Modulacijski učinki kitajskih zeliščnih zdravil na energetski metabolizem pri ishemičnih boleznih srca-Ⅱ

Obnavljanje in aktiviranje krvi

Panax Notoginseng (Burkill) FHChen (PNG)

Panax notoginseng (Burkill) FH Chen, znan kot San qi, San chi in/ali Tian qi na Kitajskem, je zelišče TCM za obnavljanje krvi in ​​odpravljanje zastojev, ki se pogosto uporablja pri zdravljenju bolezni srca in ožilja. Panax Notoginseng lahko zmanjša velikost MI in ravni CK pri podganjih modelih miokardne ishemije (Han et al., 2013). Obstajajo trije glavni saponini Panax Notoginseng, vključno z Rg1, Rb1 in Notoginsenoside R1 (R1). R1 je glavna učinkovita sestavina Panax notoginseng in ima pomembne kardioprotektivne učinke s preprečevanjem disregulacije energetske presnove. Modulacijski mehanizem R1, povezan z energijskim metabolizmom, je lahko posredovan z zaviranjem aktivnosti ROCK in zvišanjem ekspresije ATP5D in vsebnosti ATP pri poškodbi miokarda, povzročeni z ishemijo/reperfuzijo (He et al., 2014).

NARAVNA CISTANCHE TUBULOSA ZA ZDRAVLJENJE IHD PHGS75% ECH 30% ACT 12%

Salvia Miltiorrhiza Bunge (SM)

Salvia miltiorrhiza Bunge (imenovana tudi Danshen), drugo zelišče TCM, ki obnavlja kri in odpravlja zastoje, je pokazalo terapevtsko obljubo za številne bolezni srca in ožilja. Salvianska kislina A (Danshensu) je ena glavnih vodotopnih spojin, pridobljenih iz Salvia miltiorrhiza, za katero so poročali, da lajša srčne I/R poškodbe z zaviranjem odpiranja mPTP in izražanja c-podenote ATP sintaze (Gao et al., 2017). ). 3, 4-dihidroksilfenil mlečna kislina (DLA) je drugo ime za salviansko kislino A, za katero je bilo dokazano, da zmanjša velikost infarkta in poveča mitohondrijsko aerobno dihanje pri miokardni I/R poškodbi. Podkompleks 10 alfa NADH dehidrogenaze 1 (NDUFA10) spada v eno od podenot mitohondrijskega kompleksa I. DLA lahko uravnava mitohondrijsko dihanje s krepitvijo izražanja NDUFA10 in SIRT1 (Yang et al., 2015). Sirtuin3 (SIRT3), druga od NAD+-odvisne deacetilaze poleg SIRT1, modulira kompleks sukcinat dehidrogenaze, podenoto A, različico flavoproteina (SDHA). Total Salvianolic Acid Injection (TSI) je pripravek aktivne spojine, ekstrahirane iz Salvia miltiorrhiza Bunge. TSI je imel pomembne kardioprotektivne učinke z uravnavanjem mitohondrijske dihalne verige pri poškodbi miokarda, povzročeni z ishemijo/reperfuzijo. TSI je zmanjšal velikost infarkta in povečal ekspresijo beljakovin NDUFA10 in SDHA z aktivacijo SIRT1 in SIRT3 (Huang et al., 2019). Poročali so, da tanšinon IIA (TIIA), še en monomer, izoliran iz Salvia miltiorrhiza, ščiti srčno funkcijo pred poškodbami MI in I/R. Jin in Li (2013) sta ugotovila, da TIIA ščiti mitohondrijsko funkcijo pri poškodbi celic H9c2, ki jo povzroči hipoksija, kar bi lahko vključevalo regulacijo mitohondrijske generacije ROS, vsebnosti ATP in ravni znotrajceličnega dušikovega oksida (NO) (Jin in Li, 2013). Vendar mehanizem TIIA še ni razkrit.

Carthamus Tinctorius L

Carthamus tinctorius L (CTL) se pogosto uporablja v azijskih državah in ima pomembno antikoagulacijsko sposobnost, povečuje koronarni krvni pretok in zdravi ishemične kardiovaskularne bolezni (Zhou et al., 2014). Hydroxysafflor Yellow A (HSYA) je glavna reprezentativna sestavina Carthamus tinctorius L. HSYA je znatno zmanjšal ravni CK-MB in LDH v krvi, mitohondrijsko kopičenje ROS in izgubo MMP pri ishemični poškodbi miokarda. In vitro je HSYA izrazito povečal ekspresijo proteinov PGC-1a in Nrf2 v celicah H9c2, izpostavljenih poškodbi OGD (Chen et al., 2016). HKII, ki se nahaja na zunanji mitohondrijski membrani, uravnava mitohondrijsko funkcijo srca in celično presnovo glukoze (Roberts in Miyamoto, 2015). Min in Wei (2017) sta se poglobila v kardioprotektivni mehanizem HSYA pri ishemično-reperfuzijski poškodbi miokarda. Ugotovili so, da ima HSYA kardioprotektivne učinke z obnavljanjem mitohondrijske energetske presnove. Ta mehanizem HSYA je lahko posredovan preko Akt/HKII neodvisno od signalne poti ERK/GSK-b. Ti rezultati skupaj kažejo, da HSYA učinkovito izboljša poškodbo miokarda v predkliničnih modelih miokardne ishemije.

