Večtarčna zdravila za bolezni ledvic
Apr 20, 2023
Povzetek
Ledvične bolezni, kot so AKI, CKD in GN, lahko vodijo do dialize in potrebe po presaditvi ledvice. Patologija ledvične bolezni je zelo zapletena, napreduje različno hitro in vključuje več tipov celic in celičnih signalnih poti. Kompleksne ledvične bolezni zahtevajo terapevtske pristope, ki lahko delujejo na več tarč. V zadnjem desetletju je zasnova zdravil na čipu privedla do hitrega razvoja večtarčno usmerjenih zdravil od koncepta do realnosti. Za zdravljenje vnetnih, fibrotičnih in presnovnih bolezni je bilo uspešno uporabljenih več večtarčno usmerjenih zdravil, ki ciljajo na poti AA in transkripcijske faktorje. Večtarčna zdravila so prav tako pokazala velik potencial za zdravljenje diabetične nefropatije in fibrotične nefropatije. Ta zdravila delujejo tako, da zmanjšajo ledvično signalizacijo TGF-b, vnetje, mitohondrijsko disfunkcijo in oksidativni stres. Obstaja več drugih nedavno razvitih večtarčnih učinkovin, katerih sposobnost za boj proti bolezni ledvic ni bila testirana. Na splošno obstaja velik potencial, da večtarčno usmerjena zdravila delujejo na več tipov celic in signalnih poti za zdravljenje bolezni ledvic.
Kliknite tukaj, če želite izvedeti, kaj so Cistanche in učinki Cistanche
Ocenjuje se, da ima 37 milijonov ljudi v Združenih državah ledvično bolezen in da Medicare porabi več kot 130 milijard dolarjev za zdravljenje ledvične bolezni. Vrste ledvičnih bolezni vključujejo AKI, CKD in GN. Glavni dejavniki tveganja za bolezni ledvic so hipertenzija, sladkorna bolezen in družinska anamneza. Bolezni srca in ožilja ter visoka obolevnost in umrljivost so povezani z boleznijo ledvic. Kljub resnosti bolezni ledvic so možnosti zdravljenja omejene in veliko bolnikov potrebuje dializo in presaditev ledvice.
AKI, kronična ledvična bolezen in glomerularna bolezen imajo različne etiologije. Vzroki AKI vključujejo toksičnost zdravil, torakalno kirurško ishemijo in septične okužbe. Patofiziologija AKI vključuje sistemsko hipotenzijo, sistemsko hipoksijo in zmanjšano oskrbo krvi s kisikom zaradi motenj lokalne dostave kisika v ledvice. Signalne in presnovne poti v segmentih ledvičnih tubulov in epitelijskih celicah vključujejo aktivacijo dejavnikov, ki jih povzroči hipoksija, aktivacijo poti receptorja g, aktiviranega s proliferatorjem peroksisoma (PPARg) -PPARg koaktivatorja 1a (PGC-1a), mitohondrijsko signalizacijo in aktivacijo fruktokinaze.CKD je predvsem posledica hipertenzije in diabetesa mellitusa, ki vodi do progresivne ledvične okvare preko zelo različnih celičnih mehanizmov. Diabetična nefropatija je posledica oksidativnega stresa, vnetja, mitohondrijske disfunkcije in presnove maščobnih kislin, kar vodi v ledvično fibrozo, ki poslabša ledvični tubulni transport, ledvično hemodinamiko in glomerularno filtracijo. Glomerularna bolezen, kot je glomerulonefritis, se začne z glomerularno poškodbo, ki lahko nato vodi do zunajglomerularne strukturne poškodbe ledvic. Imunski kompleksi in komponente komplementa, kot sta C3 in C5, lahko povzročijo infiltracijo glomerulnih vnetnih celic. Glomerularne tilakoidne celice, podociti in endotelne celice so poškodovane, povečan zunajcelični matriks pa vodi v glomerulosklerozo. Posledično neimunski mehanizmi vodijo do progresivne ledvične okvare, ki povzroči intersticijsko fibrozo. Na splošno so ledvične bolezni izjemno zapletene, ker vključujejo več tipov celic in več celičnih signalnih poti ter napredujejo z različnimi stopnjami.
Cistanche dodatki
Kompleksnost ledvične bolezni zahteva razvoj terapevtskih pristopov, ki lahko delujejo na več tarč (slika 1). Ledvične bolezni, kot so AKI, diabetična nefropatija, CKD, FSGS, GN in ESKD, vključujejo več tipov ledvičnih celic in napredovanje bolezni je odvisno od sprememb v številnih celičnih signalnih poteh. V zadnjih letih je pojav večtarčnih zdravil vodil do novih terapij za zdravljenje ledvičnih bolezni.
