Bolezen minimalnih sprememb, ki je posledica reakcije presadka proti gostitelju po alogenski presaditvi hematopoetskih celic za mielodisplastični sindrom

Povzetek

Kronična bolezen presadka proti gostitelju (cGVHD) je glavni vzrok umrljivosti brez ponovitve pri prejemnikih alogenske presaditve hematopoetskih celic (HCT). Medtem ko je trenutni standard oskrbe proaktiven pri odkrivanju cGVHD v pljučih, jetrih in koži, je cGVHD, ki vključuje ledvice, premalo prepoznan in verjetno premalo diagnosticiran vzrok ledvične disfunkcije po HCT. Nefrotski sindrom (NS) je zelo redek zaplet HCT, za katerega se domneva, da je glomerularna manifestacija cGVHD. Tu poročamo o dveh primerih bolezni minimalnih sprememb po HCT, ki je verjetno sekundarna zaradi cGVHD. V obeh primerih je nastop NS sovpadal z zmanjševanjem zaviralcev kalcinevrina in pri 1 bolniku je bil predhodno diagnosticiran cGVHD pljuč. En bolnik je bil zdravljen samo s kortikosteroidi, drugi pa s kortikosteroidi in takrolimusom. V obeh primerih je bila dosežena popolna, trajna remisija. Naši primeri ponazarjajo posledice povezave med cGVHD in post-HCT NS za oskrbo bolnikov, vključno s pomenom pridobitve ledvične biopsije za postavitev natančne histopatološke diagnoze in vodenju primernega zdravljenja.

Ključne besede

Nefrotski sindrom · Bolezen minimalnih sprememb · Bolezen presadka proti gostitelju · Biopsija ledvice · Alogenska presaditev hematopoetskih celic.

Kliknite tukaj za nakup dodatka Cistanche

Uvod

Čeprav je napredek pri presaditvah hematopoetskih celic (HCT) znatno izboljšal rezultate pri bolnikih z mielodisplastičnim sindromom (MDS) in akutno levkemijo, HCT še vedno predstavlja znatno tveganje za resne zaplete po presaditvi, vključno z recidivom, oportunistično okužbo in reakcijo presadka proti gostitelju (GVHD). ). Medtem ko je trenutni standard oskrbe proaktiven pri prepoznavanju pogostejših manifestacij GVHD v pljučih, koži in jetrih, predstavljajo atipične manifestacije, ki vključujejo druge organske sisteme, večji diagnostični izziv. En primer je GVHD ledvic, izjemno redka in slabo razumljena manifestacija GVHD. Zaradi pomanjkanja prijavljenih primerov je treba celoten obseg potencialnih kliničnih manifestacij še ugotoviti, uveljavljen standard oskrbe pa ni. Vendar pa obstajajo dokazi, ki kažejo, da je lahko kronični GVHD (cGVHD) premalo diagnosticiran vzrok ledvične disfunkcije po HCT.

Seznam možnih vzrokov za ledvično disfunkcijo pri prejemnikih HCT je dolg in vključuje hipovolemijo, sepso, sindrom tumorske lize, nefrotoksičnost zaradi zdravil in GVHD. Eden posebej redkih, a potencialno smrtonosnih vzrokov ledvične disfunkcije pri prejemnikih HCT je nefrotski sindrom (NS). Med bolniki z NS po HCT sta membranska nefropatija (MN) in bolezen minimalnih sprememb (MCD) daleč najpogosteje prepoznana histopatološka podtipa; vendar so bila objavljena tudi poročila o primerih membranoproliferativnega glomerulonefritisa, lupusnega nefritisa razreda III, žariščne segmentne glomeruloskleroze in nefropatije IgA [1–4]. Vse več dokazov kaže, da lahko številni primeri NS po HCT predstavljajo glomerularno manifestacijo cGVHD. To trditev podpira ugotovitev, da se več kot 87 odstotkov primerov NS po HCT pojavi pri bolnikih s cGVHD, skupaj z dobro opisanim časovnim razmerjem med zmanjševanjem imunosupresivnih zdravil in pojavom NS [5, 6]. Nadaljnji dokazi so bili odkriti s temeljnimi znanstvenimi raziskavami na mišjih modelih cGVHD, ki kažejo membranske spremembe, neposredno mezangialno poškodbo in odlaganje imunskega kompleksa [7–9].