Boswellia Serrata Roxb. Boswellia Serrata Roxb.

(BSR) velja za eno glavnih zelišč TKM za spodbujanje krvnega obtoka za lajšanje bolečin. Kombinacija Carthamus tinctorius L in Boswellia serrata Roxb. se pogosto uporablja za zdravljenje ishemične bolezni srca (Chen et al., 2016). Acetil-11-keto-b-bosvelična kislina (AKBA) je priznana kot glavna sestavina Boswellia serrata Roxb., ki ima podobno kardioprotektivno delovanje kot Hydroxysafflor Yellow A v celicah H9c2, izpostavljenih poškodbi OGD. AKBA je učinkovito izboljšala ravni potenciala mitohondrijske membrane in povečala ekspresijo proteina PGC-1a in Nrf2, kar kaže, da je koristno vlogo AKBA pri ishemični poškodbi miokarda, ki jo povzroči OGD, mogoče pripisati izboljšanju mitohondrijske biogeneze (Chen et al. , 2016).

Poživitev in obnavljanje janga

Cistanche Deserticola Ma

Cistanche deserticola Ma, znana tudi kotHerba Cistanche(HC), je kitajsko krepčilno zelišče, ki poživlja Jang.Izvleček Herba Cistancheščiti pred ishemijo miokarda/reperfuzijsko poškodbo s povečanjem mitohondrijskega nastajanja ATP. Glutation (GSH) je prva obrambna linija proti oksidativnim poškodbam. Izvleček Herba Cistanche lahko izboljša mitohondrijsko dihanje s povečanjem mitohondrijske ravni GSH, zmanjšanjem mitohondrijskega oksidiranega glutationa (GSSG), izboljšanjem MMP in zmanjšanjem mitohondrijske ravni Ca2+ (Siu in Ko, 2010). Druga študija je poročala o kardioprotektivnem učinku frakcije Herba Cistanches (HCF1) in vitro in in vivo. In vitro je HCF1 pri 30 ng/mL znatno povečal zmogljivost mitohondrijske generacije ATP (ATP-GC), mitohondrijsko proizvodnjo ROS in mitohondrijsko dihanje. In vivo je HCF1 bistveno izboljšal mitohondrijski status GSH in povečal vsebnost ATP-GC pri I/R odraslih samicah podgan. Presenetljivo so ugotovili, da nizki odmerki HCF1 znatno znižajo ravni ATP v tkivih pri podganah brez I/R, medtem ko je bilo zmanjšanje ravni ATP v tkivu zaradi HCF-1 zmanjšano pri podganah I/R. Ta pojav pri podganah brez I/R je lahko povezan s trajnim odklopom mitohondrijev, ki ga povzroči HCF, medtem ko je pri podganah I/R lahko povezan s povečanjem ATP-GC s HCF-1 (Wong in Ko, 2013 ). b-sitosterol (BS), kot hidrofobna spojina HCF1, je zmanjšal ravni LDH in povečal redoks cikel celičnega glutationa pri miokardnih I/R samicah podgan. Vendar pa BS ni imel pomembnih učinkov na mitohondrijski ATP-GC v miokardu samcev ali samic podgan (Wong et al., 2014). Zato so učinki mitohondrijskega ATP-GC vIzvleček Cistanche deserticola Maje lahko odvisen od drugih spojin, ki jih je treba dodatno preučiti.

Cynomorium Coccineum Subsp. Songaricum (Rupr.) J.Léonard

Cynomorium coccineum subsp. solarij (Rupr.) J. Léonard (imenovan tudi Cynomorii herba) (CCS), drugo kitajsko krepčilno zelišče, ki "poživlja Jang", je bilo ugotovljeno, da povečuje mitohondrijski ATP-GC v celicah H9c2. Chen in Ko (2013) sta izolirala bioaktivno frakcijo (HCY2) in ursolno kislino (UA) iz cynomorii herba. Dokazali so, da lahko HCY2 in UA zaščitita miokardno ishemijo/reoksigenacijo pri samcih in samicah podgan. HCY2 in UA lahko zaščitita delovanje mitohondrijev z znižanjem ravni LDH, povečanjem ravni ATP v srčnem tkivu in mitohondrijskih ATP-GC ter z uravnavanjem razmerja mitohondrijev GSH/GSSG in aktivnosti glutation reduktaze (GR).

NARAVNA CISTANCHE TUBULOSA KITAJSKA ZELIŠČNA ZDRAVILA ZA SRČNE BOLEZNI PHGS75% ECH 30% ACT 12%

Druge ekstraktne spojine kitajskih zeliščnih zdravil

Berberin

Berberin, izokinolinski alkaloid, izoliran iz Coptis chinensis Franch., se pogosto uporablja pri zdravljenju driske v azijskih državah. Wang et al. (2015b) so poročali, da ima berberin (200 mg/kg/dan) kardioprotektivne učinke z zmanjšanjem miokardne apoptoze in izboljšanjem mitohondrijske disfunkcije pri miokardni ishemiji/reperfuziji. Vendar presnovni mehanizem berberina ostaja nejasen. Zdravljenje z berberinom (100 mg/kg/dan, i.g.) je izboljšalo delovanje srca in zmanjšalo velikost infarkta. Berberin ima lahko kardioprotektivne učinke z uravnavanjem fosforilacije AMPK pri ishemično-reperfuzijski poškodbi miokarda. Zanimivo je, da so ugotovili, da je berberin znižal ekspresijo p-AMPK in zmanjšal razmerje ADP/ATP in AMP/ATP v območjih ob infarktu. V nasprotju s tem je berberin povečal ekspresijo p-AMPK in povečal razmerje ADP/ATP in AMP/ATP na območjih brez ishemije. Vendar ta pojav še ni razkrit (Chang et al., 2012).

