Molekularni mehanizmi, na katerih temelji IL-33-posredovano vnetje pri vnetni črevesni bolezni 1. del
May 26, 2023
Povzetek:
Interlevkin-33 (IL-33) je citokin, ki ga opredeljuje njegova pleiotropna funkcija in deluje kot tipičen zunajcelični citokin ali kot jedrski transkripcijski faktor. IL-33 in njegov receptor, supresija tumorigenosti 2 (ST2), delujeta tako s prirojeno kot adaptivno imunostjo in veljata za kritična regulatorja vnetnih motenj. Os IL-33/ST2 je vključena v vzdrževanje črevesne homeostaze; na podlagi njihove vloge pro- ali protivnetnih mediatorjev prirojene imunosti prve linije je njihovo izražanje zelo pomembno za obrambo sluznice. Imunost sluznice običajno predstavlja neravnovesje pri vnetni črevesni bolezni (KVČB).
Ta pregled povzema glavne celične in molekularne vidike IL-33 in ST2, pri čemer se osredotoča predvsem na trenutne dokaze o pro- in protivnetnih učinkih osi IL-33/ST2 v poteku ulceroznega kolitis in Crohnova bolezen, kot tudi molekularni mehanizmi, na katerih temelji povezava signalizacije IL-33/ST2 v patogenezi KVČB. Čeprav IL-33 modulira in vpliva na razvoj, potek in ponovitev vnetnega odziva, je natančna vloga te molekule nedosegljiva in zdi se, da je povezana s podtipom bolezni ali stopnjo bolezni. Razkritje mehanizmov, posredovanih z IL-33/ST2-, ki sodelujejo pri patologiji KVČB, kaže velik potencial za klinično uporabo kot terapevtske tarče pri zdravljenju KVČB.
Jedrski transkripcijski faktorji so pomemben razred beljakovin, ki igrajo pomembno vlogo pri izražanju in regulaciji genov. V imunskem sistemu jedrski transkripcijski faktorji sodelujejo pri uravnavanju številnih imunskih odzivov in tako vplivajo na imunost telesa.
Natančneje, jedrski transkripcijski faktorji lahko nadzorujejo proliferacijo, diferenciacijo in delovanje imunskih celic, uravnavajo interakcijo med imunskimi celicami in spodbujajo ali zavirajo pojav in razvoj imunskih odzivov. Na primer, transkripcijski faktorji, kot so NF-κB, AP-1 in STAT, so vključeni v aktivacijo in diferenciacijo številnih imunskih celic, kar vpliva na preživetje in delovanje imunskih celic; medtem ko transkripcijski faktorji, kot so FOXP3, T-bet in GATA3, uravnavajo imunske odzive. Diferenciacija in delovanje različnih tipov imunskih celic v človeškem telesu vplivata na vrsto in obseg imunskega odziva.
Zato so jedrski transkripcijski faktorji tesno povezani z imunostjo. Za telo lahko vzdrževanje ravnovesja jedrskih transkripcijskih faktorjev in pravilno uravnavanje njihove aktivnosti spodbujata krepitev imunosti in preprečita pojav številnih imunsko pogojenih bolezni. Zato moramo pozornost nameniti izboljšanju imunosti. Cistanche pomembno vpliva na izboljšanje imunosti. Mesni pepel vsebuje različne biološko aktivne sestavine, kot so polisaharidi, dve gobi, Huang Li itd. Te sestavine lahko stimulirajo imunski sistem različnih vrst celic in tako povečajo njihovo imunsko aktivnost.
Kliknite zdravstvene koristi cistanche
Ključne besede:
interevkin-33; receptor ST2; Crohnova bolezen; ulcerozni kolitis; vnetje črevesja; patogeneza.
1. Uvod
Vnetna črevesna bolezen (KVČB) je izraz, ki se večinoma uporablja za opis dveh kroničnih avtoimunskih bolezni prebavil: ulceroznega kolitisa (UC) in Crohnove bolezni (CD). Za te motnje so značilni nenadzorovani adaptivni in prirojeni imunski odzivi, ki povzročijo trajno vnetje sluznice. Mehanizmi, na katerih temelji patogeneza KVČB, so zelo zanimiva tema [1,2].