Mehanizem, s katerim cGVHD vodi do razvoja post-HCT NS, je slabo razumljen, celoten obseg potencialnih kliničnih manifestacij pa je treba še videti. Zaradi pomanjkanja prijavljenih primerov ni vzpostavljenega standarda oskrbe za prejemnike HCT, ki imajo znake in simptome NS. Tu predstavljamo 2 primera MCD po HCT, ki je verjetno sekundarna posledica cGVHD ledvic.

Cistanche tubulosa

Poročilo o primeru/predstavitev primera

Primer 1

64--letni moški z anamnezo T-celične velikozrnate limfocitne motnje in protina je bil napoten na kliniko zaradi kronične levkopenije in ponavljajočih se nodulov granuloma annulare na trupu, rokah in obrazu. Biopsija kostnega mozga je pokazala blago eritroidno in megakariocitno displazijo z rahlo povišanim odstotkom blastov (5 odstotkov), kar kaže na MDS z oceno IPSS-R srednjega tveganja 3,5. Pacient je dokončal tri cikle azacitidina brez večjih neželenih učinkov, nato pa je bil podvržen alogenski HCT z zmanjšano intenzivnostjo od ujemajoče se, nepovezane darovalke z manjšo inkompatibilnostjo ABO (O plus darovalec prejemniku A plus). Prejel je standardno posttransplantacijsko profilakso GVDH s takrolimusom in metotreksatom.

Triinsedemdeset dni po presaditvi je imel bolnik 1-tedensko anamnezo splošne šibkosti, utrujenosti, dispneje, nežariščne bolečine v trebuhu in nespecifičnih artralgij, najbolj izrazitih v kolenih in gležnjih. Kmalu zatem je doživel akutno spremenjeno duševno stanje in afazijo, kar je spodbudilo CT in MRI možganov, ki nista pokazala nobenih znakov akutne intrakranialne patologije. Zaradi skrbi za encefalitis je bil bolnik empirično zdravljen s cefepimom, azitromicinom, aciklovirjem in ampicilinom. Tri dni kasneje je razvil akutno hipoksično respiratorno odpoved, ki je glede na njegovo imunsko oslabljeno stanje vzbujala skrb za atipično pljučnico; vendar so bile plošče infektivnih patogenov negativne. Končno je biopsija pljuč pokazala difuzno alveolarno poškodbo, ki jo sestavlja idiopatski pljučni sindrom, skladen s cGVHD. Zdravili so ga z etanerceptom in velikimi odmerki steroidov ter vzdrževali na takrolimusu do 211. dne po presaditvi.

244 dni po presaditvi je bolnik prišel na urgentni oddelek z 1-tedensko zgodovino dispneje, mrzlice, anoreksije, kašlja, omotice in utrujenosti. Začetna preiskava krvi je bila opazna zaradi hude anemije (hemoglobin 4,1 g/dl), števila retikulocitov 10 odstotkov, celotnega serumskega bilirubina 3,3 g/dl in povišanega serumskega kreatinina 20 mg/ dL, skupaj s sferocitozo na razmazu periferne krvi. Študije avtoaglutinacije in antiglobulina so bile izvedene zaradi skrbi za hemolizo in rezultati so bili skladni s sindromom hladnega aglutinina. Bolnik se je dobro odzval na zdravljenje s kortikosteroidi, IVIG in transfuzijo 2 enot pakiranih rdečih krvnih celic in do dneva odpusta je bil njegov hemoglobin stabilen pri 7,0 g/dL. Po odpustu je končal peroralni prednizon in prejel skupno štiri odmerke rituksimaba.

280 dni po presaditvi je bolnik ponovno prišel na urgentni oddelek s hipertenzijo, utrujenostjo in perifernim edemom, ki so ga sprva pripisali njegovemu zdravljenju z glukokortikoidi, vendar je hitro napredovalo v odkrito NS z anasarko, penečim urinom, poslabšanjem hipertenzije in {{1} }lb povečanja telesne teže. Študije seruma so pokazale kreatinin 3,3 mg/dl, dušik sečnine v krvi 86 mg/dl in serumski albumin 2,2 g/dl. Študije urina so pokazale močno proteinurijo z razmerjem med beljakovinami in kreatininom v urinu 26,13 g/g, zmernimi hialinimi odlitki in specifično težo 1,017. Ultrazvok ledvic je pokazal difuzno zadebelitev sten mehurja, povečano ehogenost brez hidronefroze in blago povečano prostato. Opravljena je bila biopsija ledvic (slika 1) in elektronska mikroskopija je pokazala močno izbris izrastkov stopal podocitov brez patoloških nepravilnosti v proksimalnih tubulih in peritubularnih kapilarah. Svetlobna mikroskopija je pokazala glomerule normalnega videza in nobenih znakov odlaganja imunskega kompleksa pri imunofluorescenčnem barvanju, kar je vodilo do diagnoze MCD.

