Simptomi razpoloženja in sindrom kronične utrujenosti zaradi recidivno-remitentne multiple skleroze so povezani z imunsko aktivacijo in aberacijami v eritronu, 2. del

3.1.2. Napovedovanje invalidnosti in resnosti MS z imunskimi biomarkerji

Cistanche lahko deluje kot sredstvo proti utrujenosti in povečuje vzdržljivost, eksperimentalne študije pa so pokazale, da lahko decoction Cistanche tubulosa učinkovito ščiti jetrne hepatocite in endotelne celice, poškodovane pri plavalnih miših, ki nosijo težo, poveča izražanje NOS3 in spodbuja jetrni glikogen sintezo in tako deluje proti utrujenosti. Izvleček Cistanche tubulosa, bogat s feniletanoidnimi glikozidi, bi lahko bistveno zmanjšal serumsko raven kreatin kinaze, laktat dehidrogenaze in laktata ter zvišal raven hemoglobina (HB) in glukoze pri miših ICR, kar bi lahko imelo vlogo proti utrujenosti z zmanjšanjem poškodb mišic in zakasnitev obogatitve mlečne kisline za shranjevanje energije pri miših. Tablete Compound Cistanche Tubulosa so znatno podaljšale čas plavanja z utežmi, povečale rezervo glikogena v jetrih in znižale raven sečnine v serumu po vadbi pri miših, kar kaže na učinek proti utrujenosti. Odvarek Cistanchis lahko izboljša vzdržljivost in pospeši odpravo utrujenosti pri vadbenih miših, prav tako pa lahko zmanjša zvišanje serumske kreatin kinaze po obremenitveni vadbi in ohranja normalno ultrastrukturo skeletnih mišic miši po vadbi, kar kaže, da ima učinke za povečanje telesne moči in proti utrujenosti. Cistanchis je tudi znatno podaljšal čas preživetja miši, zastrupljenih z nitriti, in povečal toleranco proti hipoksiji in utrujenosti.

Kliknite Ekstremna utrujenost

【Za več informacij:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】

Regresiji št. 1 in št. 2 sta bili izvedeni na vseh udeležencih (tabela 3) in kažeta, da bi lahko pomemben del variance (42,2 %) pri PC_nezmožnostih pojasnili s Th1, CIRS in Th{{7} } os. Kljub temu znotraj izbrane skupine bolnikov z MS ni bilo mogoče ugotoviti takšnih povezav. Regresija št. 2 kaže, da bi lahko rast T-celic, CIRS in Th1 pojasnili precejšnjo količino variance (53,3 %) pri MS, pri čemer so vsi napovedovalci pozitivno povezani. Slika 1 prikazuje delno regresijo ocene MS na profilu Th1. V izbrani skupini bolnikov z multiplo sklerozo je bilo 17,8 % variance v rezultatu MS predvidenih s kombinacijo funkcij Th1 in CIRS. V kombinirani študijski skupini smo ugotovili pomembne inverzne korelacije med PC_eritrociti in PC_invalidnostjo (r {{20}} −0).264, p { {23}}.011, n=93) in PC_MSSS (r=−0,251, p=0.015, n=93). Kljub temu ti učinki in indeksi PC_eritrocitov niso bili pomembni v multiplih regresijskih analizah, prikazanih v tabeli 3.

3.1.3. Napovedovanje nevropsihiatričnih (NP) simptomov s spremenljivkami Erythron in imunskimi indeksi

Izvedli smo regresijsko analizo z nevropsihiatričnimi simptomi kot odvisnimi spremenljivkami in PC{{0}}eritrociti, PC_indeksi rdečih krvnih celic in imunskimi profili kot pojasnjevalnimi spremenljivkami (tabela 4). Regresija št. 1 kaže, da je bil velik del variance (50,6 %) pri PC_PP pojasnjen z osjo Th17-, številom belih krvnih celic (WBC), CIRS (vsi pozitivno povezani) in PC_eritrociti (obratno povezani). Prisilni vnos spola v to regresijsko analizo je pokazal, da spol ni bil pomemben (t=−0,52, p=0.607) in da je PC_RBC ostal pomemben (t {{15 }} −2,55, p=0.013). Sliki 2 in 3 prikazujeta delno regresijo PC_PP na Th17-osi oziroma PC_eritrocitov. Poleg tega prisilni vnos MSSS v analizo (regresija št. 2) kaže, da je bilo 56,3 % variance v PC_PP pojasnjenih z MSSS, belimi krvnimi celicami, rastjo T-celic (pozitivno povezano) in spolom. Regresija št. 3 kaže, da je bilo mogoče 17,1 % variance v PC_PP razložiti z levkociti (pozitivna povezava) in PC_eritrociti (inverzna povezava), ko smo vključili samo bolnike. Te povezave so ostale pomembne po vstopu v spol, ki ni bil pomemben (t=0.52, p=0.603). Regresije št. 4 do št. 9 prikazujejo regresije različnih rezultatov poddomen na profilih citokinov in eritrocitov, hkrati pa upoštevajo učinke demografskih podatkov. Največja velikost učinka je bila ugotovljena za čiste psihosomatske simptome, ki so pokazali, da je 50,3 % njegove variance mogoče razložiti z osjo Th17-, belimi krvnimi celicami, CIRS (vsi pozitivno povezani) in spolom (regresija št. 4). PC_eritrociti so pokazali pomemben učinek na vse poddomene, razen na čiste psihosomatske domene, domene utrujenosti in spanja. Ti učinki so ostali pomembni tudi po prisilnem vnosu spola v regresijske analize. Večji del variance v utrujenosti (41,7 %) je bil razložen z nevrotoksičnostjo, spolom in CIRS. Slika 4 prikazuje delno regresijo utrujenosti zaradi nevrotoksičnosti.