Surovi terpenski glikozidi

Surovi terpenski glikozidi (CS-TG), kot glavne aktivne sestavine v Paeonia lactiflora Pall., vključujejo paeoniflorin, albiflorin in enzoylpaeoniflorin. Dokazano je, da surovi terpenski glikozidi zmanjšajo srčno hipertrofijo, zavirajo apoptozo kardiomiocitov in spodbujajo pretok krvi (Ke et al., 2017). Ke et al. (2017) so izvedli model miokardne ishemije pri podganah, hranjenih s 300 mg/kg/dan CS-TG. CS-TG je pomembno znižal ravni CK in LDH v serumu in izboljšal presnovo energije. Podgane, zdravljene s CS-TG, so izboljšale presnovo energije pri ishemični poškodbi miokarda, ki jo povzroči ISO, kar je lahko povezano s povečanjem vsebnosti ATP in glikogena, zaščito mitohondrijske ultrastrukture in zmanjšanjem izražanja p-AMPK (Ke et al., 2017). V nasprotju s tem so številne študije pokazale, da aktivacija fosforilacije AMPK spodbuja energijsko presnovo z uravnavanjem presnove glukoze in lipidov (Luiken et al., 2003; Russell et al., 2004; Qi in Young, 2015). Aktivacija AMPK spodbuja tudi mitohondrijsko fisijo preko fosforilacije MFF (Garcia in Shaw, 2017). Neskladnost med regulacijo navzgor in navzdol fosforilacije AMPK med ishemijo je lahko odvisna od tipa celice, modela miokardne ishemije, patofiziološkega okolja in trajanja ishemije. Poleg tega zaviranje AMPK verjetno vključuje druge mehanizme, kot sta miokardna acidoza in apoptoza.

Ginkgo Biloba L. Izvleček

Izvleček Ginkgo biloba L. (GBE) je eno najpogosteje uporabljenih zelišč in izkazuje številne farmakološke aktivnosti. GBE se pogosto uporablja za zdravljenje bolezni srca in ožilja.

Študija Wang et al. (2016b) so poročali, da bi predhodno zdravljenje z GBE (200 mg/kg/dan) lahko znatno obnovilo ravni maščobnih kislin, gliceridov in aminokislin, s čimer bi imelo kardioprotektivne učinke pri miokardni ishemiji, ki jo povzroča ISO, pri podganah. Druga študija je pokazala, da je zdravljenje z GBE ločilo mitohondrijsko oksidativno fosforilacijo in zmanjšalo mitohondrijske proste radikale v ishemičnih srcih podgan za 10 in 18 dni (Bernatoniene et al., 2011).

Luteolin

Luteolin je polifenolna spojina, pridobljena iz zelenjave, sadja in zdravilnih zelišč. In vivo, Hu et al. (2016) so poročali, da bi luteolin lahko izboljšal srčno disfunkcijo pri miših divjega tipa po miokardnem infarktu. Medtem je bilo dokazano, da zdravljenje z luteolinom poveča ravni MMP, vsebnost ATP, aktivnost citrat sintaze (CS) in aktivnosti kompleksov IV, ki jih povzroča hipoksija v ventrikularnih kardiomiocitih neonatalnih miših. Kardioprotektivni učinki luteolina, povezani z izboljšanjem mitohondrijske biogeneze, se lahko izvajajo z zaviranjem izražanja sterilne 20-kinaze 1 (Mst1) pri sesalcih.

Kvercetin

Kvercetin, flavon, ki se uporablja kot prehransko dopolnilo, ima močne antioksidativne učinke. Punithavathi in Prince (2010) sta dokazala, da je kvercetin zmanjšal velikost miokardnega infarkta in preprečil mitohondrijsko disfunkcijo pri podganah z miokardnim infarktom, zdravljenih z izoproterenolom. Druga študija je tudi ugotovila, da je kvercetin (10 mg/kg) pred zdravljenjem povzročil kardioprotektivne učinke, vključno z izboljšanjem kopičenja lipidov in spreminjanjem ravni lipoproteinov in encimov, ki sodelujejo pri presnovi lipidov pri podganah z miokardnim infarktom, zdravljenih z izoproterenolom (Prince in Sathya, 2010). Vendar zaščitni mehanizem ostaja nejasen.

