikroglijskega fenotipa (M1, M2 in intermediatefenotipov) na molekularni ravni. Ta nova orodja v glavnem upoštevajo izražanje beljakovin, katerih prisotnost je v enem fenotipu obilna, v drugem pa redka (glej [18]).

Trenutno so znani kot markerji M1 ali M2 in precejšnje število jih je bilo identificiranih s komercialnimi ad hoc protitelesi, ki so že na voljo za odkrivanje ekspresije tudi v naravnih virih (kot so rezine možganov).

Pojavile so se polemike v zvezi s polarizacijo aktivirane mikroglije, ki so privedle celo do zanikanja obstoja celic M1 in M2. [19]. Predlagano je bilo, da je fenotip aktiviranih makrofagov in mikroglije sestavljen iz repertoarja celic s prekrivajočimi se funkcijami in markerji [20]. Vendar pa je nomenklatura M1/M2 bila in je danes temeljna tako na področju raziskav makrofagov kot mikroglije. Opozoriti je treba, da lahko makrofage M2 ali mikroglijo nadalje razdelimo na 2a, 2b, 2c in 2d (za pregled glej [21–26]).

Na primer, nedavno poročilo kaže, da je presaditev M2-poševne mikroglije, proizvedene po zdravljenju z interlevkinom-4, privedla do izrazitega okrevanja motorične funkcije v modelu poškodbe hrbtenjače (SCI). Avtorji so sklenili: "Naši rezultati so pokazali, da je mikroglija M2, pridobljena s stimulacijo z IL-4, lahko obetaven kandidat za terapijo celične presaditve za SCI" [27].

Receptorji, povezani z G-proteinom (GPCR), modulirajo aktivacijske dogodke v mikrogliji. V tem pregledu smo izbrali poddružino GPCR, in sicer adenozinske receptorje (AR), ker so pomembni akterji pri delovanju mikroglije in ker obstajajo zdravila, ki ciljajo na AR, ki so bila nedavno odobrena za zdravljenje nevrodegenerativnih bolezni (glejte spodaj).

2. Purinergični receptorji P1 in P2

Purinergične živce je odkril pokojni prof. Geoffrey Burnstock, resnično navdihujoč znanstvenik [28–30]. Purinski nukleotid, ATP, lahko sprostijo različne celice živčnega sistema (glej [31]); vendar se lahko v nekaterih nevronih shrani v vezikle in sprosti ob dražljaju (glej zgodovinsko perspektivo v [32]).

Poleg tega, da deluje kot nevrotransmiter, ima ATP, sproščen v zunajcelični medij, različne učinke v vseh sistemih človeškega telesa. Ta dejanja posredujejo tako imenovani purinergični receptorji P2, ki se nahajajo na celični površini odzivne celice.

Obstajata dve vrsti receptorjev P2, tisti, ki so od liganda odvisni ionski kanali, ki jih tvorijo homotrimeri ali heterotrimeri sedmih različnih podenot, odkritih do sedaj (P2X1 do P2X7) [33], in GPCR, znani kot P2Y, z osmimi členi [34]. Skoraj vsaka celica v človeškem telesu, na primer v ledvicah [35] ali v pljučih [36], ima enega ali več kot enega od teh receptorjev.

Ta dokument se ne osredotoča na P2, ampak na P1 (ali adenozinske) receptorje, ki prepoznajo nukleozidni derivat, adenozin, ki nastane po zunajcelični razgradnji ATP. Receptorji za aladenozin so izraženi v človeških možganih, vendar na različnih ravneh, odvisno od specifične regije (tabela 1). Zanimivo je, da je izražanje transkriptov mRNA za vse vrste adenozinskih receptorjev povišano v bazalnih ganglijih.

Ekstracelični ATP razgradijo ektonukleotidaze, da nastane AMP, ki je substrat ekto-50nukleotidaze (CD73), katere produkt reakcije je adenozin (zunajcelični). Znotrajcelični adenozin sodeluje v številnih presnovnih procesih. Dejansko se lahko adenozin sprosti iz celic v zunajcelično okolje in se vzajemno sprejme, da sčasoma ponovno sintetizira ATP po anaboličnih poteh.

Obstaja tudi možnost pretvorbe ekstracelularnega adenozina v zunajcelični inozin z uporabo ekto-adenozin deaminaze [37–42]. Po eni strani adenozin deluje na receptorje P1 v nevronih, vendar se ne sprošča skozi sinaptične vezikle; zato se ne šteje za nevrotransmiter, temveč za nevromodulator. Po drugi strani pa so receptorji P1 izraženi v skoraj vseh celicah človeškega telesa, vključno z mikroglijo.

P1 ali adenozinski receptorji spadajo v superdružino G protein-sklopljenih receptorjev (GPCR). Doslej so odkrili štiri: A1, A2A, A2B in A3. A1 in A3 se povežeta z Gi, s čimer inaktivirata adenilat ciklazo in znižata znotrajcelične ravni cAMP. A2A in A2B se povežeta z Gs, s čimer aktivirata adenilat ciklazo in povečata znotrajcelične ravni cAMP.

Zato aktivacija adenozinskega receptorja (AR) uravnava aktivnost protein kinaze A (PKA). Poleg tega se lahko PKC aktivira prek intracelularne mobilizacije kalcija, ki jo posreduje receptor A2B [43–45], prizadete pa so lahko tudi druge poti, npr. pot protein kinaze, aktivirane z mitogenom (MAPK). Nazadnje na ionske tokove različno vpliva delovanje adenozina na AR [46].

Opozoriti je treba, da lahko GPCR medsebojno delujejo, kar vodi do heteromerov, katerih funkcija je drugačna od funkcije medsebojno delujočih receptorjev [47]. Obstaja več primerov heteromerov, ki jih tvorijo AR; lahko medsebojno delujejo, na primer, da tvorijo komplekse A1-A2A in [48–51] A2A-A2B [52,53], ali z drugimi člani naddružine GPCR, na primer, da tvorijo A2A-CB1 ali A2A-CB2 kompleksov [54–56].

Obstajajo trdni dokazi o pomembnosti heteromerov, ki vsebujejo AR, za modulacijo mikrogliaaktivacije in kot terapevtske tarče za boj proti nevrodegenerativnim boleznim [57].

Homeostaza mitohondrijev v nevronih se zdi ključni dejavnik pri preprečevanju nevrodegeneracije [58]. Čeprav naj bi GPCR delovali kot odziv na zunajcelične dražljaje, jih je mogoče najti tudi v mitohondrijih [59–61], kjer lahko sodelujejo pri nadzoru oksidativnega bremena in delovanja mitohondrijev.

Prihodnost bo pokazala, ali so lahko GPCR v nevronskih in/ali glialnih mitohondrijih terapevtske tarče za boj proti nevrodegenerativnim boleznim. Zanimivo je, da se tveganje za nevrodegenerativne bolezni zmanjša po zaužitju naravnih antagonistov adenozinskih receptorjev, in sicer teofilina (čaj) in kofeina (kava in kola) [62–77].

For more information:1950477648nn@gmail.com