Bolnika so zdravili z diurezo in peroralnim prednizonom v odmerku 1 mg/kg ter ponovno začeli jemati takrolimus z izrazitim izboljšanjem njegovega edema. Prednizon so hitro zmanjševali v 3 mesecih glede na bolnikovo željo, takrolimus pa so nadaljevali skupno 9 mesecev. V 3 mesecih po začetku zdravljenja se je razmerje med beljakovinami in kreatininom v urinu zmanjšalo na<1 g/g. Kidney function continued to improve over the subsequent 6 months, reaching a new serum creatinine baseline of 1.6–1.9 mg/dL (estimated glomerular filtration rate 36–44 mL/ min/1.73 m2), consistent with chronic kidney disease stage III. Since the last office visit on day 680 posttransplant, the patient has experienced no further complications.

Cistanche tablete

Primer 2

65--letna ženska z anamnezo hipertenzije in srčnih palpitacij je bila napotena na kliniko za oceno morebitnega MDS, ki so ga odkrili pri biopsiji kostnega mozga, opravljeni kot del zdravljenja anemije. Pregled biopsije je pokazal povečan odstotek blastov (12 odstotkov), ki je skladen s podtipom MDS EB-2 z oceno IPSS-R srednjega tveganja 4. Bolnik je prenesel 6 ciklov azacitidina brez večjih stranskih učinkov in je bil nato podvržen alogenska HCT z zmanjšano intenzivnostjo kondicioniranja ujemajočega se, nesorodnega, ABO-kompatibilnega darovalca (RA-/D plus A plus ). Prejela je standardno profilakso GVHD po presaditvi s ciklosporinom in metotreksatom. Njen potek v bolnišnici je bil zapleten zaradi na novo diagnosticirane atrijske fibrilacije, ki je izzvenela z metoprololom, zato je bila odpuščena na ustrezno profilakso. Zmanjševanje ciklosporina se je začelo 135. dan po presaditvi.

268 dni po presaditvi je bolnik prišel v bolnišnico z oligurijo in anasarko. Ob sprejemu so ji ciklosporin zmanjšali na 25 mg vsak drugi dan in bila je na profilaksi s TMP-SMX 160 mg 3-krat na teden. Laboratorij ob sprejemu je pokazal povišan serumski kreatinin (6.0 mg/dL od izhodiščne vrednosti 1,0 mg/dL) in veliko proteinurijo (razmerje med beljakovinami in kreatininom v urinu 13,65 g/g). Opravljena je bila biopsija ledvic (slika 2) in elektronska mikroskopija je pokazala močno izbris izrastkov stopal podocitov z normalnimi glomeruli pri svetlobni mikroskopiji in brez depozitov komplementa ali imunoglobulina pri imunofluorescenci, kar je skladno z MCD.

Bolnik je bil podvržen hemodializi (HD) prek začasnega HD katetra in je začel jemati takrolimus 0.5 mg dvakrat na dan in metilprednizolon 1 g/kg/dan. Z metilprednizolonom so nadaljevali 11 dni, s takrolimusom pa so po 7 dneh prekinili zaradi bojazni, da bi prišlo do okvarjenega okrevanja ledvic v akutnem okolju zaradi z zdravilom povzročene vazokonstrikcije. V pričakovanju dolgoročnih zahtev HD je bil nameščen dializni kateter s tunelom. Nazadnje so jo odpustili domov s 60 mg prednizona na dan, z načrtom, da bo 3-krat na teden opravila HD. V 1 tednu po odpustu sta se bolnikovo izločanje urina in očistek raztopine opazno izboljšala, dializa pa je bila prekinjena po skupno 6 sejah. Popolno zmanjševanje prednizona je bilo zaključeno 4 mesece po odpustu, njena proteinurija nefrotskega območja pa je izginila. Približno 570 dni po presaditvi ni potrebovala nadaljnje HD in njen serumski kreatinin je trenutno stabilen pri 1,1 mg/dL.