Prevladujoči dejavniki, povezani s patogenezo in razvojem KVČB, so medsebojni vpliv med okoljskimi dejavniki in genetsko nagnjenostjo, napakami v celovitosti črevesne pregrade, spremembami v skupnosti črevesne mikrobiote in oslabljeno regulacijo imunskih odzivov [3–10]. Kompleksno medsebojno delovanje med adaptivnimi in prirojenimi imunskimi odzivi posredujejo različni citokini; motnje v tem preslušavanju lahko povzročijo sprožitev in širjenje vnetja sluznice. Interlevkin (IL)-1, integralni mediator prirojenih imunskih odzivov, sestavlja skupino 11 proinflamatornih in protivnetnih citokinov (sedem ligandov z agonistično funkcijo (IL-1, IL-1, IL-18, IL-33, IL-36 , IL-36 in IL-36) in štirje antagonistični ligandi (antagonist receptorja IL-1 ( IL-1Ra), IL-36Ra, IL-37 in IL-38) [11]. Dolžina prekurzorskega proteina in N-končni segmenti za vsak prekurzor, vodi do ločitve skupine IL-1 v tri poddružine: IL-1, IL-18 in IL-36. Poddružino IL-1 sestavljajo citokine IL-1 , IL-1 in IL-33 in nosi največje segmente [11].
Ta družina kritično prispeva k uravnavanju vnetnih odzivov, popravljanju okvarjenega tkiva in vzdrževanju črevesne homeostaze s stimulacijo signalnih poti, vključenih v prirojene imunske odzive [12]. Natančneje, IL-33 deluje kot glavni mediator poškodbe tkiva in vmesnik med prirojeno in adaptivno imunostjo. Disregulacija IL-33 in njegovega receptorskega signaliziranja je bila močno vpletena v različne vnetne bolezni, vključno s KVČB [13–16], kar poudarja ta citokin kot kritično molekulo imunosti sluznice.
Ta pregled ponuja pregled celičnih in molekularnih značilnosti IL-33 in njegovega receptorja, supresija tumorigenosti 2 (ST2), opisuje trenutne dokaze o pro- in protivnetnih učinkih IL-33 osi /ST2 med UC in CD ter razpravlja o molekularnih mehanizmih, na katerih temelji kompleksna povezava med signalno osjo IL-33/ST2 in patogenezo KVČB.
2. Biološka funkcija IL-33
IL-33, znan tudi kot IL-F11, je bil prvotno odkrit kot aktivator celic T pomagalk tipa 2 (Th2) [17,18]. IL-33, 30 kDa beljakovina, sestavljena iz 270 aminokislin, igra pomembno vlogo pri vzdrževanju homeostaze in popravljanju tkiv, pri imunskih odzivih tipa 2, pri vnetjih, ki jih povzročajo alergijski in nealergijski sprožilci, ter pri virusnih okužbah in malignimi boleznimi [19,20]. Ta citokin se običajno sprosti kot odgovor na apoptozo, celično poškodbo, mehanski stres ali stimulacijo imunskega odziva kot biološko aktivna molekula polne dolžine in velja za člana družine "alarmins" [20] (slika 1).
Vse več dokazov poudarja, da je IL-33 pleiotropni citokin, ki ne samo aktivira celice Th2, ampak tudi inducira celice Th1, prirojene limfoidne celice skupine 2 (ILC2) in regulatorne celice T (Tregs) [17,18]. Poleg adaptivne imunosti se IL-33 izraža s številnimi vrstami celic, vključno s celicami, ki izvirajo iz tkiv, vaskularnim endotelijem, epitelno pregrado, stromalnimi fibroblasti in celicami, ki predstavljajo antigene (APC), po srečanju z mikrobno okužbo, izpostavljenostjo alergenov ali poškodb tkiva [17,18]. Sprostitev IL-33 vodi do stimulacije signalnih poti, odvisnih od primarnega odziva mieloidne diferenciacije 88 (MyD88), v celicah, ki izražajo receptorju 1, podobnem interlevkinu 1, znanem tudi kot IL1RL1 in ST2 [21] (slika 2).
