Nefrotoksičnost zaviralcev imunskih kontrolnih točk: analiza nesorazmernosti od 2013 do 2020

Rezultati

Opisna analiza

A total of 52,583,692 records from the FAERS database were involved in this study, and 7,204 reports were AEs of nephrotoxicity after treatment with ICIs. The clinical characteristics of patients with kidney toxicity using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) je bil večji kot pri nestarejših (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature ofNefrotoksičnost, povezana z ICI.

Tabela 2 prikazuje klinične značilnosti bolnikov ztoksičnost za ledviceuporaba ICI in drugih zdravil. Prikažeta se število in odstotek. *Manjkajoča vrednost v bazi podatkov FAERS. AE, neželeni dogodki; IC025, spodnji del 95-odstotnega intervala zaupanja IC; ROR025, spodnja meja 95-odstotnega intervala zaupanja ROR; Prazne celice; ni dovolj podatkov za izračun.

KLIKNITE TUKAJ ZA NARAVNI ORGANSKI IZVLEČEK CISTANCHE S 25 % EHINAKOZIDA IN 9 % AKTEOZIDA ZA DELOVANJE LEDVIC

Podporna storitev Wecistanche-največjega izvoznika cistanche na Kitajskem:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Trgovina za več podrobnosti o specifikacijah:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Vendar so pri vseh režimih ICI opazili razlike v različnih specifičnih nefrotoksičnih neželenih učinkih. Med vsemi poročili neželenih učinkov nefrotoksičnosti so akutna poškodba ledvic (2.404, 33,37 %), ledvična odpoved (1.128, 15,66 %), ledvična okvara (778, 10,8 %), tubulointersticijski nefritis (617, 8,56 %), nefritis (350, 4.86%), najpogosteje pa so poročali o motnji delovanja ledvic (299, 4,15 %) (tabela 5). Ta poročila predstavljajo 77,47 % vseh poročil. Druga poročila o neželenih učinkih nefrotoksičnosti veljajo za redka.

Spekter neželenih učinkov nefrotoksičnosti se razlikuje glede na sheme imunoterapije. Na splošno so bili ICI komaj povezani z neželenimi učinki ledvic.

Pri nadaljnji analizi je bila ugotovljena pomembna razlika med neželenimi učinki, povezanimi z nefrotoksičnostjo in atezolizumabom v celoti (IC025: 0.05; ROR025: 1,04), ne pa tudi drugih ICI (tabela 6). Enajst prednostnih izrazov (PT) je bilo pomembno povezanih z zdravljenjem z atezolizumabom, od fonefrenitisa (ROR025=1.20, IC025=0.07) do kroničnega glomerulonefritisa (ROR025=51.95, IC{ {13}}.17). Nivolumab je imel najširši spekter ledvičnih neželenih učinkov s 26 PT, zaznanimi kot signali, od anurije (ROR025=1.02, IC025=−0.03) do avtoimunskega nefritisa (ROR025=29.03 , IC025=3.46). Enaindvajset PT je bilo pomembno povezanih z zdravljenjem s pembrolizumabom, od ledvične tubularne nekroze (ROR025=1.06, IC025=0.04) do imunsko pogojene ledvične motnje (ROR025=185.22 , IC025=1.69). Devet PT je bilo pomembno povezanih z zdravljenjem z ipilimumabom, od nefrotskega sindroma (ROR025=1.08, IC025=−0.04) do avtoimunskega nefritisa (ROR025=72.67, IC{{42} }.77). Za durvalumab je bilo odkritih 7 signalov nesorazmernosti, od biotske mikroangiopatije (ROR025= 1.97, IC025=0.77) do avtoimunskega nefritisa (ROR025=18.27, IC{{51} }.72). Poročali so o majhnem številu drugih signalov. Vendar je bilo najdenih nekaj zelo močnih signalov. Avelumab je bil veliko močneje povezan s pielonefritisom (ROR025=5.27, IC025=1.17). Cemiplimab je bil veliko močneje povezan z avtoimunskim nefritisom (ROR025=375.35, IC025=0.83) in zavrnitvijo presadka ledvice (ROR025=13.22, IC025=0.20) . Tremelimumab je bil veliko močneje povezan z nefritisom (ROR025=27.90, IC025=2.83) itd. (Sliki 1 in 2).

