Nevronski podpisi kodiranja spomina pri shizofreniji so modulirani z zdravljenjem z antipsihotiki

Za več informacij:ali.ma@wecistanche.com

Povzetek

Farmakološkega zdravljenja za odpravo kognitivnih motenj pri shizofreniji (SZ) ni. Za učinkovit razvoj novih zdravljenj je nujno opredeliti osnovne patologije obdelave spomina.

V tej longitudinalni študiji smo združili fMRI med nalogo kodiranja spomina s protonsko MR spektroskopijo za merjenje hipokampalnega glutamata in glutamina (Glx). Sedemnajst SZ je bilo skeniranih, ko niso bili zdravljeni in po 6 tednih zdravljenja z risperidonom, ter primerjani s skupino ustreznih zdravih kontrol (HC), skeniranih v 6 tednih narazen.

Kliknite za prednosti in stranske učinke Cistanche za spomin

Nezdravljeni bolniki so med pravilnim kodiranjem pomnilnika pokazali zmanjšan odziv, odvisen od ravni kisika v krvi (BOLD), v več regijah, vključno s hipokampusom, in večji odziv BOLD v regijah omrežja privzetega načina (DMN). Post hoc kontrasti iz pomembnih interakcij med skupinami in časom so pokazali zmanjšan hipokampalni odziv BOLD na začetku z naknadnim povečanjem po zdravljenju. Hipokampalni Glx se ni razlikoval med skupinami na začetku, vendar je bil v 6. tednu hipokampalni Glx bistveno nižji pri SZ v primerjavi s HC. Nazadnje je v SZ brez zdravil višji hipokampalni Glx napovedal manjšo deaktivacijo BOLD odziva v regijah DMN.

Uporaba dveh načinov slikanja možganov nam je omogočila sočasno raziskovanje različnih mehanizmov, ki sodelujejo pri disfunkciji kodiranja spomina pri shizofreniji. Patologija hipokampusa med kodiranjem spomina izhaja iz zmanjšanega rekrutiranja hipokampusa in napačne deaktivacije DMN, rekrutiranje hipokampusa med kodiranjem pa je mogoče modulirati z antipsihotičnim zdravljenjem. Visok Glx pri bolnikih, ki niso prejeli zdravil, je napovedal manjšo deaktivacijo DMN; ti rezultati kažejo na mehanizem, s katerim se doseže napačna deaktivacija DMN, ki je značilnost patoloških ugotovitev v SZ.

Demet Gurler1, David Matthew White1, Nina Vanessa Kraguljac1, Lawrence Ver Hoef2,

Clinton Martin1, Blake Tennant1, Adrienne Carol Lahti1,*

1 Oddelek za psihiatrijo in vedenjsko nevrobiologijo, Univerza Alabama v Birminghamu

2 Oddelek za nevrologijo, Univerza Alabama v Birminghamu

Ključne besede:

kodiranje; iskanje; hipokampus; privzeto omrežje (DMN); glutamat; zdravljenje z antipsihotiki; funkcionalna MRI; magnetnoresonančna spektroskopija (MRS)

Uvod

Približno 75–85 odstotkov bolnikov s shizofrenijo kaže motnje kognicije s selektivnimi pomanjkljivostmi pri učenju in spominu (1). Pomembno je, da motenj v epizodnem spominu ni mogoče razložiti izključno s splošnimi okvarami IQ ali izvršilnega delovanja (2). V zadnjem času je kombinacija tehnik slikanja možganov postala običajna praksa v raziskavah, da bi izkoristili prednosti navzkrižnih informacij in izboljšali identifikacijo patoloških znakov bolezni (3). Nevralne korelate epizodne obdelave spomina pri bolnikih s shizofrenijo (SZ) je mogoče preučevati z uporabo ustreznih vedenjskih paradigem skupaj s funkcionalnim slikanjem z magnetno resonanco (fMRI) (4, 5). Protonska magnetnoresonančna spektroskopija (1H-MRS) omogoča in vivo merjenje možganskih metabolitov, kot je glutamat, aminokislina, ki sodeluje pri ekscitatorni nevrotransmisiji (6) in metabolizmu (7, 8). Glede na vlogo glutamata kot glavnega ekscitatornega nevrotransmiterja, ki sodeluje pri kogniciji (9) in vlogo hipokampusa pri procesih učenja in spomina, bi lahko merjenje glutamata v hipokampusu omogočilo vpogled v patologijo motenj učenja in spomina pri SZ. Pomembno je, da je več skupin zdaj poročalo o povišanih ravneh glutamata v predhodno ali nezdravljeno SZ v različnih možganskih regijah (10, 11), vključno s hipokampusom (12).

Kumulativni dokazi kažejo, da so lahko spominski primanjkljaji pri SZ povezani z motnjami v namernem kodiranju (13, 14). Prejšnje študije so pokazale pozitivno povezavo med uspešnostjo kodiranja in odzivom hipokampusa, odvisnim od ravni kisika v krvi (BOLD), kar kaže na vlogo hipokampusa pri integraciji informacij iz različnih kortikalnih regij (15–17). Dokazano je, da aktivacija hipokampusa in parahipokampalnega girusa med kodiranjem napoveduje kasnejši uspeh pri pridobivanju (18, 19). Več študij nevrološkega slikanja je poročalo o nenormalnosti signala BOLD v hipokampusu in parahipokampalnem girusu tako pri SZ (20) kot pri neprizadetih sorodnikih (21–24). Vendar so te študije prinesle nasprotujoče se ugotovitve, saj so pokazale tako povečan kot zmanjšan odziv BOLD pri SZ med spominskimi nalogami (25).