Slika 2. Aktivacija signalizacije IL-33/ST2. IL-33 polne dolžine je sestavljen iz N-terminalne jedrske domene in C-terminalne IL-1-podobne citokinske domene, ki ju deli osrednja domena. IL-33 signalizira prek številnih imunskih celic, ki spodbujajo njihovo delovanje. Vezava IL-33 na vabni receptor sST2 prepreči signalizacijo ST2/IL-33, medtem ko vezava IL-33 na ST2 povzroči aktivacijo transkripcijskega faktorja NF-κB in kinaze MAP, kar vodi do transkripcije sorodnega gena. Ta slika je bila ustvarjena z BioRender (https://biorender.com (dostopano 29. novembra 2022)). IL-33, interlevkin-33; ST2, supresija tumorigenosti 2; sST2, topni ST2; IL-1RAcP, IL-1 receptorski pomožni protein; MyD88, primarni odziv mieloidne diferenciacije 88; TRAF6, faktor 6, povezan z receptorjem faktorja tumorske nekroze; IRAK 1, kinaza, povezana z interlevkinskim receptorjem; NF-κB, jedrski faktor κB; MAPK, mitogen-aktivirane proteinske kinaze; AP-1, aktivatorski protein 1; Th1 celice, celica T pomočnica 1; Treg celice, T regulatorne celice; DC celice, dendritične celice; CD8 celice, citotoksične T celice; NK celice, naravne celice ubijalke; iNKT celice, invariantne T celice naravne ubijalke; Celice ILC2, prirojene limfoidne celice skupine 2.
2.1. IL-33/ST2 signalizacija
ST2 je receptor polne dolžine, ki obsega membrano in obstaja v dveh različnih oblikah kot spojeni različici, topni obliki (sST2) in membransko vezani obliki. Oblika sST2 deluje kot receptor za vabo in je odgovorna za sekvestracijo prostega IL-33, medtem ko ST2 inducira signalno pot MyD88/jedrnega faktorja κB (NF-κB) za spodbujanje delovanja imunskih celic [22]. ST2 se konstitutivno izraža v različnih imunskih celicah, vključno s celicami Th1, celicami Th2, citotoksičnimi celicami T (CD8), celicami Tregs, celicami ILC2, mastociti, M2 polariziranimi makrofagi, nevtrofilci, bazofili, eozinofili, naravnimi celicami ubijalkami (NK) in invariantnimi naravne celice ubijalke T (iNKT) [17,19,23,24]. ST2 se izraža tudi v drugih vrstah celic; vendar je njegovo izražanje inducibilno in je odvisno od celičnega mikrookolja. Čeprav je IL-33 močno izražen v tkivu sluznice in miofibroblastih, se ST2 izraža predvsem v imunskih celicah, kar omogoča, da os IL-33/ST2 deluje kot most med orkestracijo imunskega sistema in poškodbo tkiva, kar verjetno velja za bistveno sestavino črevesnih imunskih odzivov [12]. IL-12 inducira ekspresijo ST2 na celicah Th1 in na citotoksičnih celicah T, medtem ko je ekspresija IL-33 kritična za aktivacijo teh celičnih populacij [25,26]. IL-33 deluje tako na znotrajcelični kot zunajcelični ravni. Intracelularno IL-33 modulira izražanje različnih genov in deluje kot jedrski faktor [20].