Diskusija

Statistične analize so koristno orodje

Tabela 6 prikazuje informacije o skupnem in specifičnem številu ICI v tabelah nepredvidljivih dogodkov 2*2 in rezultate izračuna z analizo nesorazmernosti. Pisava bo krepka, če je ROR025 višji od 1 ali je IC025 višji od 0. (a) Število zapisov z neželenimi učinki ledvic, prijavljenimi za ICI. (b) Število zapisov s katerim koli drugim neželenim učinkom, sporočenim za ICI. (c) Število zapisov s kakršnimi koli neželenimi učinki na ledvice za druga zdravila. (d) Število zapisov o drugih neželenih učinkih za druga zdravila. ROR, razmerje verjetnosti poročanja; ROR025, spodnji del 95-odstotnega intervala zaupanja ROR; IC, informacijska komponenta; IC025, spodnji del 95-odstotnega intervala zaupanja IC.

pri pomoči pri odkrivanju signalov v sistemih za spontano poročanje. V prejšnji študiji je bil ROR izbran kot neustrezen algoritem za analizo nacionalnosti za opredelitev spektra, pogostosti in kliničnih značilnosti neželenih dogodkov, povezanih z ICI (Raschi et al. 2019). Vendar pa noben individualni pristop za odkrivanje signalov ni ustrezen in sočasna uporaba drugih metod je nujna (van Puijenbroek et al. 2002). Zato sta v tej študiji uporabljeni dve metodi, ROR in BCPNN. Pri izbiri časovnih intervalov je treba posvetiti pozornost. V prejšnji študiji sta bili nesorazmernost in Bayesova analiza uporabljeni pri rudarjenju podatkov za odkrivanje domnevnih neželenih učinkov na ledvice po dajanju različnih ICI, na podlagi FAERS od januarja 2004 do septembra 2019 (Chen et al. 2020). Vendar pa je bil relativno večji trg ICI, ipilimumab, uvrščen na seznam leta 2011. Odvečni podatki povečajo rezultate analize v verjetnostnih napakah. Naša študija je študija farmakovigilance o toksičnostih nefov, povezanih z ICI, ki temelji na več kot 50 milijonih zapisov v ustreznem obdobju. Zaradi tega je naš zaključek bolj stabilen v primerjavi s tistimi iz drugih študij.

Večina kliničnih preskušanj ICI je ocenjevala klinične učinke, ki niso neželeni učinki, in je podan le kratek kratek opis teh hudih ali celo smrtnih neželenih učinkov. Kolikor nam je znano, je ta študija do nedavnega najbolj sistematična in celovita zbirka za primerjavo povezav neželenih učinkov na ledvice po različnih ICI v praksi v resničnem svetu, ki temelji na zbirki podatkov o farmakovigilanci FAERS. Prejšnje raziskave kažejo, da lahko ICI povečajo tveganje za toksičnost organskih sistemov, kot so endokrine, hematološke toksičnosti, toksičnosti za ušesa in labirint (Zhai et al. 2019; Hu et al. 2020; Ye et al. 2020). Nefrotoksičnost je redka. Kar predstavlja 2,47 % med vsemi zapisi ICI z najnovejšimi podatki od 1. januarja 2013 do 30. junija 2020.

Nefrotoksičnost glede na spol

V primerjavi z moškimi bolniki so o nefrotoksičnih neželenih učinkih poročali več kot o tistih, o katerih so poročali med bolnicami (63,66 % proti 29,96 %). Rezultat odraža, da so moški populacija z visokim tveganjem za nefrotoksične neželene učinke po zdravljenju z zdravili ICI. Prejšnje raziskave so to tudi potrdile (Chen et al. 2020). Razlog za razliko v pogostnosti pojavljanja nefrotoksičnosti pri moških in ženskah je lahko povezan z ravnjo spolnih hormonov. Moški hormoni imajo škodljiv učinek v smislu povečanja oksidativnega stresa, aktiviranja sistema renin-angiotenzin in poslabšanja fibroze v poškodovani ledvici, ženski hormoni pa imajo renoprotektivni učinek (Valdivielso et al. 2019). Zato se mora klinična uporaba zdravil ICI osredotočiti na pojav nefrotoksičnosti pri moških bolnikih.