Zatiranje območij omrežja privzetega načina (DMN) med kodiranjem pomnilnika ima pomembno vlogo pri doseganju optimalne zmogljivosti pomnilnika (26). DMN je med kognitivnimi zahtevami potlačen, med počitkom pa vključen (27). V SZ so obširno poročali o hiperaktivaciji DMN med kognitivnimi nalogami (28, 29). V skladu z vlogo glutamata v nevroenergetiki (30), Hu et al. (31) so poročali o pozitivni povezavi med visoko koncentracijo glutamata v posteriornem DMN in zmanjšano deaktivacijo DMN med nalogo delovnega spomina. Poleg tega Kapogiannis et al. identificirali razmerje med posteriornim DMN glutamatom (posteromedialni korteks) in intrinzično funkcionalno povezljivostjo DMN (32). Dve študiji sta zdaj odkrili razmerje med glutamatom sprednje cingularne skorje (ACC) in odzivom BOLD v posteriornem DMN pri zdravih kontrolah in ugotovljeno je bilo, da je to razmerje nasprotno pri SZ (33, 34). Obstaja potreba po razjasnitvi nevrokemije hiperaktivacije DMN v SZ.

Velika večina slikovnih študij spominske funkcije je vključevala zdravilno SZ, vendar je bilo dokazano, da imajo antipsihotična zdravila modulatorne učinke na delovanje možganov med počitkom (35, 36) in med kognitivnimi nalogami (37). Zato ni jasno, v kolikšni meri so te ugotovitve povezane z zdravljenjem z antipsihotiki in ne z intrinzičnimi značilnostmi bolezni. Čeprav je kritična vloga antipsihotičnih zdravil za lajšanje simptomov, kot so halucinacije ali blodnje, dobro uveljavljena, so njihove koristi za kognitivne funkcije bolj sporne (38). Vendar pa so študije, ki so vključevale veliko število subjektov, kot sta CATIE (39) in EUFEST (40), pokazale, da je zdravljenje s široko paleto antipsihotikov prve in druge generacije povezano z zmernimi izboljšavami kognitivnih testov. V zvezi z našimi cilji so nedavne študije poročale, da antipsihotična zdravila zmanjšajo raven glutamata (41–43).

Namen trenutne študije je bil preučiti kodiranje povezanega BOLD odziva in ravni hipokampalnega glutamata v stanju mirovanja pri SZ z uporabo longitudinalne zasnove (pred, brez zdravil in po 6 tednih antipsihotičnega zdravljenja), da bi primerjali zdrave kontrole in odziv SZ brez učinka zdravil kot motečega dejavnika in raziskati učinek zdravil na možganske odzive pri SZ. Predvidevali smo, da bomo v SZ ponovili ugotovitve zmanjšanega odziva BOLD v regijah, za katere smo prej ugotovili, da so povezane z obdelavo spomina, in povečanega odziva BOLD v regijah DMN, kot tudi spremembe, ki so posledica zdravljenja. Na podlagi predhodnih ugotovitev smo domnevali, da bi bile ravni hipokampalnega glutamata povišane pred zdravljenjem in znižane po zdravljenju. Poleg tega smo raziskali razmerje med hipokampalnim glutamatom in odzivom BOLD v DMN pred in po zdravljenju.

Materiali in metode

Udeleženci

Preiskovanci s shizofrenijo in shizoafektivno motnjo (SZ) so bili izbrani iz ambulantnih psihiatričnih klinik in sobe za nujne primere na Univerzi Alabama v Birminghamu, da bi sodelovali v študiji, ki je temeljila na tem, da vsaj 10 dni niso jemali antipsihotikov (zdravila niso prekinili, da bi dosegli to merilo). Med njimi je 17 bolnikov opravilo seje kodiranja in priklica spominske paradigme v dveh časovnih točkah (izhodišče/brez zdravil in 6. teden). Sedemnajst zdravih kontrolnih preiskovancev (HC), brez osebne ali družinske anamneze sorodnika v prvem kolenu s pomembnimi motnjami osi I DSM-IV-TR, je bilo izbranih z uporabo oglasov v letakih in univerzitetnem časopisu. Merila za izključitev so bila večja zdravstvena stanja, zloraba snovi ali odvisnost (razen od nikotina) v šestih mesecih po slikanju, predhodna poškodba glave, nevrološka motnja, izguba zavesti za več kot dve minuti in nosečnost. Institucionalni revizijski odbor Univerze Alabama v Birminghamu je odobril študijo in vsi subjekti so pred sodelovanjem dali pisno informirano soglasje. Diagnoze so bile postavljene z uporabo zdravstvenih kartotek preiskovancev in diagnostičnega intervjuja za genetske študije (DIGS) (44). Splošna kognitivna funkcija vsakega subjekta je bila označena s ponovljivo baterijo za oceno nevropsihološkega statusa (RBANS) (45).

Bolnike so pregledali, ko niso prejeli zdravil, nato pa so jih vključili v 6--tedensko preskušanje z risperidonom (prilagodljiv režim odmerjanja), na koncu katerega so prejeli drugo slikanje. Resnost simptomov so ocenili s kratko psihiatrično ocenjevalno lestvico (BPRS) (46) ter njenimi pozitivnimi in negativnimi podlestvicami. Skladnost z zdravili so spremljali s številom tablet. HC je bil skeniran dvakrat v 6-tedenskih intervalih. Pred vsako sejo skeniranja so bili vsi subjekti podvrženi pregledu urina za zdravila.