Zunajcelično IL-33 deluje kot citokin, ki aktivira imunske celice [20]. Človeški IL-33 vsebuje N-terminalni jedrski lokalizacijski signal (NLS), ki nadzoruje prenos citokinov v jedro, osrednjo domeno, označeno kot domena "senzorja proteaze", in C-terminal, IL{{5 }}podobna regija z aktivnostjo citokinov [19,27,28]. Več proteaz je odgovornih za cepitev IL-33 znotraj njegove osrednje domene in proizvajajo zrelo obliko IL-33 [29]. Nasprotno pa cepitev IL-33 s kaspazami v IL-1-podobno domeno med apoptozo vodi do inaktivacije molekule [29,30]. Ta proces zmanjša biološko aktivnost IL-33, kar vodi do hipoteze, da lahko prisotnost zunajceličnih proteaz inaktivira IL-33 celotne dolžine, kar prepreči morebitne škodljive učinke, ki jih povzročajo visoke ravni IL-33 v obtoku. [31].
Vendar pa lahko v mikrookolju vnetja N-terminalna proteolitska cepitev s proteazami, nevtrofilno elastazo in katepsin G poveča svojo moč [32], kar je osnova IL-33 pri moduliranju odziva na celično poškodbo.
IL-33 se veže na svoj transmembranski receptor ST2, čemur sledi konformacijska sprememba, ki povzroči interakcijo ST2 s pomožnim proteinom receptorja IL-1 (IL1RAcP), ključno molekulo za IL-33 signalizacija [17,33]. Kompleks IL-33/ST2/IL1-RAcP je odgovoren za dimerizacijo Toll-interlevkinskega receptorja (TIR) [17]. Ta kompleks spodbuja znotrajcelično signalizacijo preko diferenciacije MyD88, kinaze, povezane z interlevkinskim receptorjem (IRAK) 1 in 4, in faktorja 6, povezanega z receptorjem faktorja tumorske nekroze (TRAF6) [17,27]. Preko zgoraj omenjenih mehanizmov se aktivirajo mitogen-aktivirane proteinske (MAP) kinaze in NF-κB, kar spodbuja vnetno kaskado. Vzporedno ta kompleks inducira ekspresijo zunajcelične signalno regulirane kinaze (ERK) in Jun kinaze, kar posledično spodbuja znižanje regulacije transkripcijskih faktorjev forkhead box p3 (Foxp3) in GATA3 [20].
Pomen jedrske sekvestracije IL-33 in veliko moč signalizacije IL-33/ST2 pri razvoju akutnega vnetja so predstavili Carriere et al. Rezultati te študije so pokazali, da je sprememba v N-končnem delu IL-33 ovirala interakcijo citokina s kromatinom, kar je povzročilo razvoj vnetnega odziva s splenomegalijo, povečanim influksom bezgavk in kolitisom razvoj [34]. Genetska ablacija ST2 je povzročila prenehanje vnetnega odziva [34]. Te ugotovitve kažejo na vlogo signalizacije IL-33/ST2 kot mostu med poškodbo tkiva in orkestracijo imunskega sistema, kar lahko kritično prispeva k vzdrževanju črevesne imunosti.
2.2. IL-33/ST2 Signalizacija in imunost sluznice
Poleg vloge signalne poti IL-33/ST2 kot glavnega znanilca poškodb črevesnega tkiva IL-33/ST2 povezuje tudi prirojeno in adaptivno imunost z imunostjo sluznice gostitelja, tako da inducira odziv tipa 2 v celicah T, ILC in makrofagih [35,36]. Zanimiv vidik IL-33 je njegova vloga alarmina, ki deluje na pregradno tkivo, spodbuja vnetje in fibrozo med akutno poškodbo sluznice [37].
Biološko aktivna molekula IL-33 se nahaja v jedru, vezana na kromatin [34]. Celična liza vodi do rekrutiranja nevtrofilcev, eozinofilcev in NK celic z IL-33, pa tudi do proliferacije celic tipa 2, s čimer se začne fibrotični proces in celjenje ran [38,39]. Med tem postopkom IL-33 deluje tudi kot transkripcijski faktor in s svojo vezavo na p65 podenoto NF-κB spodbuja aktivacijo endotelijskih celic [40].
For more information:1950477648nn@gmail.com