Povezava skupne nefrotoksičnosti s celotno uporabo ICI

Ledvice so vitalni organ za proizvodnjo urina, uravnavanje elektrolitov in vode ter homeostazo hranil in metabolitov v telesu (Liu et al. 2019). Zdravila so razmeroma pogost vzrok za poškodbo ledvic (Markowitz in Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino et al. 2007; Izzedine et al. 2009; Moffett in Goldstein 2011; Hoste et al. 2015). Z zdravili povzročena nefrotoksičnost je pogostejša pri hospitaliziranih bolnikih, zlasti pri bolnikih na oddelkih za intenzivno nego (Mehta et al. 2004; Uchino et al. 2007; Moffett in Goldstein 2011; Hoste et al. 2015), nanjo pa vpliva inherentni nefrotoksični potencial zdravilo, temeljne značilnosti bolnika, ki povečujejo tveganje za poškodbo ledvic, ter metabolizem in izločanje potencialno škodljivega povzročitelja z ledvicami (Perazella 2003, 2005, 2009; Markowitz in Perazella 2005). Kontrolna skupina lahko izraža večji delež ledvične toksičnosti. Poleg tega lahko zapisi ICI odražajo preveč drugih toksičnosti za organske sisteme, kar lahko povzroči, da ni izražene pomembne povezave med neželenimi učinki ledvic in ICI.

Nefrotoksičnost in atezolizumab

Ledvica je sestavljena iz glomerulov in tubulov. V skupini, ki je prejemala atezolizumab, ni opaziti nobene tendence toksičnosti vsakega dela (tabela 7), kar bi lahko pripisali mehanizmu tega zdravila. Atezolizumab je izdelano humanizirano monoklonsko protitelo IgG1, ki se selektivno veže na PD-L1 in preprečuje njegovo interakcijo s PD-1 in B7.1, medtem ko prihrani interakcijo med PD-L2 in PD-1. Do neke mere ima lahko atezolizumab večjo sposobnost receptorjev PD-L1, ki so razpršeni po ledvicah, kar bi moralo potrditi več empiričnih študij.

Dokazana nefrotoksičnost in ICI

Rezultati kažejo, da akutna poškodba ledvic, IgA nefropatija in nefritis kažejo pomembno razliko z delnimi ICI in nekateri od teh signalov so bili močnejši od drugih (slika 2). To je lahko povezano z mehanizmom ICI. CTLA-4 je del družine imunoglobulinov B7:CD28, ki se nahaja na površini T-celic in prenaša zaviralni signal na T-celice. PD-1 se izraža na T-celicah in se veže na svoja liganda PD-L1 in PD-L2, ki se izražata v rakavih celicah in drugih imunskih celicah. Protitelesa proti PD-1, kot so nivolumab, pembrolizumab in palivizumab, ali PD-L1, kot sta MEDI4736 in MPDL3280A, povečajo protitumorski T-celični odziv z blokiranjem interakcije PD1 in PD-L1, da preprečijo T -celična inaktivacija (Curran et al. 2010). Akutna okvara ledvic, IgA nefropatija in nefritis so kompleksne bolezni s številnimi podtipi in obstaja veliko vzrokov za bolezen (Cortazar et al. 2016; Mamlouk et al. 2019). Prejšnje raziskave niso mogle pojasniti patološkega mehanizma. Gotovo pa je, da bodo spremembe v imunskem sistemu vplivale tudi na druga tkiva, kar je v skladu z značilnostmi človeškega telesa.

Avtoimunski nefritis in ICI

Rezultati kažejo, da so avtoimunski nefritis in različna zdravila povezana, vključno z atezolizumabom (ROR025=20.97, IC025=1.11), cemiplimabom (ROR025=375.35, IC{{ 6}}.83), ipilimumab (ROR025=72.67, IC025=3.77), durvalumab (ROR025=18.27, IC025=0.72), nivolumab (ROR025=29.03, IC025=3.46) in pembrolizumab (ROR025=38.15, IC025=3.21). V prejšnjih študijah ni bil omenjen. Avtoimunski nefritis je bolezen, ki jo povzroči okvara avtoimunskega sistema. Zgoraj omenjeni medicinski mehanizem ICI je zelo pomemben za avtoimunski nefritis. Zato mora biti zdravstveno osebje pri klinični uporabi pozorno na fizično stanje takih bolnikov.