Resveratrol

Resveratrol je naravni polifenol iz številnih živil rastlinskega izvora, vključno z borovnicami, grozdjem in brusnicami. Številne študije so poročale, da ima resveratrol kardioprotektivne učinke (Kanamori et al., 2013; Sung et al., 2015; Fourny et al., 2019). Kanamori idr. (2013) so raziskovali učinke resveratrola pri miših z miokardnim infarktom in ugotovili, da lahko resveratrol izboljša energijski status miokarda s povečanjem vsebnosti ATP in povečanjem aktivacije p-AMPK. Poleg tega Fourny et al. (2019) so se osredotočili tudi na kardioprotektivne učinke resveratrola proti I/R poškodbam, kar je povezano z izboljšanjem mitohondrijske disfunkcije. Ugotovili so, da je osnovni mehanizem lahko povezan s povečanim izražanjem pAKT, eNOS in SIRT1, kar ima za posledico izboljšano presnovo energije.

Tetrandrin

Tetrandrin (TTD), bis benzilizokinolinski alkaloid, izoliran iz Stephania tetrandra S. Moore, je pokazal kardioprotektivne učinke na miokardno fibrozo in miokardni infarkt (Teng et al., 2015). In vivo je predhodno zdravljenje s tetrandrinom (50 mg/kg) pomembno izboljšalo delovanje srca, zmanjšalo velikost infarkta in znižalo raven LDH v krvi pri ishemiji miokarda in reperfuzijski poškodbi. Pri kardiomiocitih novorojenih podgan je zdravljenje s tetrandrinom (10 mM) pomembno zmanjšalo mitohondrijsko kopičenje ROS, stabiliziralo MMP, oslabilo sproščanje mitohondrijskega citokroma c in povečalo ekspresijo proteinov p-AKT in p-GSK-3b. Ta pojav je lahko povezan z delovanjem mitohondrijev (Yang et al., 2017b).

Presnovni učinki kitajskih zeliščnih formul in z njimi povezani mehanizmi

Poleg zgoraj opisanih zelišč in glavnih bioaktivnih komponent povzemamo tudi presnovne učinke in povezane mehanizme kitajskih zeliščnih formul pri KVČB. Kitajske zeliščne formule (vključno z odvarki, kitajskimi patentiranimi zdravili in injekcijami), ki se nanašajo na kombinacijo določenih zelišč na podlagi teorije TKM, se pogosto uporabljajo v kitajski klinični praksi. Vendar se je raziskava formul soočila s številnimi ovirami in izzivi zaradi zapletenosti, povezane s farmakološkimi lastnostmi večzeliščnih, večkomponentnih in večtarčnih zdravil. V zadnjih letih so raziskovalci začeli obravnavati kompleksnost biologije v formulah s sistemskega vidika z uporabo sodobne znanosti in naprednih tehnologij, kot so nadzor kakovosti, metabonomika in molekularna biologija. Nove tehnologije so pomembne za zagotavljanje standardizacije in industrializacije CHM ter identifikacijo optimalnega zdravljenja bolezni srca in ožilja.

Odvarki

Odvar Buyang Huanwu

Buyang Huanwu Decoction (BYHWD), klasična formula TCM za obnavljanje qi-ja in odpravljanje zastojev, vsebuje Astragalus mongholicus Bunge, Angelico sinensis (Oliv.) Diels, Radix Paeoniae Rubra, Ligusticum striatum DC, Pheretima, Semen Persicae in Carthamus tinctorius L. BYHWD lahko ublaži poškodbo MI z uravnavanjem presnove energije pri podganah s koronarno boleznijo srca (Wang et al., 2011). Vendar presnovni mehanizem BYHWD še ni razkrit.

Shengmai San

Shengmai San (SMS), znani recept TCM, ki vsebuje Panax ginsengC.A.Mey, Ophiopogon japonicus(Thunb.) Ker Gawl in Schisandra chinensis (Turcz.) Baill, se pogosto uporablja za zdravljenje bolezni koronarnih arterij, angine pektoris in HF v klinični praksi. Vodni izvleček SMS je bistveno izboljšal delovanje srca in povečal aktivnost ATPaze v 3 tednih v modelu miši s srčnim popuščanjem, ki ga povzroča MI. In vitro bi SMS (400 µg/mL) lahko izboljšal delovanje mitohondrijev s povečanjem ravni MMP in ATP. Poleg tega je SMS zaviral fosforilacijo Drp1 pri Ser 616 in povečal fosforilacijo Drp1 pri Ser 637 pri poškodbi kardiomiocitov, ki jo povzroča OGD (Yang et al., 2017d). Drp1 ima dve glavni fosforilacijski mesti. Fosforilacija Drp1 pri Ser616 vodi do mitohondrijske cepitve, medtem ko fosforilacija Drp1 pri Ser637 zavira mitohondrijsko cepitev in inducira mitohondrijsko fuzijo in raztezek (Willems et al., 2015). Ti rezultati kažejo, da je lahko mehanizem SMS povezan z zaviranjem mitohondrijske fisije prek signalnih poti Drp1.

Qishen granule

Zrnca Qishen (QSG) sestavljajo 6 kitajskih zelišč, ki se na klinikah že vrsto let uporabljajo za zdravljenje bolezni srca in ožilja (Wang et al., 2017). QSG je izzval pomembne kardioprotektivne učinke z uravnavanjem metabolizma lipidov in glukoze v modelu MI podgan. 28 dni po MI je QSG izboljšal srčne funkcije in zmanjšal preoblikovanje srca. Po eni strani bi lahko QSG reguliral transkripcijo presnove maščobnih kislin po poti PPARa-RXRs. Po drugi strani pa lahko QSG uravnava metabolizem glukoze z zaviranjem ločevanja glikolize od oksidacije glukoze. Še več, QSG je olajšal tudi TAC in zaščitil mitohondrijsko funkcijo pri HF podganah (Gao et al., 2020).