Herba Cistanche

Diskusija

Razmerje med cGVHD in NS ima pomembne posledice za obvladovanje NS po HCT. Trenutni glavni način zdravljenja MCD je monoterapija z glukokortikoidi, ki povzroči popolno remisijo v 80–95 odstotkih primerov MCD pri odraslih [10]. V nasprotju s tem je MCD po HCT pogosto odporen na glukokortikoide, s stopnjo odziva približno 22 odstotkov [9]. Preostali bolniki potrebujejo kombinirano terapijo z zaviralci kalcinevrina, mofetilmikofenolatom ali rituksimabom [11–15]. Podobno je post-HCT MN ponavadi odporen na glukokortikoide, s stopnjami odziva, primerljivimi s tistimi pri idiopatskem MGN, približno 11 odstotkov [9]. Medtem ko sta režima zdravljenja MCD in MN pri prejemnikih HCT podobna, obstajajo pomembne razlike v prognozi teh dveh entitet. V sistematičnem pregledu 116 bolnikov, zdravljenih zaradi NS po HCT, so bolniki z MCD okrevali v mediani 1,75 meseca, medtem ko je bil mediani čas do okrevanja pri bolnikih z MN 7 mesecev. Splošni rezultati zdravljenja so se prav tako razlikovali, saj je bila popolna remisija dosežena pri 81,3 odstotka bolnikov z MCD in 59,1 odstotka bolnikov z MN [9].

Glede na te razlike v zdravljenju in prognozi je ledvična biopsija pomembna za zdravljenje prejemnikov HCT, ki imajo proteinurijo nefrotskega obsega. Vendar pa so prejemniki HCT pogosto medicinsko zapleteni in ledvična biopsija je lahko pri tej populaciji premalo opravljena zaradi velikega zaznanega tveganja zapletov, kot sta krvavitev ali okužba. Ledvično biopsijo je treba razmisliti pri vseh bolnikih, pri katerih obstaja zaskrbljenost zaradi NS po HCT, v idealnem primeru pa jo je treba izvesti pred začetkom imunosupresivnega zdravljenja, kadar koli je to mogoče. Pri bolnikih z jasno kontraindikacijo za biopsijo je treba razmisliti o empiričnem preskušanju kortikosteroidov. Glede na veliko verjetnost bolezni, odporne na kortikosteroide, pa morajo zdravniki ohraniti nizek prag za uvedbo dodatnih imunosupresivnih zdravil. Beyar-Katz et al. [9] so predlagali empirično zdravljenje s kortikosteroidi, natančno spremljanje in ponovno oceno proteinurije po 12–16 tednih, da bi ugotovili potrebo po dodatnih imunosupresivih, čeprav ni bilo nobenih študij, ki bi raziskovale učinkovitost tega pristopa. Poleg tega kljub vlogi dolgotrajne imunosupresije pri zavrnitvi ledvice v solidnem organu v literaturi ni dovolj informacij o najbolj optimalni profilaksi za GVHD ledvic ali učinkovitih metodah za dolgotrajno zdravljenje cGVHD ledvic.

Cistanche kapsule

Tukaj smo opisali 2 primera post-HCT MCD, ki jih povzroča cGVHD ledvic. V obeh primerih je pojav NS sovpadal z zmanjševanjem zaviralcev kalcinevrina, kar je vzbujalo sum na GVHD kot osnovni vzrok. Biopsija je bila pridobljena kmalu po pojavu simptomov, kar je omogočilo pravočasno diagnozo MCD. Oba bolnika sta začela jemati kortikosteroide in takrolimus, čeprav je bil takrolimus prekinjen po enem tednu pri bolniku 2 in oba bolnika sta imela odličen odziv s trajno remisijo po zdravljenju. Ti primeri poudarjajo pomen povezave med cGVHD in NS ter njene posledice za oskrbo bolnikov. Kliniki se morajo zavedati, da je cGVHD prisoten pri večini bolnikov z NS po HCT, pri čemer bo velika večina potrebovala dodatno imunosupresijo poleg monoterapije z glukokortikoidi. Poleg tega ledvične biopsije ne smete odložiti, razen če je nujno, saj je ključnega pomena za zagotovitev natančne diagnoze, ustreznega zdravljenja in ugodnejšega izida.

Reference 

1 Fraile P, Pilar F, Vazquez L, Lourdes V, Caballero D, Dolores C, et al. Kronična bolezen presadka proti gostitelju ledvic pri bolnikih z alogensko presaditvijo hematopoetskih matičnih celic. Eur J Haematol. 2013 avgust;91(2):129–34.