Oblikovanje naloge in vedenjska analiza

Epizodična spominska naloga (glej (4, 47) za podrobnosti) je bila sestavljena iz faze namernega kodiranja, ki ji je po 15--minutni zamudi sledila faza spomina za prepoznavanje. Za povečanje zmogljivosti iskanja je bila uporabljena paradigma globokega kodiranja, ki uporablja odločitev o animaciji. Med nalogo kodiranja so udeleženci videli niz 60 besed, predstavljenih eno za drugo 300 ms, čemur je sledil zaslon za fiksacijo. 2-Drugi predspodbudni znak ("Živ?") je pokazal, da mora udeleženec s pritiskom na gumb odgovoriti, ali je prihajajoča beseda živa ali ne. Po 15-minutnem intervalu so udeleženci opravili nalogo iskanja, kjer so videli 60 besed, vključno s 30 besedami, ki so jih že videli (stare besede) in 30 novimi besedami, predstavljenimi eno za drugo 300 ms. 2-Drugi opozorilni dražljaj (»Pripravljen?«) je pokazal, da mora udeleženec odgovoriti s pritiskom na gumb, ne glede na to, ali je prihajajoča beseda »stara« ali »nova«. Glede na odgovore udeležencev so bili ti elementi razvrščeni kot zadetki, zgrešeni, pravilne zavrnitve in lažni alarmi. Sistem IFIS-SA (In Vivo Corp., Orlando, Florida), ki poganja programsko opremo E-Prime (različica 1.2; Psychology Software Tools, Inc., Pittsburgh, Pennsylvania), je nadzoroval dostavo dražljajev ter beležil odzive in reakcijske čase.

Beseda je veljala za pravilno kodirano, če je bila uspešno pridobljena v naslednji seji pridobivanja. Udeležba pri opravilih je bila izračunana s pritiskom na gumb med poskusi kodiranja. Kot primarno merilo zmogljivosti pomnilnika smo uporabili d-prime (d'), izračunan na podlagi informacij med sejami iskanja. d' je merilo občutljivosti z izračunom razdalje med signalom in šumom v enotah standardnega odklona (d′=z(ZADETI) − z(LAŽNI ALARMI)) (48)

Parametri slikanja

Vsi slikovni podatki so bili pridobljeni v dveh sejah na 3T skenerju samo za glavo (Siemens Allegra, Erlangen, Nemčija), opremljenem s krožno polarizirano oddajno/sprejemno tuljavo. Podatki fMRI so bili pridobljeni z zaporedjem gradientno priklicanega eho-planarnega slikanja (EPI) (čas ponavljanja/čas odmeva [TR/TE]=2100/30 ms, kot obračanja=70 stopinj, vidno polje {{6 }} × 24 cm2, matrika 64 × 64, debelina rezine 4 mm, razmak 1 mm, 26 aksialnih rezin). Strukturno skeniranje z visoko ločljivostjo je bilo pridobljeno z zaporedjem hitrega pridobivanja gradientnega odmeva (MPRAGE), pripravljenega s T1-uteženo magnetizacijo (TR/TE/čas inverzije [TI]= 2300/3,93/1100 ms, kot obračanja=12 stopinj, matrika 256 × 256, 1 mm izotropni voksli). Serija sagitalnih, koronalnih in aksialnih T1-uteženih anatomskih posnetkov, ki služijo kot lokalizatorji MRS, je bila pridobljena za spektroskopsko postavitev vokselov. Rezine so bile poravnane z anatomsko srednjo črto za nadzor nagiba glave. Da bi olajšali namestitev voksela, so bile aksialne slike pridobljene vzdolž dolge osi hipokampusa, gledano iz sagitalnih slik. Voxel je bil postavljen v levi hipokampus tako, da je bila količina sive snovi največja (velikost voxela 2,7 × 1,5 × 1 cm3). Izvedeno je bilo ročno utripanje, da se optimizira homogenost polja po vokslu, impulzi s selektivnim kemičnim premikom (CHESS) pa so bili uporabljeni za zatiranje vodnega signala. Spektri so bili pridobljeni s točkovno ločljivo spektroskopsko sekvenco (PRESS; TR/TE=2000/80 ms za optimizacijo glutamatnega signala (49) in minimiziranje prispevka makromolekul; spektralna pasovna širina 1200 Hz; 1024 točk; 640 povprečij).

Statistična analiza

Vedenje in demografija.—Analize so bile izvedene z uporabo SPSS 20 (IBM SPSS Inc., Chicago, IL). Skupinske primerjave so bile izvedene z uporabo hi-kvadrat ali analize variance, kot je bilo primerno. Analize odziva na preskuse kodiranja, reakcijski čas (RT) za pravilne poskuse, odstotek pravilno kodiranih besed in vrednosti d' so bile analizirane z uporabo linearnih mešanih modelov, ki so primerjali fiksne učinke skupine (HC proti SZ), časa (brez zdravil proti 6. tednu). ) in interakcije. Po potrebi so bile izvedene post hoc analize z Bonferronijevim popravkom.

Analiza MRS.—Po odstranitvi vrha preostale vode so bili podatki MRS kvantificirani v časovni domeni z uporabo algoritma AMARES (50) v jMRUI (različica 3.0). Predhodno znanje, pridobljeno iz spektrov metabolitov in vitro in in vivo, je bilo vključeno v model (51), ki je sestavljen iz vrhov za N-acetil-aspartat (NAA), holina (Cho), kreatina (Cr) in treh vrhov za glutamat plus glutamin (Glx). Amplituda, širina črte in kemijski premik so bili optimizirani za vsak vrh. Za vsak vrh so bile izračunane spodnje meje Cramer–Rao (CRLB) (52). Merila za izključitev so bila CRLB, večja od 25 odstotkov. Noben podatek ni bil izključen na podlagi teh meril. Glx so bile kvantificirane glede na Cr. Podatki MRS so manjkali za 1 SZ, tako na začetku in v 6. tednu, kot tudi za 2 HC na začetku in 3 HC v 6. tednu. Razlike med skupinami so bile testirane z neodvisnim vzorčnim t-testom na začetku in v 6. tednu. Raven alfa je bila nastavljen na .05.