3.2. Rezultati analiz samodejnega linearnega modeliranja s preprečevanjem prevelikega prileganja

Tabela 5 prikazuje rezultate samodejnega linearnega modeliranja (najboljše podskupine s kriterijem preprečevanja prekomerne telesne mase) s PC_invalidnostjo, PC_PP, in rezultati poddomen kot odvisnimi spremenljivkami ter spremenljivkami serumskega eritrona, WBC, citokini, kemokini in rastni faktorji kot pojasnjevalne spremenljivke, pri čemer upoštevamo starost, spol, ITM in kajenje. Regresija št. 1 kaže, da so najboljši napovedovalci invalidnosti osebnega računalnika IFN-, IL-17 in sIL-RA (vsi pozitivno povezani), kar skupaj pojasni 45,9 % variance invalidnosti osebnega računalnika. Regresija št. 2 je pokazala, da je 47,4 % variance v rezultatu PC_PP mogoče razložiti z levkociti, IL-10, IL-6 (pozitivno) in PC_eritrociti (obratno). Najboljši napovedovalci rezultatov poddomen so bili WBC in različni citokini, vključno z IFN-, IL-4, IL-9, IL-10, IL-13, TNF-, MIP1A, MCP1 (vsi pozitivno) in PC_eritrociti in sIL-1RA (oba obratno).

4. Razprava

4.1. Imunski profili v fazi remisije

Prva večja ugotovitev te raziskave je, da ima pomemben delež (50,9 %) bolnikov z remisijo RRMS aktiviran profil IRS in CIRS, M1, Th1, Th17 in T-celični rastni faktor. Poleg tega smo ugotovili, da je kombinacija aktivacije osi Th1 in Th17- s povečanim IFN- in IL-17 ter povečanimi indikatorji CIRS povezana z motnjami, povezanimi z MS. Delež bolnikov, ki so prejeli remisijo, tako kaže trajajoč generaliziran imunsko-vnetni proces s povečano nevrotoksično zmogljivostjo, kar kaže, da so patofiziološki dejavniki RRMS še vedno aktivni kljub zdravljenju, na primer z betaferonom (IFN-1) in natalizumabom. .

Sedanje ugotovitve razširjajo prejšnje rezultate, ki poročajo o znatnih zvišanjih centralnih in perifernih Th-1/Th-2 citokinov, vključno s TNF-, IL-10, sIL-RA in drugimi komponentami IRS /CIRS opazimo pri bolnikih z RRMS, ki so v fazi remisije [51,52]. Kallaur et al. odkrili neravnovesje med citokini Th1, Th2 in Th17 pri bolnikih z remisijo MS [53]. Hollifield et al. poročali o znatno znižanem TGF- in IFN-, IL-1, T-celičnem mitogenu (PHA) in bazičnem proteinu mielina v mononuklearnih celicah periferne krvi (PBMC) bolnikov z remisijo MS [54]. Predlagali so, da se aktivna faza razlikuje od faze remisije v smislu nenormalnih profilov citokinov [18]. Na primer, med fazo ponovitve RRMS (opredeljene kot novi ali poslabšani simptomi, ki trajajo 24 ur ali več in se pojavijo vsaj 30 dni po prejšnji ponovitvi) se je TGF- 1 znatno zmanjšal, medtem ko se je ta citokin povečal v fazi remisije , kar kaže na povečane aktivnosti CIRS in Treg [55–58]. Poleg tega je Th17 reguliran skupaj s pomembnim povečanjem limfocitov Th17, ki izražajo IFN- -, v cerebrospinalni tekočini bolnikov z multiplo sklerozo med fazo ponovitve [59,60]. Poleg tega je pri RRMS pogosto opažen povečan Th17 [61], IL-17A in IL-17F pa sta povezana s številom recidivov [62].