2 Kim JY, Lee MY, Kim B, Park CW, Chang YS, Chung S. Membranoproliferativni glomerulonefritis po alogenski presaditvi hematopoetskih matičnih celic. Clin Exp Nephrol. 2010 december;14(6):630–2.

3 Hu SL, Colvin GA, Rifai A, SuzukiH, Novak J, Esparza A, et al. Glomerulonefritis po presaditvi hematopoetskih celic: nefropatija IgA s povečanim izločanjem IgA1 s pomanjkanjem galaktoze. Presaditev Nephrol Dial. 2010 maj; 25 (5): 1708–13.

4 Hingorani S. Ledvični zapleti presaditve hematopoetskih celic. N Engl J Med. 9. junij 2016; 374 (23): 2256–67.

5 Brukamp K, Doyle AM, Bloom RD, Bunin N, Tomaszewski JE, Cizman B. Nefrotski sindrom po presaditvi hematopoetskih celic: ali glomerularne lezije predstavljajo ledvični presadek proti gostitelju? Clin J Am Soc Nephrol. 2006 jul; 1 (4): 685–94.

6 Srinivasan R, Balow JE, Sabnis S, Lundqvist A, Igarashi T, Takahashi Y, et al. Nefrotski sindrom: premalo prepoznan imunsko posredovan zaplet nemieloablativne alogenske presaditve hematopoetskih celic. Br J Haematol. 2005 oktober;131(1):74–9.

7 Padhi P, Muchayi T, Teske E, Kuperman M, Barrantes F. Bolezen minimalne spremembe po presaditvi hematopoetskih matičnih celic: manifestacija kronične reakcije presadka proti gostitelju. J Onco-Nephrol. 1. februar 2020; 4 (1–2): 37–40.

8 Chu YW, Gress RE. Mišji modeli kronične bolezni presadka proti gostitelju: vpogledi in nerešena vprašanja. Biol presaditev krvnega mozga. 2008, april; 14 (4): 365–78.

9 Beyar-Katz O, Davila EK, Zuckerman T, Fineman R, Haddad N, Okasha D, et al. Nefrotski sindrom pri odraslih po presaditvi hematopoetskih matičnih celic: ledvična patologija je najboljši napovedovalec odziva na terapijo. Biol presaditev krvnega mozga. Junij 2016; 22 (6): 975–81.

10 Colattur SN, Korbet SM. Dolgoročni izid idiopatske bolezni minimalnih sprememb pri odraslih. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2000 Sep;11(3):334–44.

11 Mak SK, Kratka zgoščenka, Mallick NP. Dolgoročni izid nefropatije z minimalnimi spremembami pri odraslih. Presaditev Nephrol Dial. 1996 nov;11(11):2192–201.

12 Black DA, Rose G, Brewer DB. Kontrolirano preskušanje prednizona pri odraslih bolnikih z nefrotskim sindromom. Br Med J. 1970 22. avgust; 3 (5720): 421–6.

13 Nolasco F, Cameron JS, Heywood EF, Hicks J, Ogg C, Williams DG. Nefrotski sindrom z minimalnimi spremembami pri odraslih: dolgoročno spremljanje. Kidney Int. 1986 jun; 29 (6): 1215–23.

14 Rao PS. Nefrotski sindrom pri bolnikih s presaditvijo matičnih celic periferne krvi. Am J Kidney Dis. 2005 apr.; 45(4):780–5.

15 Dhakal B, Singavi A, Cohen EP, Dangal M, Palmer J, Dall A, et al. Kronična GVHD in sočasni novonastali nefrotski sindrom pri prejemnikih alogenskega presadka. Incidenca, vzorec in terapevtski rezultati. Presaditev kostnega mozga. 2015 Mar;50(3):449–51.

Omar Elghawy 1, John S. Wang 1, Alexander C. Hafey 1, Amand 1, D. Renaghan 2 Rachel M. Whitehair 3, Tamila L. Kindwall-Keller 4,

1 Medicinska fakulteta Univerze v Virginiji, Charlottesville, VA, ZDA;

2 Oddelek za nefrologijo, Univerza v Virginiji, Charlottesville, VA, ZDA;

3 Oddelek za patologijo Univerze v Virginiji, Charlottesville, VA, ZDA;

4. Oddelek za hematologijo in onkologijo, Univerza v Virginiji, Charlottesville, VA, ZDA