Analiza fMRI.—Analize podatkov so bile izvedene v SPM12, ki se izvaja v MATLAB (različica R2013b). Predhodna obdelava podatkov fMRI je vključevala korekcijo časa rezine, ponovno poravnavo in ponovno rezanje na povprečni funkcionalni volumen, korekcijo artefakta/gibanja (premik > 1 mm) z uporabo ArtRepair, soregistracijo na strukturno skeniranje in normalizacijo na prostor MNI z uporabo DARTEL (53) z { {4}} mm FWHM Gaussovo jedrno glajenje. Udeleženci so bili izključeni iz nadaljnjih analiz, če je bilo med popravkom artefaktov in gibanja popravljenih 33 odstotkov ali več njihovih podatkov.

Statistična analiza na ravni predmeta je bila sestavljena iz GLM, povezanega z dogodki, z naslednjimi regresorji: kodiranje glavnega učinka, kodiranje pravilnih in kodiranje nepravilnih poskusov. Beseda je veljala za pravilno kodirano, če je bila uspešno pridobljena v naslednji seji pridobivanja. Vsi dogodki so bili modelirani s funkcijo kanoničnega hemodinamičnega odziva, podatki pa so bili visokofrekvenčno filtrirani (cutoff= 256 sekund). Na ravni skupine so bili ustvarjeni statistični parametrični zemljevidi signala BOLD med kodiranjem in primerjave med skupinami so bile izvedene z uporabo dvovzorčnih t-testov. Za večkratne primerjalne popravke je bil prag velikosti gruče definiran znotraj SPM12 na podlagi Gaussove teorije naključnega polja kot število sosednjih vokslov s p< .05="" (uncorrected)="" to="" accept="" the="" false="" discovery="" rate="" (fdr)="" of="" 0.05="">

Za identifikacijo razlik med skupinami, značilnimi za DMN, smo zgradili kombinirano regijo interesa (ROI), ki vključuje medialni frontalni girus, posteriorni cingulat, prekuneus, hipokampus in inferiorne parietalne vijuge, z uporabo atlasa AAL v Pick Atlasu univerze Wake Forest Različica 2.4 (55). Anatomski korelati privzete omrežne maske so temeljili na Bucknerju in sodelavcih (56). Popravek majhnega obsega (SVC) str< .05="" was="" used="" to="" correct="" for="" multiple="">

Za ovrednotenje učinka zdravil smo izvedli popolno faktorsko analizo in identificirali možganske regije, občutljive na interakcijo skupine × časa med kodiranimi pravilnimi preskušanji. Ocene predmetov in parametrov pravilnih poskusov kodiranja so bile vnesene v analizo naključnega učinka z uporabo "polnega faktorskega modela" SPM. Dejavniki so bili čas (izhodišče/brez zdravil, 6. teden) in skupina (HC, SZ). Za to analizo celih možganov je bil prag velikosti grozda za večkratne primerjave določen s simulacijami Monte Carlo z uporabo praga na ravni vokselov pri p= 0,05 s 1000 simulacijami. Za namene ponazoritve je bil signal ekstrahiran iz pomembnih regij z uporabo REX (CIBSR Stanford University, CA) s 6 mm ROI, ekstrahiran prvi signal lastne spremenljivosti pa je bil nato narisan na vsaki časovni točki in za vsako skupino. Poleg tega, da bi raziskali razmerje med regijami, kjer so bile identificirane pomembne interakcije skupine × časa, in zmogljivostjo pomnilnika, je bila ekstrahirana prva lastna spremenljivka narisana proti glavni vrednosti d' vsakega udeleženca.

Da bi raziskali razmerje med DMN BOLD in hipokampalnim Glx, je bila prva lastna spremenljivka "kodiranega pravilnega" kontrasta v DMN ROI ekstrahirana z REX in izvedli smo bivariatno korelacijo med ekstrahiranimi podatki in hipokampalnimi meritvami Glx s pomočjo SPSS. Razmerja med Glx in BOLD so bila analizirana s Pearsonovo korelacijo in primerjana s Fisherjevo transformacijo r v Z.

Rezultati

Vedenje in hipokampalni glutamat

Skupini sta se dobro ujemali glede na starost, spol, socialno-ekonomski status staršev in kajenje (tabela 1).

Tako HC kot SZ sta se odzvala na večino poskusov kodiranja brez bistvenih razlik med skupinama (F1,32= 2.778; p=.105), časom (F1,32= 0.001; p{{ 8}} .98) ali interakcija po skupinah (F1,32= 0.001; p= .98). Povprečni reakcijski časi so bili daljši za SZ v primerjavi s HC (HC, 1100 ms; SZ, 1459 ms; F1, 29=11.141; p=.002), vendar pomemben učinek časa ali skupine časovne interakcije (izhodišče HC, 1103 ms, 6. teden, 1096 ms; izhodišče SZ, 1530 ms, 6. teden, 1389 ms; F1, 29=2.294; p=.141) niso opazili. Med skupinami je bila pomembna razlika v odstotku pravilno kodiranih besed (HC, 85 odstotkov; SZ, 67 odstotkov; F1,32=11.141; p=.002) brez pomembne razlike v času , ali interakcija med skupinami in časom (izhodišče HC, 86 odstotkov, 6. teden, 84 odstotkov; izhodišče SZ, 66 odstotkov, 6. teden, 67 odstotkov; F1, 32= 0.306; p{{ 55}} .584). Primerjava vrednosti d' v skupini in času je pokazala pomembne glavne učinke za skupino (HC, 2,1; SZ, 1,44; F1, 32=7.02; p= .012) vendar ne čas ali interakcija med skupinami in časi (izhodišče HC, 2,14, 6. teden, 2,07; izhodišče SZ, 1,43, 6. teden, 1,44; F1, 32=0.152; p=.699 ).