Odvar Yiqihuoxue

Yiqihuoxue decoction (YQHX) je zasnovan na osnovi formule TCM za decoction Danggui Buxue (DBD), ki je priznano zdravilo za IHD s pomanjkanjem Qi in sindromom zastajanja krvi. Li et al. (2018a) so poročali, da lahko 28--dnevno dajanje YQHX, formulacije, ki vsebuje Astragalus membranaceus, Angelico sinensis (Oliv.) Diels, Panax ginseng, Ligusticum striatum DC. in Panax notoginseng, znatno izboljša delovanje srca in delovanje mitohondrijev pri miokardnih ishemičnih podganah z operacijo LAD. Zdravljenje z YQHX je znatno povečalo izražanje PGC-1a, izboljšalo ultrastrukturo mitohondrijev in povečalo vsebnost ATP v mitohondrijih. In vitro je YQHX močno zmanjšal ravni LDH in ROS, obnovil mitohondrijsko morfologijo in povečal MMP. Medtem je YQHX povečal ekspresijo beljakovin PGC-1a in NRF-1 z aktivacijo fosforilacije p-AMPK, ki jo povzroči poškodba celic H9c2, ki jo povzroči ishemija/hipoksija. Med njimi so povečani AMPK, PGC- 1a, NRF-1 in Tfam, kar pomeni, da so lahko kardioprotektivni učinki YQHX povezani z izboljšanjem mitohondrijske disfunkcije.

Odvar Gualou Xiebai

Gualou Xiebai Decoction (GLXB), klasični recept TCM, se pogosto uporablja za zdravljenje bolezni srca in srca. GLXB je sestavljen iz Trichosanthis Pericarpium, Allium macrostemon Bunge in vina, ki ga je leta 200–205 AD predlagal slavni zdravnik Zhang Zhong-Jing. Podgane, zdravljene z GLXB, so pokazale znatno zmanjšanje velikosti miokardnega infarkta ter izboljšano delovanje srca in strukturo miokarda po poškodbi I/R miokarda, kar je bilo verjetno doseženo z modulacijo energetske presnove prek zaviranja signalne poti RhoA/ROCK ( Yan et al., 2018).

NARAVNA CISTANCHE TUBULOSA ZA MODULACIJO ENERGIJSKEGA METABOLIZMA PHGS75% ECH 30% ACT 12%

Kitajska patentirana zdravila

QishenYiqi kapsula

Qishen Yiqi kapsula (QSYQ), klinično uporabljena formula, sestavljena iz izvlečkov Astragalus membranaceus, Salvia miltiorrhiza Bunge, Panax notoginseng in Dalbergia odorifera, je bila odobrena za klinično uporabo na Kitajskem in se pogosto uporablja za zdravljenje bolezni srca in ožilja, kot so IHD, angina pektoris in ishemično srčno popuščanje (Jianxin et al., 2016; Zhang et al., 2018b). Nedavne farmakološke študije so pokazale, da lahko QSYQ modulira presnovo energije in izboljša delovanje srca pri ishemičnih podganah z ligacijo koronarne arterije LAD (Cui et al., 2018; Zhang et al., 2018d). Zhang et al. (2018d) so identificirali 24 kemičnih sestavin v QSYQ prek UPLC-Q-TOP/MS v negativnem in pozitivnem načinu. Zdravljenje s QSYQ bi lahko ublažilo mitohondrijsko disfunkcijo in zaščitilo število jeder in mitohondrijsko maso pred poškodbami, povzročenimi s hipoksijo/ishemijo, vendar presnovni mehanizem še ni razkrit. Podobno se je pokazalo, da QSYQ uravnava energijsko presnovo pri podganjem modelu srčne I/R poškodbe (Lin et al., 2013; Chen et al., 2015).

Qiliqiangxin kapsula

Kapsula Qiliqiangxin (QLQX) je {{0}}kitajsko zeliščno zdravilo, ki se pogosto uporablja za zdravljenje miokardnega infarkta in celo kongestivnega srčnega popuščanja v klinični praksi. Pri ovariektomiranih miših je zdravljenje z QLQX (0,5 g/kg) znatno oslabilo preoblikovanje srca in olajšalo presnovo energije po miokardnem infarktu s povečano ekspresijo genov, povezanih s presnovo lipidov, in aktivacijo PPARg (Shen et al., 2 017). Ugotovljeno je bilo, da v podganjih primarnih srčnih mikrovaskularnih endotelijskih celicah (CMEC), izpostavljenih hipoksiji, QLQX izboljšuje izrabo glukoze in ščiti CMEC pred poškodbami, povzročenimi s hipoksijo, s spodbujanjem s hipoksijo inducibilnega faktorja 1-alfa (HIF-1a) -odvisna glikoliza (Wang et al., 2018a). Zhao et al. (2019) so izvedli operacijo miokardnega infarkta pri podganjih samcih SD, ki so jih hranili z (0,25, 0,5 in 1,0 g/kg/dan) QLQX. 4 tedne po miokardnem infarktu je zdravljenje s QLQX zaščitilo delovanje srca, izboljšalo apoptozo, odvisno od mitohondrijev, in povečalo izražanje p-AKT in pGSK3b. Poleg tega je QLQX reguliral tudi mitohondrijsko fisijo, zmanjšal odpiranje mPTP in povečal ravni MMP pri poškodbi kardiomiocitov, ki jo povzroči oksidativni stres. Te ugotovitve skupaj kažejo, da lahko QLQX uravnava energijsko presnovo s povečanjem presnove lipidov, izboljšanjem izrabe glukoze in uravnavanjem mitohondrijske cepitve.