Tekoči odziv IRS/CIRS z reguliranimi profili osi M1, Th1 in Th17- ter proizvodnjo IFN med remitirano fazo lahko prispeva k razpadu krvno-možganske pregrade (BBB) ​​in kronični nevrotoksičnosti [63], in s tem demielinizacijo. Nevrovnetje centralnega živčevja se lahko poslabša zaradi migracije perifernih vnetnih mediatorjev preko poškodovanih možganskih endotelijskih celic BBB [64]. Poleg tega lahko imunska aktivacija, bodisi IRS ali CIRS, povzroči reaktivacijo virusa, kar lahko igra vlogo pri MS. Na primer, povečana aktivnost CIRS lahko povzroči imunosupresijo, ki lahko ponovno aktivira latentne virusne okužbe. Po recidivih se lahko pri ženskah, vendar ne pri moških, pojavi reaktivacija virusa Epstein-Barr (EBV) v limfocitih B [65]. Večjo stopnjo ponovitve pri RRMS spremlja povečana ekspresija nekaterih človeških endogenih retrovirusov (HERV) [66]. Ponovna aktivacija retrovirusa, povezanega z MS (MSRV) iz družine HERV-W, lahko povzroči aktivacijo IRS prek aktivacije Toll-Like Receptor, čeprav je lahko reaktivacija MSRV tudi posledica aktivacije IRS [67]. Dodati je treba, da lahko povečana proizvodnja IFN- in IL-17, ki je povezana z večjo invalidnostjo med fazo remisije, igra vlogo pri avtoimunosti prek različnih mehanizmov [68].

Naknadne preiskave bi morale raziskati, ali je skupina bolnikov, ki so dosegli remisijo in kažejo okrepljene imunske reakcije, nagnjena k novim recidivom ali pojavu pospešenega recidiva ali prehodu v SPMS. Predlagano je, da mora cilj zdravila za preprečevanje novih recidivov vključevati širšo aktivacijo imunskega sistema, ki zajema profile M1, Th1, IFN-, Th17-, IRS in CIRS, namesto ciljanja na en sam vidik imunski sistem.

4.2. Imunski profili in depresija, anksioznost in fiziosomatski simptomi zaradi MS

Druga pomembna ugotovitev trenutne študije je, da so ocene utrujenosti, depresije in anksioznosti znatno višje pri bolnikih z remisijo RRMS in SPMS v primerjavi z zdravimi kontrolnimi skupinami in da so motnje, povezane z MS v fazi remisije, močno povezane s kronično utrujenostjo, depresijo, in anksioznost, psihosomatske in avtonomne simptome ter nespečnost. Ker smo v treh mesecih pred študijo ocenili lestvice HAMD, HAMA in FF, rezultati kažejo, da majhna povečanja invalidnosti spremljajo povečana kronična utrujenost in kronični čustveni simptomi. Med recidivi so simptomi depresije bolj izraziti kot v fazi remisije [69], čeprav druga poročila kažejo nepomembne povezave med simptomi depresije in različnimi kliničnimi fazami [70].

Pomembno je, da kronično utrujenost in afektivne simptome med fazo remisije RRMS v veliki meri predvidevajo os Th17- ter povečana števila CIRS in WBC, skupaj s povečanimi IL-10, IL-6, IL -9, IL-13, IL-4 in IFN-. Kot taka lahko povečana aktivacija osi Th17- in CIRS med fazo remisije RRMS povzroči kronično utrujenost in afektivne simptome zaradi MS. Prejšnja poročila so pokazala, da je IL-6 pozitivno povezan s simptomi depresije zaradi RRMS [2,71,72] in PMS [73]. Sindrom kronične utrujenosti velja za imunsko-vnetno bolezen z veliko patofiziološkimi podobnostmi z multiplo sklerozo, vključno z različnimi imunološkimi in nevrološkimi nepravilnostmi, kot so imunska aktivacija, imunosupresija, mitohondrijske disfunkcije, povečana sinteza jedrskega faktorja κB in avtoimunost, kot tudi povečano oksidativno škodo in zmanjšano antioksidativno zmogljivost [16]. Podobno so za depresijo značilne aktivirane poti IRS, CIRS in oksidativnega stresa [27,74–76].

Prej so poročali, da povečani IL-17, IL-6 in TNF- (komponente osi Th17-v trenutni študiji) prispevajo k veliki depresivni motnji in simptomom kronične utrujenosti [16,27,33,49,77–82]. Zanimivo je, da je prvi dokument, ki je poročal o povečanem TNF- pri veliki depresiji, ugotovil, da so bile serumske ravni tega citokina višje pri veliki depresiji kot pri MS [83]. Morris in Maes sta ugotovila, da lahko pri MS aktivacija imunskega sistema, vključno z aktivacijo komponent osi Th17-, povzroči kronično utrujenost in psihosomatske simptome [16].

Nevrotoksični učinki komponent osi Th17-, ki igrajo ključno vlogo pri MS ter utrujenosti in čustvenih simptomih zaradi MS, izhajajo iz njihove vloge pri perifernem vnetju, razgradnji črevesne pregrade in BBB, aktivaciji mikroglije, nevrovnetju in nevrotoksičnost za vezja CNS [49,77,81,84,85]. Aktivirane imunsko-vnetne poti in posledične aberacije v strukturi in funkcijah možganov lahko povzročijo, da so bolniki z MS nagnjeni k razvoju simptomov razpoloženja in sindroma kronične utrujenosti [16,73,86]. Dodati je treba, da je povečano utrujenost in afektivne simptome med akutnimi recidivi [87,88] mogoče pripisati aktiviranim imunsko-vnetnim in nitrooksidativnim stresnim potem [19,75,81,89–91].

【Za več informacij:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】