Ravni Glx v hipokampusu se med skupinami na začetku niso bistveno razlikovale, vendar so bile v 6. tednu ravni Glx v hipokampusu bistveno višje od SZ (izhodišče, t= 0.425, nHC= 15, nSZ{{4} }, p= 0.675; teden6, z= 2.46, nHC= 14, nSZ= 16, p= 0.02).

Rezultati fMRI

Osnovne primerjave in učinki zdravil

Analize celih možganov so pokazale, da sta tako HC kot SZ pokazala pomemben dvostranski odziv BOLD v inzuli, dorzalni in ventralni prefrontalni in parietalni skorji, zgornji in srednji temporalni skorji, talamusu in putamenu med pravilnimi poskusi kodiranja. V primerjavi s HC je SZ brez zdravil pokazal zmanjšan odziv BOLD v desni insuli, hipokampusu, inferiornem frontalnem in temporalnem korteksu (tabela 2, slika 1, zgornja plošča). Z uporabo maske DMN večji KREPNI odzivi (slika 1, spodnja plošča) v prekuneusu (vrh vokselskih koordinat MNI: x= 0, y= −63, z= 27, z=3.07) in posteriorni cingulat (najvišje koordinate MNI na ravni voksela x= −3, y= −51 z= 24, z= 2. 89) so opazili pri SZ v primerjavi s HC.

Popolna faktorska analiza je pokazala pomembno skupinsko × časovno interakcijo v levi polobli v zgornji in srednji temporalni skorji, Heschlovem girusu in insuli; na desni hemisferi, v parahipokampalnem girusu, hipokampusu, amigdali in srednjem temporalnem korteksu (tabela 3, slika 2). V teh regijah so post hoc kontrasti razkrili zmanjšan odziv BOLD na začetku in naknadno povečanje v 6. tednu pri SZ (slika 3 A).

Da bi preverili, ali so ti vzorci vplivali na zmogljivost, smo raziskali razmerje med regijami, kjer so bile ugotovljene pomembne interakcije skupine × časa, in zmogljivostjo pomnilnika. V HC, vendar ne v SZ, je bila večja aktivacija v teh regijah povezana z boljšo uspešnostjo. Korelacijska analiza med aktivacijo v teh regijah in d' se je bistveno razlikovala med HC in SZ na začetku, vendar ne v 6. tednu v amigdali (izhodišče, z= 1.75, nHC= 17, nSZ{{ 4}}, p= 0.04; teden6, z= −1,36, nHC= 17, nSZ= 17, p= 0. 1) in na ravni trenda v parahipokampalnem girusu (izhodišče, z= 1.54, nHC= 17, nSZ= 17, p=0.06; teden 6, z= −0,43, nHC= 17, nSZ= 17, p=0.33; Slika 3B).

Razmerje med glutamatom in signalom BOLD

Da bi raziskali razmerje med hipokampalnim Glx in DMN BOLD odzivom, smo izvedli korelacijsko analizo med tema spremenljivkama. Na začetku je pri SZ, vendar ne pri HC, obstajala pomembna korelacija med hipokampalnim Glx in odzivom BOLD, izmerjenim v regiji posteriornega DMN, kjer je SZ pokazal povečano aktivacijo (r{{0}} .49, n{ {2}}, str= 0.03). Razmerje med signalom BOLD v regijah DMN (z uporabo celotne maske DMN) in hipokampalnim Glx se je bistveno razlikovalo med skupinama (z= −1,62, nHC= 15, nSZ= 16 , p= 0.05) na izhodišču (slika 4). Tako so bile v teh regijah višje ravni glutamata povezane s povečano aktivacijo DMN v SZ. V 6. tednu korelacija med hipokampalnimi ravnmi Glx in omrežjem privzetega načina ni bila pomembna in se ni pomembno razlikovala od HC (z= −0,19, nHC= 14, nSZ= 16, p{ {19}}.42) (slika 4).

Diskusija

Kolikor nam je znano, je to prva študija, ki uporablja longitudinalno zasnovo skupaj s kontrolno skupino za ovrednotenje odziva BOLD med kodiranjem spomina in njegove povezave s hipokampalnim glutamatom pri bolnikih s shizofrenijo pred (brez zdravil) in po 6-tedenskem tečaju zdravljenja z risperidonom. Naše ugotovitve so: 1) Pri bolnikih, ki niso prejemali zdravil, prisotnost zmanjšanega odziva BOLD v več regijah, vključno s hipokampusom, in večji odziv BOLD v regijah DMN med pravilnim kodiranjem spomina; 2) pomembna odzivna skupina BOLD s časovno interakcijo v temporalnem korteksu, dvostransko, vključno z desnim hipokampusom; vendar ne v regijah DMN; 3) nenormalna BOLD modulacija hipokampusa na začetku, ki se zdi, da se normalizira v 6. tednu; poleg tega pomembna skupinska razlika v razmerju med hipokampalnim BOLD in zmogljivostjo na izhodišču, vendar ne v 6. tednu. 3) Hipokampalni Glx se ni bistveno razlikoval med skupinama na izhodišču, vendar je bil v 6. tednu hipokampalni Glx bistveno nižji v primerjavi s SZ na HC; 4) Na začetku je višji hipokampalni Glx napovedoval večjo aktivacijo (ali manjšo deaktivacijo) BOLD odziva v regijah DMN v SZ, ne pa tudi v HC; v tem razmerju v 6. tednu ni bilo skupinske razlike.