Compound Danshen Dripping Pill

Compound Danshen dripping pill (CDDP) je sestavljen iz Radix Salvia miltiorrhiza, Radix Notoginseng in Borneolum, ki se pogosto uporablja zazdravljenje ishemičnih bolezni srca.Guo et al. (2016) so ustvarili podganji model akutne miokardne ishemije, povzročene z izoproterenolom, in ugotovili, da lahko predhodno zdravljenje s CDDP poveča proizvodnjo ATP in modulira presnovne vzorce v ishemičnem miokardu podgan s spodbujanjem presnovnega premika k presnovi maščobnih kislin.

DanQi tabletka

Tabletka DanQi (DQP) je sestavljena iz dveh zelišč, in sicer Salvia Miltiorrhiza in Panax Notoginseng. Formulacija je navedena v kitajski farmakopeji iz leta 2010 in se pogosto uporablja za klinično zdravljenje koronarne bolezni srca. Nedavne farmakološke študije so pokazale, da bi zdravljenje z DQP lahko znatno izboljšalo delovanje srca in moduliralo presnovo lipidov pri podganjih modelih MI (Wang et al., 2015a; Chang H. et al., 2016; Wang et al., 2016a; Jiao et al., 2018), kot tudi spodbujajo znatno povečanje izražanja CPT-1A, CD36 in PPARa. Med njimi so izrazi CPT-1A, CD36 in PPARa povečani, kar pomeni, da je presnovni mehanizem DQP lahko povezan s presnovo lipidov. Zhang et al. (2018c) so izvedli HF po MI podganjih modelih in modele celične poškodbe H9c2, povzročene z reperfuzijo zaradi pomanjkanja kisika in glukoze (OGD/R). Ugotovili so, da ima DQP podobna dejanja kot selektivni aktivator PPARg (rosiglitazon), ki je rešil srčno funkcijo in uravnaval ključne dejavnike presnove lipidov in glukoze pri podganjem modelu srčnega popuščanja, povzročenega z MI, prek poti PPARg. Za nadaljnjo določitev presnovnega mehanizma DQP na PPARg smo celice H9c2 obdelali z/brez inhibitorja PPARg (T0070907) in DQP. Ugotovili so, da lahko T0070907 zavira povečanje vsebnosti ATP in ekspresijo PPARg DQP pri poškodbi celic H9c2, ki jo povzroči OGD/R. Poleg tega naj bi DQP uravnaval presnovo energije v ishemičnem miokardu podgan prek signalne poti AMPK/SIRT1-PGC-1 (Meng et al., 2019).

Tableta Yangxinshi

Tableta Yangxinshi (YXS) je sestavljena iz 13 zelišč, ki se pogosto uporabljajo za preprečevanje in zdravljenje tiščanja v prsih, angine pektoris in koronarne bolezni srca. Široko se uporablja pri dopolnjevanju Qi-ja, aktiviranju krvnega obtoka in reševanju zastoja krvi v kliniki. Zhang et al. (2018b) so našli 25 metabolitov iz presnovnih profilov pri ishemijsko-reperfuzijski poškodbi. Presnovki so bili v glavnem vključeni v presnovo energije, presnovo maščobnih kislin in presnovo aminokislin. Vendar je treba mehanizem YXS nadalje raziskati. Druga študija se je bolj poglobila v kardioprotektivni mehanizem YXS. Zdravljenje z YXS je pomembno zmanjšalo velikost infarkta, zaščitilo delovanje srca in izboljšalo presnovo energije pri podganah s kroničnim ishemičnim srčnim popuščanjem. YXS je izboljšal presnovo energije s povečanjem izražanja p-AMPK, PGC-1a, GLUT4 in HIF-1a (Wu et al., 2020b).

Injekcije

Injekcija Shengmai

Injekcija Shengmai (SMI) je leta 1995 odobrila Kitajska agencija za hrano in zdravila (CFDA) in se pogosto uporablja za preprečevanje in zdravljenje koronarne bolezni srca in kroničnega srčnega popuščanja. SMI je sestavljen iz dveh zelišč, vključno z ginsengom Panax CAMey. in Ophiopogon japonicus (Thunb.) Ker Gawl. Wang et al. (2018b) so uporabili proteomski pristop, ki temelji na iTRAQ, za identifikacijo različno izraženih proteinov SMI in ugotovili, da je njihova funkcija povezana z mitohondrijsko oksidativno fosforilacijo. SMI je znatno povečal izražanje beljakovin ATP5D, NDUFB10 in TNNC1 pri podganah z ishemično poškodbo miokarda. In vitro je SMI povečal vsebnost ATP in MMP in imel pozitivne učinke na mitohondrijsko dihanje, ki ga povzroča hipoksija. Drugo preskušanje je odkrilo presnovne učinke SMI proti ishemijsko-reperfuzijski poškodbi. SMI je zmanjšal mitohondrijsko maso, povečal MMP in zaviral odpiranje mPTP. Zdravljenje s SMI je povečalo izražanje mRNA MFN1, MFN2 in OPA ter zmanjšalo izražanje mRNA Drp in Fis. Ti rezultati pomenijo, da je lahko kardioprotektivni učinek SMI povezan z mitohondrijsko dinamiko (Yu et al., 2019).