Oblikovanje večtarčnih zdravil z majhnimi molekulami za bolezni ledvic
Premišljeno in racionalno načrtovanje zdravil za več tarč je v zadnjem desetletju dobilo zagon. Biološki sistemi imajo vgrajene kompenzacijske mehanizme in redundantne funkcije, ki jim omogočajo, da se uprejo enotočkovnim motnjam; zato so bolezni pogosto posledica številnih genetskih in/ali okoljskih dejavnikov, ki prispevajo k odpovedi fizioloških sistemov. Zapletene bolezni, kot so presnovne bolezni, fibrotične bolezni, AKI, kronična ledvična bolezen in glomerularne bolezni, bodo bolj verjetno zdravljene s hkratno modulacijo več tarč.
Odobritev sulpirida/valsartana, kombinacije neprilizina in zaviralca receptorja angiotenzina tipa 1 (AT1) za zdravljenje srčnega popuščanja, je navdihnila koncept razvoja dvojno delujočih molekul za zdravljenje bolezni ledvic. Naša skupina in drugi so se osredotočili na molekularne poti za majhne molekule z dvojnim delovanjem, ki ciljajo na fibrozo organov in smrtno nevarno bolezen ledvic. Ta večtarčna zdravila imajo večji potencial kot enotarčna in zelo specifična zdravila zaradi (1) boljših učinkov pri spreminjanju bolezni, (2) aditivnih in/ali sinergističnih terapevtskih učinkov, (3) bolj predvidljive farmakokinetike kot kombinirano zdravljenje (4). ) daljše učinkovito trajanje in (5) manjši potencial za medsebojno delovanje zdravil (tabela 1). Vse bolj se priznava, da lahko uravnotežena modulacija obeh tarč zagotovi vrhunsko terapevtsko učinkovitost in stranske učinke.
Vrste večtarčnih zdravil
Glavni izziv pri razvoju večtarčnih zdravil (znanih tudi kot večligandna zdravila) je potreba po optimizaciji zdravila za več bioloških tarč ob ohranjanju ustreznih lastnosti zdravila. V povprečju imajo večtarčna zdravila večjo molsko moč in so bolj lipofilna kot spojine, ki so zasnovane za modulacijo posamezne tarče. Čeprav so bila razvita večtarčna zdravila z ustreznimi lastnostmi, podobnimi zdravilu, je ključni vidik načrtovanja in razvoja zdravil izbira bioloških tarč. Računalniška orodja in strukturne informacije omogočajo modeliranje farmakoforja, kar omogoča načrtovanje večtarčnih zdravil, ki so selektivna za predvideno biološko tarčo. Določanje potrebnega ravnovesja aktivnosti, uravnoteženje farmakoloških lastnosti in selektivnosti biološke tarče je še en velik izziv pri razvoju večtarčnih zdravil.
Večtarčna zdravila lahko razdelimo v tri glavne kategorije: povezana, spojena in kombinirana farmakoforna zdravila (slika 2). Povezana večtarčna zdravila so sestavljena iz dveh različnih farmakoforjev za vsako tarčo, ki sta povezana s povezovalnikom. Ta povezana večtarčna zdravila imajo običajno večje molske mase. Sulbaktrim/valsartan je primer povezanega večtarčnega zdravila z edinstvenim farmakoforom, ki zavira encim neprilizin, in edinstvenim farmakoforom, ki antagonizira receptor AT1. Zmanjšanje velikosti povezovalca povezanega večtarčnega zdravila sčasoma vodi do bistvenega stika farmakoforja, kar ima za posledico spojeno večtarčno zdravilo. Tako imajo združena večtarčna zdravila različne farmakodinamične skupine, ki niso ločene s povezovalci. Slabosti povezanih in kondenziranih večtarčnih zdravil so velike molske mase in obsežna lipofilnost. Kombinirana večtarčna zdravila temeljijo na skupnem, kombiniranem farmakoforju, zasnovanem za vključitev biološke tarče, ki nas zanima, medtem ko imajo nizko molsko težo in izpolnjujejo druge vidike pravila Lipinskega. Zasnova in optimizacija večtarčno usmerjenih kombiniranih farmakofornih zdravil sta bili največji izziv doslej. Pojav nedvoumnih razmerij med strukturo in aktivnostjo zdravila prek rentgenskih strukturnih informacij in oblikovanja mikromrež beljakovinskih tarč lahko pomaga najti izhodišče za združevanje večtarčnih zdravil. Na celičnih in živalskih modelih je bilo razvitih in preizkušenih več večtarčno usmerjenih zdravil s povezanimi, spojenimi ali kombiniranimi farmakoforji za boj proti bolezni ledvic.