Vzorci brez zdravil in učinek zdravil na BOLD

Delovanje hipokampusa pri SZ je bilo raziskano z različnimi tehnikami slikanja, kot so PET, SPECT, označevanje arterijskega spina in fMRI. Dosledno so poročali o nenormalnostih regionalnega možganskega krvnega pretoka (rCBF) (57–59), volumna (60–63) in BOLD signala (64, 65). Glede na to, da je večina študij vključevala bolnike, ki so prejemali zdravila, je bilo pomembno oceniti osebe, ki niso prejemale zdravil. Tukaj je skupina bolnikov, ki niso prejeli zdravil, opazimo hipoaktivacijo hipokampusa med pravilnim kodiranjem spomina in korelacijo med BOLD hipokampusa in zmogljivostjo, ki je bila bistveno drugačna kot pri zdravih kontrolah. Ti rezultati so skladni z večino študij, ki poročajo o zmanjšanem zaposlovanju hipokampusa med delovanjem spomina pri shizofreniji (65–67), vključno s prvo epizodo psihoze (68). Ta disfunkcija je bila ugotovljena tudi pri zdravih bratih in sestrah (23, 24), kar kaže, da je dedna lastnost in dober kandidat za vmesni fenotip. Naši rezultati v HC so skladni tudi z drugimi študijami, ki kažejo, da je aktivacija hipokampusa in parahipokampusa med kodiranjem napovedna za poznejši uspeh pri iskanju (18, 19). V skupini bolnikov brez zdravil, ki se prekrivajo s sedanjo skupino, smo poročali o pomembni funkcionalni nepovezanosti med hipokampusom in drugimi kortikalnimi regijami med stanjem mirovanja (69), pa tudi o nenormalni učinkoviti povezljivosti, izmerjeni z metodami Grangerjeve vzročnosti, med bilateralnimi hipokampusi in prefrontalno regije med nalogo pridobivanja spomina (4).

Poročali so tudi o nenormalnih odzivih BOLD v čelnem in drugih temporalnih regijah pri SZ v primerjavi s HC (64, 65). Na začetku so pri SZ opazili večji odziv DMN BOLD v primerjavi s HC v posteriornem cingularnem korteksu in prekuneusu. Naši rezultati so skladni s prejšnjimi ugotovitvami o hiperaktivaciji DMN v SZ pri različnih kognitivnih nalogah (70–73).

Identificirali smo pomembno odzivno skupino BOLD s časovno interakcijo v regiji, ki zajema hipokampus, parahipokampus in amigdalo; v teh regijah post hoc kontrasti razkrijejo zmanjšan odziv BOLD na začetku z naknadnim povečanjem v 6. tednu, kar kaže na normaliziran vzorec z zdravljenjem. Poleg tega, kar kaže na učinek zdravila v tej regiji, razmerje med odzivom BOLD in uspešnostjo ni bilo več bistveno drugačno kot pri zdravih kontrolah, kot je bilo na začetku. Ti rezultati so skladni s tistimi iz prejšnje študije PET, kjer smo dokazali pomembno modulacijo hipokampalne rCBF z antipsihotičnim zdravljenjem med stanjem mirovanja in opravljanjem nalog (58). Poleg tega smo po enem tednu zdravljenja z antipsihotiki poročali o normalizaciji nenormalne učinkovite povezave med hipokampusom in prefrontalnimi regijami, opaženo, ko bolniki niso bili zdravljeni (4).

Kljub opazovanju modulacije odziva BOLD v hipokampusu nismo opazili pomembnih izboljšav v rezultatih spomina skozi čas pri bolnikih. Drugi so poročali o izboljšanju odziva BOLD in kognicije z antipsihotiki. Med nalogo kognitivnega nadzora so bolniki, ki so prejemali zdravila, pokazali večjo aktivacijo dorsolateralnega prefrontalnega korteksa in boljšo vedenjsko uspešnost v primerjavi z bolniki, ki niso prejemali zdravil (74). Čeprav v naši študiji čas skupinske interakcije ni pokazal učinka zdravil v regijah DMN, je bilo v longitudinalni študiji ugotovljeno, da 8 tednov zdravljenja z antipsihotiki izboljša vedenjsko učinkovitost in modulira funkcionalno povezljivost DMN v SZ med naloga delovnega spomina (75). Pomembno bo ugotoviti, ali so spremembe, opažene v tej študiji, povezane z izboljšanjem spominskih procesov, saj bi lahko zagotovile biomarkerje, ki bi lahko vodili k identifikaciji novih učinkovin za zdravljenje motenj spomina pri shizofreniji.