Zaključek

Ta študija je izčrpno ovrednotila povezavo ICI in potencialne nefrotoksičnosti iz resnične prakse. Na splošno niso odkrili nobene pomembne povezave med ICI in neželenimi učinki na ledvice, medtem ko je obstajala pomembna razlika med neželenimi učinki, povezanimi z nefrotoksičnostjo, in atezolizumabom v celoti. V več strategijah imunoterapije ICI so odkrili nefrotoksičnost, specifično za razred. Delni rezultati so bili skladni s prejšnjo literaturo. Rezultati kažejo, da akutna poškodba ledvic, IgA nefropatija in nefritis kažejo pomembno razliko z delnimi ICI. Hkrati so se pojavila tudi odkritja. Avtoimunski nefritis in različna zdravila so povezani, vključno z atezolizumabom, cemiplimabom, ipilimumabom, nivolumabom in pembrolizumabom. Pri klinični uporabi ICI je treba pozornost nameniti bolnikom, zlasti moškim in starejšim bolnikom, sakutna poškodba ledvic, nefritis, avtoimunski nefritis, indrugi nefrotoksičniAEs. Na povezane neželene učinke nefrotoksičnosti je upravičeno, da jih kliniki opozorijo.

ZahvalaTo študijo sta financirali Nacionalna naravoslovna fundacija Kitajske (81303315) in Naravoslovna fundacija province Liaoning (20180550342).

Nasprotje interesovAvtorji izjavljajo, da ni navzkrižja interesov

Reference

Chen, G., Qin, Y., Fan, Q., Zhao, B., Mei, D. & Li, X. (2020) Neželeni učinki na ledvice po uporabi različnih režimov zaviralcev imunske kontrolne točke: farmakoepidemiologija v resničnem svetu študija podatkov o postmarketinškem nadzoru.

Cancer Med.,9, 6576-6585. Cortazar, FB, Marrone, KA, Troxell, ML, Ralto, KM, Hoenig, MP, Brahmer, JR,

Le, DT, Lipson, EJ, Glezerman, IG, Wolchok, J., Cornell, LD, Feldman, P., Stokes, MB, Zapata, SA, Hodi, FS, et al. (2016) Kliničnopatološke značilnosti akutne ledvične poškodbe, povezane z zaviralci imunske kontrolne točke.ledvica int., 90, 638-647. Curran, MA, Montalvo, W., Yagita, H. & Allison, JP (2010) Kombinirana blokada PD-1 in CTLA-4 razširi infiltrirane T celice in zmanjša regulacijske T in mieloidne celice znotraj tumorjev melanoma B16 .Proc. Natl. Akad. Sci. ZDA, 107, 4275- 4280. Hellmann, MD, Paz-Ares, L., Bernabe Caro, R., Zurawski, B., Kim, SW, Carcereny Costa, E., Park, K., Alexandru, A., Lupinacci, L., de la Mora Jimenez, E., Sakai, H., Albert, I., Vergnenegre, A.,

Peters, S., Syrigos, K., et al. (2019) Nivolumab in ipilimumab pri napredovalem nedrobnoceličnem pljučnem raku.N. angl. J. Med., 381, 2020-2031. Hoste, EAJ, Bagshaw, SM, Bellomo, R., Cely, CM, Colman, R., Cruz, DN, Edipidis, K., Forni, LG, Gomersall, CD, Govil, D., Honoré,

PM, Joannes-Boyau, O., Joannidis, M., Korhonen, A.-M., Lavrentieva, A., et al. (2015) Epidemiologija akutne ledvične poškodbe pri kritično bolnih bolnikih: multinacionalna študija AKI-EPI.

Intenzivna nega Med., 41, 1411-1423. Hu, F., Ye, X., Zhai, Y., Xu, J., Guo, X., Guo, Z., Zhou, X., Ruan, Y., Zhuang, Y. in He, J. ( 2020) Toksičnost za uho in labirint, ki jo povzročajo zaviralci imunskih kontrolnih točk: analiza nesorazmernosti od 2014 do 2019.Imunoterapija, 12, 531-540.