Injekcija Xuesaitong

Injekcija Xuesaitong (XST) je v glavnem sestavljena iz saponinov Panax Notoginseng, ki se pogosto uporablja za preprečevanje in zdravljenje srčno-možganskih žilnih bolezni. Zdravljenje z XST je povečalo aktivnost PDH, ključni encim, ki je pretvoril piruvat v acetil CoA v mitohondrijih in je bil povezan s ciklom TCA, ter povečal Na+ -K+ -ATPazo in Ca2+-Mg{ {4}}ATPaza in povišane znotrajcelične ravni ATP in acetil-CoA v stanju hipoksije/reoksigenacije. XST je znatno povečal ekspresijo beljakovin piruvat dehidrogenaze E1 alfa (PDHA1) in ATP sintaze 5A (ATP5A) v celicah H9c2 s poškodbo hipoksije/reoksigenacije. Ti proteini so v glavnem povezani s presnovo srčne energije (Zhao et al., 2017).

Injekcija praška YiQiFuMai

Injekcija praška YiQiFuMai (YQFM) je zasnovana na dobro znanem receptu TCM Shengmaisan, ki se pogosto uporablja za zdravljenje angine pektoris, koronarne bolezni srca in kroničnega srčnega popuščanja. YQFM je sestavljen iz treh zelišč, vključno z Panax ginseng CAMey., Ophiopogon japonicus (Thunb.) Ker Gawl in Schisandra chinensis (Turcz.) Baill. YQFM je znatno oslabil srčno popuščanje, povzročeno z ligacijo koronarnih arterij, z izboljšanjem delovanja srca in zmanjšanjem mitohondrijske disfunkcije pri miših. Poleg tega je YQFM znatno zaviral fosforilacijo Drp1 pri Ser616 in povečal ekspresijo Mfn2 pri miših s HF in poškodbo NRVM, ki jo povzroča OGD (Zhang et al., 2019). Kaže, da lahko YQFM izboljša energetski metabolizem z uravnavanjem mitohondrijske dinamike. V drugi študiji, opisani pri poškodbi miokarda, povzročeni z ishemijo/reperfuzijo, lahko YQFM uravnava energetski metabolizem z aktivacijo fosforilacije AMPK (Li et al., 2016a).

ZAKLJUČKI IN PERSPEKTIVE

V zadnjem desetletju se vedno več pozornosti posveča modulaciji srčnega energetskega metabolizma kot terapiji za zdravljenje srčno-žilnih bolezni (Neubauer, 2007). Modulacija presnove srčne energije, kompleksen proces, ki vključuje uporabo substrata, mitohondrijsko oksidativno fosforilacijo ter prenos in uporabo ATP, ima ključno patofiziološko vlogo tako pri napredovanju bolezni srca kot pri njenem zdravljenju (slika 1). Srčno presnovno omrežje ima kompleksnost in visoko prožnost pri izkoriščanju energijskega substrata med hipoksičnimi/ishemičnimi stanji. V zgodnjih fazah preoblikovanja srca se spremembe v izbiri miokardnega substrata delno štejejo za kompenzirani in zaščitni mehanizem, ki lahko prepreči nepopravljivo poškodbo srca. Nasprotno pa lahko v napredovalih stadijih vztrajna ishemija/hipoksija in kasnejša reperfuzija vodita do zmanjšanja oksidacije maščobnih kislin in povečanja oksidacije glukoze, kar dodatno prispeva k lipotoksičnosti, laktacidozi, nizki proizvodnji ATP, kontraktilni disfunkciji in napredovanju v HF . Ta proces kaže, da je razmerje med presnovo srčne energije in IHD dvostransko. Uravnoteženje protislovnih učinkov energijske presnove v različnih časovnih točkah lahko poveča učinkovitost zdravila pri zdravljenju KVČB.

Kitajska zeliščna zdravila imajo velik terapevtski potencial za zdravljenje KVČB z modulacijo presnove srca. V tem pregledu v glavnem povzemamo presnovne učinke in osnovne mehanizme zelišč, glavnih bioaktivnih sestavin in kitajskih zeliščnih formul pri IHD. Več signalnih poti in več tarč je povezanih z učinki CHM na energijsko presnovo pri IHD (slika 3). Podrobnosti so naslednje:

(1) Mehanizmi zelišč, MBC in oslabitve motenj energijske presnove, ki jih povzroča MI, lahko vključujejo predvsem spodbujanje mitohondrijske biogeneze, uravnavanje presnove maščobnih kislin in glukoze, modulacijo mitohondrijskih dihal in vzdrževanje ravnovesja mitohondrijske dinamike.