Kako lahko antipsihotiki izboljšajo delovanje hipokampusa? Ugotovljeno je bilo, da atipična antipsihotična zdravila povečajo raven sinaptičnih proteinov in spodbujajo rast dendritov (76). Eden od teh proteinov, možganski nevrotrofični faktor (BDNF), ki ga shranjujejo in sproščajo glutamatergični nevroni, je pomemben regulator sinaptičnega prenosa. BDNF je bistven tudi za sinaptično plastičnost in pomaga pri zaščiti pred apoptozo (77, 78). Nadaljnji dokazi kažejo, da je BDNF povezan s povečanjem ravni gostote hrbtenice (79). Obsežna meta-analiza, ki je vključevala več kot 7000 subjektov, Fernandes et al. kaže, da je SZ povezan z nižjimi ravnmi BDNF in da so se te ravni povečale z zdravljenjem z antipsihotiki (80). Obstaja prednost, da zlasti atipični antipsihotiki pomagajo obrniti ali vsaj ublažiti dendritično apoptozo zunanjih plasti skorje (81).

Glutamat

Na začetku ni bilo pomembne razlike med skupinami v ravneh Glx. Prej smo dokazali povišane ravni hipokampusa Glx v skupini 27 bolnikov brez zdravil v primerjavi z ustrezno skupino zdravih kontrol (12). Zato je možno, da je bila naša študija premalo močna, da bi pokazala skupinsko razliko. Po 6 tednih zdravljenja smo pri bolnikih, ki so prejemali zdravila, opazili znatno nižji hipokampalni Glx v primerjavi s HC, vendar ne v primerjavi z njihovo izhodiščno vrednostjo brez zdravil. Obstaja omejeno število longitudinalnih študij, ki ocenjujejo učinek kratkotrajnega antipsihotičnega zdravljenja na glutamatergične presnovke. Pri kroničnih bolnikih, ki so bili oprani z zdravili, je Szulc poročal o zmanjšanju Glx temporalnega režnja po štirih tednih zdravljenja z različnimi antipsihotičnimi zdravili (43). Pri predhodno nezdravljenih/minimalno zdravljenih bolnikih s prvo epizodo psihoze je Egerton poročal o zmanjšanju glutamata v sprednji cingularni skorji po štirih tednih zdravljenja z amisulpridom (41). Pri preiskovancih prve epizode psihoze, ki še niso prejemali zdravil, je de la Fuente-Sandoval v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami opazil višji izhodiščni striatni glutamat in pomembno zmanjšanje striatnega glutamata po štirih tednih zdravljenja z risperidonom (42). Obstajajo torej močni znaki, da ravni glutamata modulirajo antipsihotična zdravila. Zavedamo se, da je bila velikost našega vzorca omejena in da je treba ta vprašanja obravnavati z večjim vzorcem.

Glutamat/BOLD signal

Na začetku je višji Glx napovedoval manjšo deaktivacijo odziva BOLD v regijah DMN v SZ, ne pa tudi v HC; ta odnos ni bil prisoten v 6. tednu. Pri zdravih kontrolah so Hu et al. poročali o pozitivni povezavi med visoko koncentracijo glutamata v posteriornem DMN in zmanjšano deaktivacijo DMN med nalogo delovnega spomina (31). Tudi pri zdravih kontrolah je Kapogiannis ugotovil povezavo med posteriornim DMN glutamatom (posteromedialni korteks) in intrinzično funkcionalno povezljivostjo DMN (32). Tu smo našli korelacijo med hipokampalnim Glx in odzivom BOLD v regiji DMN, regiji zunaj tiste, v kateri se meri Glx. Medtem ko lokalne nevrokemične koncentracije zagotovo vplivajo na lokalno nevronsko aktivnost, lahko tudi trdimo, da bodo verjetno prispevale k aktivnosti oddaljenih območij projekcij; to verjetno vključuje kompleksen sinaptični prenos. Zdaj je bilo izvedenih več študij, ki dokazujejo korelacije med glutamatom in signalom BOLD v regijah, ki so oddaljene od mesta, kjer so merili glutamat (33, 47, 82–84).

Ker so bile višje ravni glutamata dosledno ugotovljene pri predhodno zdravljenih ali nezdravljenih SZ (10–12), bi lahko špekulirali, da višje ravni Glx pri bolnikih, ki niso prejemali zdravil, predstavljajo patološko stanje, ki spreminja lokalno razmerje med ekscitacijo in inhibicijo in uravnavanje nevronskih projekcij z pomemben vpliv na signal KREP na območjih projekcije. Zanimivo je, da so podobno kot predhodne študije (82, 85) opazili nenormalno povezavo med odzivom BOLD in Glx v SZ v posteriornem DMN. Posteriorni DMN je bil dosledno povezan z uspešnim spominjanjem (Vincent et al., 2006); poleg tega je glavna središčna regija, ki je tesno povezana z drugimi središčnimi regijami in skupaj tvorijo bogat klub (86). V 6. tednu ob nižjih ravneh Glx v SZ ta povezava ni bila več pomembna.

Sklepi

Kognicija je pri shizofreniji oslabljena in do danes ni farmakološkega zdravljenja, ki bi to odpravilo. Nujno je opredeliti specifične osnovne patologije obdelave spomina v bolezni, da bi učinkovito razvili novo zdravljenje. Uporaba dveh načinov slikanja možganov nam je omogočila sočasno raziskovanje različnih domnevnih mehanizmov, ki sodelujejo pri disfunkciji kodiranja spomina pri shizofreniji. Potrdili smo, da patologija hipokampusa med kodiranjem spomina izvira iz zmanjšanega rekrutiranja hipokampusa in napačne deaktivacije DMN in da je rekrutiranje hipokampusa med kodiranjem spomina modulirano z antipsihotičnim zdravljenjem s kasnejšo normalizacijo razmerja med BOLD in izvedbo naloge. Končno smo pokazali, da visok Glx pri bolnikih brez zdravil napoveduje manjšo deaktivacijo DMN; ti rezultati, ki jih je treba ponoviti z večjimi skupinami, kažejo na mehanizem, s katerim se doseže napačna deaktivacija DMN, ki je značilnost patoloških ugotovitev v SZ.