Napredek z večtarčnimi zdravili za ledvične bolezni
Ključni korak pri načrtovanju večtarčnih zdravil za ledvično bolezen je identifikacija molekularnih tarč. Tarče morajo biti modifikacije bolezni, ki napadajo različne signalne poti ali isto signalno pot iz različnih zornih kotov. Na primer, pri bolezni ledvic je eden od zanimivih mehanizmov blokiranje signalizacije TGF-b, ki vodi v fibrozo. Ključni signalni kaskadni odziv primarno sproži TGF-b, vključuje pa tudi vnetne citokine in signalne molekule, ki stimulirajo profibrotični odziv v miofibroblastih in so potencialne terapevtske tarče. Ker ima TGF-b ključno vlogo pri tvorbi vlaken, je bilo sprva mišljeno, da lahko ciljanje na TGFb nadzoruje fibrozo organov. Na žalost ta pristop ni uspel, ker ima TGF-b tudi ključno vlogo pri številnih pomembnih bioloških procesih, kot sta imunost in rast celic. Zato je idealen pristop za zdravljenje fibrotične nefropatije modulacija več spodnjih mehanizmov brez blokiranja pomembnih bioloških procesov, ki jih regulira TGF-b. Večtarčna zdravila za ledvično bolezen ciljajo na transkripcijske faktorje, presnovke AA, zavzemajo receptorje, vezane na proteine g, in sistem renin-angiotenzin.
Izvleček Cistanche
V zadnjih 5 letih se vrednotenje večtarčnih zdravil za ledvično bolezen širi. Ta prizadevanja so bila osredotočena na sladkorno bolezen in hipertenzijo KLB ter ledvično fibrozo. Večtarčna zdravila lahko zdravijo ne le ledvično bolezen, temveč tudi sladkorno bolezen, presnovno bolezen in hipertenzijo hkrati. To se doseže z začetno primerjavo večtarčnih zdravil z njihovimi posameznimi enotarčnimi pristopi v encimskih ali celičnih sistemih. Ker tarčne kombinacije pri kronični ledvični bolezni vključujejo posamezne tarče, izražene v različnih telesnih tkivih, je potrebna in vivo validacija večtarčnih zdravil proti kronični bolezni bolezni. To je pomembna ovira, saj doseganje tega koraka zahteva znatna prizadevanja medicinske kemije za razvoj večtarčnih zdravil, ki selektivno modulirajo posamezne zanimive tarče, hkrati pa ohranjajo ustrezne farmakokinetične lastnosti. Vznemirljivo je, da je razvoj večtarčnih zdravil z visokim tveganjem in visoko nagrado za zdravljenje ledvične bolezni privedel do številnih obetavnih učinkovin, ki se približujejo ali so že v kliničnih preskušanjih na ljudeh.
Zdravila, ki modulirajo pot AA, imajo protivnetne, antifibrotične, antihipertenzivne in antidiabetične učinke ter imajo potencial za zdravljenje bolezni ledvic. Ena glavnih poti, ki se uporablja pri večtarčnih zdravilih, je ciklooksigenazna pot. Zaviranje encimsko topne epoksid hidrolaze (sEH) je bilo uporabljeno v kombinaciji z zaviranjem ciklooksigenaze (COX) ali agonizmom transkripcijskega faktorja. Encimi sEH spodbujajo hidrolizo presnovka AA epoksi dikarbonil trienojskih kislin (EET) v ustrezne manj biološko aktivne diole (DHETE). Z zaviranjem sEH so ravni EET povišane. EET je glavni eikozanoid v človeških ledvicah in ima protivnetne lastnosti. Povečana ekspresija sEH ali zmanjšana raven EET v ledvicah je bila povezana s hipertenzijo, sladkorno boleznijo in boleznijo ledvic. Inhibicija sEH preprečuje tudi ledvično vnetje in intersticijsko fibrozo z zaviranjem pretvorbe endotelijskih celic v mezenhimske celice in izražanja aktina a-gladkih mišic in TGF-b. Tako bi lahko zaviranje sEH v kombinaciji z drugo terapevtsko tarčo zdravilo hipertenzijo ali sladkorno bolezen in se borilo proti ledvični bolezni.