(2) Kitajske zeliščne formule, ki lahkomodulirajo energijsko presnovo pri IHDobičajno vsebujejo zelišča, ki obnavljajo Qi in/ali aktivirajo kri. Poleg tega imajo CHM, ki obnavljajo Qi in/ali aktivirajo kri, zlasti zelišča, ki obnavljajo Qi, in njihove glavne sestavine, pogosto ključno vlogo pri uravnavanju energijske presnove pri IHD. Nakazuje, da so lahko učinki CHM na obnavljanje Qi povezani z uravnavanjem energetske presnove, zlasti mitohondrijske funkcije.

(3) Poleg tega lahko zelišča, ki obnavljajo Qi, ali kombinacija zelišč, ki obnavljajo Qi, in zelišč, ki aktivirajo kri, povzročijo boljšo učinkovitost pri metabolizmu srčne energije kot monoterapija z zelišči, ki aktivirajo kri. Če za primer vzamemo QSYQ, Cui et al. (2018) so primerjali prispevek petih glavnih komponent (ASIV, Rb1, Rg1, R1 in DLA) v QSYQ in QSYQ k njihovemu potencialu za uravnavanje presnove energije pri poškodbi miokarda pri podganah, ki jo povzroča ishemija. Ugotovili so, da lahko QSYQ in njegovih pet komponent izboljšajo strukturo srca. Zlasti QSYQ je bistveno izboljšal delovanje srca in moduliral presnovo energije. Mehanizem QSYQ lahko prepreči z ishemijo povzročeno poškodbo miokarda pri podganah s povečanjem vsebnosti ATP, izboljšanjem ekspresije cTnI in ATP5D ter izboljšanjem aktivnosti sintaze ATP. Vendar je imelo pet komponent QSYQ različne učinke na uravnavanje presnove energije. Zdravljenje z AS-IV in Rb1 bi lahko povečalo ravni ATP, ekspresijo proteina ATP5D oziroma aktivnost sintaze ATP. Nasprotno pa je R1 le znatno povečal izražanje proteina cTnI. Rg1, R1 in DLA QSYQ niso vplivali na proizvodnjo ATP, izražanje ATP5D ali aktivnost ATP sintaze. Ti podatki kažejo, da ima pet komponent v QSYQ sinergistične učinke, spodbujajo proizvodnjo ATP, izražanje cTnI in ATP5D ter aktivnost ATP sintaze. Med njimi AS-IV in Rb1 spadata med spojine zelišč, ki obnavljajo Qi, medtem ko R1 in DLA spadata med spojine zelišč, ki aktivirajo kri. Zato je lahko kardioprotektivni učinek CHM na energetski metabolizem pri ishemiji miokarda v glavnem odvisen od sinergističnega učinka kombinacij CHM, ki obnavljajo Qi, in CHM, ki aktivirajo kri. Poleg tega lahko študije zagotovijo strukturno podlago za učinek glavnih bioaktivnih spojin iz CHM. Glavne bioaktivne spojine z aktivnostjo uravnavanja presnove energije, identificirane v CHM, kot so AS-IV, Rb1, Rg1, Rd in R1, večinoma spadajo v skupino saponinskih spojin, ki se primarno ekstrahirajo iz Astragalus membranaceus, Panax ginseng in Panax notoginseng, oz. Ti imajo sposobnost uravnavanja mitohondrijske biogeneze in mitohondrijskega dihanja prek več tarč in poti.

Trenutno so učinki in mehanizmi CHM na presnovo srčne energije še vedno nejasni in delno protislovni v eksperimentalnih študijah, kar je mogoče pripisati predvsem kompleksnim kemijskim in farmakološkim lastnostimkitajska zeliščna zdravila. Nadaljnja vzpostavitev platforme študij kompleksnih receptov tradicionalne kitajske medicine in njihovih razčlenjenih receptov je bistvena za razjasnitev medsebojnega delovanja različnih tradicionalnih kitajskih zdravil. Medtem bi morali posvetiti več pozornosti predklinični toksikološki študiji, da bi zagotovili varnost in učinkovitost zelišč pri izboljšanju energetske presnove pri KVČB. Presnova srčne energije po miokardni ishemiji je dinamičen in zelo prilagodljiv proces. Nadaljnja študija mora primerjati spremembo energijske presnove v različnih obdobjih po miokardni ishemiji. Poleg tega obstaja vrsta zapletenih patoloških procesov, ki jih povzročajo različni patogenetski dejavniki pri IHD, ki ga spremljajo drugi simptomi in so povezani z drugimi boleznimi srca in ožilja. Vendar so običajni živalski modeli pogosto zasnovani samo za enofaktorsko intervencijo. Zato moramo oblikovati več kombiniranih modelov, kot je podganji model MI v kombinaciji s sladkorno boleznijo, ki so bližje klinični praksi. V kliničnih preskušanjih, čeprav imajo TKM dolgo zgodovino klinične uporabe pri zdravljenju KVČB, na splošno še vedno manjka visokokakovostnih dokazov o njihovi učinkovitosti. Klinične raziskave sodobne tradicionalne kitajske medicine ostajajo s številnimi praktičnimi težavami, vključno z nezadostnim razumevanjem.

NARAVNA CISTANCHE TUBULOSA ZA IZBOLJŠANJE DELOVANJA SRCA PHGS75% ECH 30% ACT 12%