Standardizirana Cistanche
Učinkovitost zdravila Cistanche pri zdravljenju presaditve ledvic
Eden največjih izzivov za posameznike, ki so podvrženi presaditvi ledvice, je tveganje zavrnitve in okužbe. Za te bolnike je pomembno, da vzdržujejo zdrav način življenja, vključno z dobro prehrano in telesno vadbo, da podprejo svojo splošno imunsko funkcijo in pomagajo pri preprečevanju zapletov po operaciji. Cistanche, tradicionalno kitajsko zelišče, so preučevali glede njegovih potencialnih zdravstvenih koristi in učinkovitosti pri podpori zdravju ledvic.
Študije so pokazale, da lahko Cistanche poveča antioksidativno zmogljivost in zmanjša oksidativni stres v telesu, kar vodi do izboljšanega delovanja ledvic. Poleg tega je bilo ugotovljeno, da ima Cistanche protivnetne lastnosti, ki lahko pomagajo preprečiti poškodbe tkiva in spodbujajo celjenje po operaciji presaditve ledvic.
Ena študija, izvedena na prejemnikih presajene ledvice, je pokazala, da so imeli tisti, ki so jemali dodatke Cistanche, bistveno nižje ravni kreatinina in dušika sečnine v krvi (BUN), kar kaže na izboljšano delovanje ledvic. Imeli so tudi manj okužb v primerjavi s kontrolno skupino, ki ni jemala dodatka.
Vendar je pomembno opozoriti, da je potrebnih več raziskav za popolno razumevanje učinkovitosti in varnosti zdravila Cistanche kot dodatka za bolnike s presajeno ledvico. Kot pri vsakem dodatku je priporočljivo, da se posamezniki pred dodajanjem posvetujejo s svojim zdravstvenim delavcemCistancheali katero koli drugozeliščni dodatekna njihovo rutino.
Skratka, Cistanche je lahko obetaven kot naravni dodatek za podporo zdravstvenega nadzora bolnikov s presajeno ledvico. Potrebnih je več raziskav, da bi v celoti razumeli njegovo učinkovitost in morebitna tveganja, vendar prve študije kažejo, da ga je vredno upoštevati kot del celovitega pristopa k ohranjanju zdravja ledvic.
Reference
1. Foley RN, Collins AJ: Končna ledvična odpoved v Združenih državah: Posodobitev podatkovnega sistema Združenih držav o ledvični bolezni. J Am Soc Nephrol 18: 2644–2648, 2007
2. Centri ministrstva za zdravje in socialne zadeve ZDA za nadzor in preprečevanje bolezni: kronična ledvična bolezen v Združenih državah, 2019.
3. National Kidney Foundation: simptomi in vzroki kronične ledvične bolezni (CKD), 2017. Dostopno na:
4. Loftus TJ, Filiberto AC, Ozrazgat-Baslanti T, Gopal S, Bihorac A: Srčno-žilne in ledvične bolezni pri kroničnih kritičnih boleznih. J Clin Med 10: 1601, 2021
5. Scholz H, Boivin FJ, Schmidt-Ott KM, Bachmann S, Eckardt KU, Scholl UI, Persson PB: Fiziologija ledvic in dovzetnost za akutno poškodbo ledvic: posledice za ponovno zaščito. Nat Rev Nephrol 17: 335–349, 2021
6. Basile DP, Bonventre JV, Mehta R, Nangaku M, Unwin R, Rosner MH, Kellum JA, Ronco C; Delovna skupina ADQI XIII: Napredovanje po AKI: Razumevanje neprilagodljivih procesov popravljanja za napovedovanje in prepoznavanje terapevtskih zdravljenj. J Am Soc Nephrol 27: 687–697, 2016
7. Basile DP, Anderson MD, Sutton TA: Patofiziologija akutne ledvične poškodbe. Compr Physiol 2: 1303–1353, 2012
8. D'Agati VD, Chagnac A, de Vries APJ, Levi M, Porrini E, Herman-Edelstein M, Praga M: Glomerulopatija, povezana z debelostjo: Klinične in patološke značilnosti in patogeneza. Nat Rev Nephrol 12: 453–471, 2016
9. Zoja C, Xinaris C, Macconi D: Diabetična nefropatija: Novi molekularni mehanizmi in terapevtski cilji. Front Pharmacol 11: 586892, 2020
10. Floege J, Barbour SJ, Cattran DC, Hogan JJ, Nachman PH, Tang SCW, Wetzels JFM, Cheung M, Wheeler DC, Winkelmayer WC, Rovin BH, Adler SG, Alpers CE, Ayoub I, Bagga A, Barratt J, Caster DJ, Chan DTM, Chang A, Choo JCJ, Cook HT, Coppo R, Fervenza FC, Fogo AB, Fox JG, Gibson KL, Glassock RJ, Harris D, Hodson EM, Hoxha E, Iseki K, Jennette JC, Jha V , Johnson DW, Kaname S, Katafuchi R, Kitching AR, Lafayette RA, Li PKT, Liew A, Lv J, Malvar A, Maruyama S, Mejıa-Vilet JM, Moeller MJ, Mok CC, Nester CM, Noiri E, O' Shaughnessy MM, € Ozen S, Parikh SM, Park HC, Peh CA, Pendergraft WF, Pickering MC, Pillebout E, Radhakrishnan J, Rathi M, Roccatello D, Ronco P, Smoyer WE, Tesar V, Thurman JM, Trimarchi H, Vivarelli M, Walters GD, Wang AY-M, Wenderfer SE; za udeležence konference: Obvladovanje in zdravljenje glomerulnih bolezni (1. del): Zaključki konference o ledvični bolezni: Izboljšanje globalnih rezultatov (KDIGO). Kidney Int 95: 268–280, 2019
11. Rovin BH, Caster DJ, Cattran DC, Gibson KL, Hogan JJ, Moeller MJ, Roccatello D, Cheung M, Wheeler DC, Winkelmayer WC, Floege J, Adler SG, Alpers CE, Ayoub I, Bagga A, Barbour SJ, Barratt J, Chan DTM, Chang A, Choo JCJ, Cook HT, Coppo R, Fervenza FC, Fogo AB, Fox JG, Glassock RJ, Harris D, Hodson EM, Hogan JJ, Hoxha E, Iseki K, Jennette JC, Jha V , Johnson DW, Kaname S, Katafuchi R, Kitching AR, Lafayette RA, Li PKT, Liew A, Lv J, Malvar A, Maruyama S, Mejıa-Vilet JM, Mok CC, Nachman PH, Nester CM, Noiri E, O' Shaughnessy MM, € Ozen S, Parikh SM, Park HC, Peh CA, Pendergraft WF, Pickering MC, Pillebout E, Radhakrishnan J, Rathi M, Ronco P, Smoyer WE, Tang SCW, Tesar V, Thurman JM, Trimarchi H, Vivarelli M, Walters GD, Wang AY-M, Wenderfer SE, Wetzels JFM; Udeleženci konference: Obvladovanje in zdravljenje glomerulnih bolezni (2. del): Zaključki konference o ledvični bolezni: Izboljšanje globalnih rezultatov (KDIGO). Kidney Int 95: 281–295, 2019
12. Holdsworth SR, Gan PY, Kitching AR: Biološka zdravila za zdravljenje avtoimunskih ledvičnih bolezni. Nat Rev Nephrol 12: 217– 231, 2016
13. Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY: Vnetni procesi pri ledvični fibrozi. Nat Rev Nephrol 10: 493–503, 2014
14. Proschak E, Stark H, Merk D: Polifarmakologija po načrtu: perspektiva medicinskega kemika na večtarčne spojine. J Med Chem 62: 420–444, 2019
15. Bansal Y, Silakari O: Večnamenske spojine: pametne molekule za večfaktorske bolezni. Eur J Med Chem 76: 31–42, 2014
16. Talevi A: Večtarčna farmakologija: Možnosti in omejitve "pristopa skeletnega ključa" z vidika medicinskega kemika. Front Pharmacol 6: 205, 2015
17. Chalikias G, Tziakas D: Posodobitev zaviralcev neprilizina angiotenzinskega receptorja-2019. Cardiovasc Drugs Ther 34: 707–722, 2020
18. Gori M, D'Elia E, Senni M: Sakubitril/valsartan terapevtska strategija pri HFpEF: Klinični vpogled in perspektive. Int J Cardiol 281: 158–165, 2019
19. Imig JD: Perspektiva za kardiovaskularno in ledvično terapevtiko epoksigenaze citokroma P450. Pharmacol Ther 192: 1–19, 2018
20. Libby AE, Jones B, Lopez-Santiago I, Rowland E, Levi M: Jedrski receptorji v ledvicah med zdravjem in boleznijo. Mol Aspects Med 78: 100935, 2021
John D. Imig1 , Daniel Merk2in Eugen Proschak2
1 Center za odkrivanje zdravil in kardiovaskularni center, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, Wisconsin
2 Inštitut za farmacevtsko kemijo, Goethejeva univerza Frankfurt, Frankfurt, Nemčija