Referenca

1. Saykin AJ, Gur RC, Gur RE, Mozley PD, Mozley LH, Resnick SM, et al. Nevropsihološka funkcija pri shizofreniji. Selektivne motnje spomina in učenja. Arch Gen Psihiatrija. 1991;48(7):618–24. [PubMed: 2069492]

2. Kopald BE, Mirra KM, Egan MF, Weinberger DR, Goldberg TE. Velikost vpliva izvršilnega delovanja in IQ na epizodni spomin pri shizofreniji. Biol psihiatrija. 2012; 71 (6): 545–51. [PubMed: 22265665]

3. Sui J, Yu Q, He H, Pearlson GD, Calhoun VD. Selektivni pregled metod multimodalne fuzije pri shizofreniji. Sprednji Hum Neurosci. 2012; 6:27. [PubMed: 22375114]

4. Hutcheson NL, Sreenivasan KR, Deshpande G, Reid MA, Hadley J, White DM, et al. Učinkovita povezljivost med epizodnim vračanjem spomina pri udeležencih s shizofrenijo pred in po antipsihotičnih zdravilih. Hum možganski zemljevid. 2015; 36 (4): 1442–57. [PubMed: 25504918]

5. Ragland JD, Gur RC, Valdez J, Turetsky BI, Elliott M, Kohler C, et al. Z dogodki povezana fMRI frontotemporalne aktivnosti med kodiranjem in prepoznavanjem besed pri shizofreniji. Am J Psihiatrija. 2004; 161 (6): 1004–15. [PubMed: 15169688]

6. Petroff OA. GABA in glutamat v človeških možganih. Nevroznanstvenik. 2002; 8 (6): 562–73. [PubMed: 12467378]

7. Magistretti PJ, Pellerin L. Celični mehanizmi metabolizma možganske energije. Pomen za funkcionalno slikanje možganov in nevrodegenerativne motnje. Ann NY Acad Sci. 1996;777:380–7. [PubMed: 8624117]

8. Moffett JR, Ross B, Arun P, Madhavarao CN, Namboodiri AM. N-acetilaspartat v CNS: od nevrodiagnostike do nevrobiologije. Prog Neurobiol. 2007;81(2):89–131. [PubMed: 17275978]

9. Robbins TW, Murphy ER. Vedenjska farmakologija: več kot 40 let napredka, s poudarkom na glutamatnih receptorjih in kogniciji. Trendi Pharmacol Sci. 2006; 27 (3): 141–8. [PubMed: 16490260]

10. de la Fuente-Sandoval C, Leon-Ortiz P, Favila R, Stephano S, Mamo D, Ramirez-Bermudez J, et al. Višje ravni glutamata v asociativnem striatumu oseb s prodromalnimi simptomi shizofrenije in bolnikov s prvo epizodo psihoze. Nevropsihofarmakologija. 2011; 36 (9): 1781–91. [PubMed: 21508933]

11. Kegeles LS, Mao X, Stanford AD, Girgis R, Ojeil N, Xu X, et al. Povišane ravni gama-aminomaslene kisline in glutamat-glutamina v prefrontalnem korteksu pri shizofreniji, izmerjene in vivo s spektroskopijo protonske magnetne resonance. Arch Gen Psihiatrija. 2012; 69 (5): 449–59. [PubMed: 22213769]

12. Kraguljac NV, White DM, Reid MA, Lahti AC. Povečan hipokampalni glutamat in volumetrični primanjkljaji pri bolnikih s shizofrenijo brez zdravil. Psihiatrija JAMA. 2013; 70 (12): 1294–302. [PubMed: 24108440]

13. Cairo TA, Woodward TS, Ngan ET. Zmanjšana učinkovitost kodiranja pri shizofreniji. Biol psihiatrija. 2006; 59 (8): 740–6. [PubMed: 16229823]

14. Cirillo MA, Seidman LJ. Verbalna deklarativna disfunkcija spomina pri shizofreniji: od klinične ocene do genetike in možganskih mehanizmov. Neuropsychol Rev. 2003; 13 (2): 43–77. [PubMed: 12887039]

15. Preston AR, Eichenbaum H. Interplay hipokampusa in prefrontalnega korteksa v spominu. Curr Biol. 2013; 23 (17): R764–73. [PubMed: 24028960]

16. Preston AR, Shohamy D, Tamminga CA, Wagner AD. Hipokampalna funkcija, deklarativni spomin in shizofrenija: anatomski in funkcionalni premisleki o slikanju nevronov. Curr Neurol Neurosci Rep. 2005; 5 (4): 249–56. [PubMed: 15987607]

17. Shohamy D, Wagner AD. Integracija spominov v človeških možganih: hipokampalno-srednjemožgansko kodiranje prekrivajočih se dogodkov. Nevron. 2008; 60 (2): 378–89. [PubMed: 18957228]

18. Brewer JB, Zhao Z, Desmond JE, Glover GH, Gabrieli JD. Ustvarjanje spominov: možganska aktivnost, ki napoveduje, kako dobro si bodo vizualne izkušnje zapomnili. Znanost. 1998; 281 (5380): 1185–7. [PubMed: 9712581]

19. Jackson O 3., Schacter DL. Dejavnost kodiranja v anteriornem medialnem temporalnem režnju podpira poznejše asociativno prepoznavanje. Nevroslika. 2004; 21 (1): 456–62. [PubMed: 14741683]

20. Jessen F, Scheef L, Germeshausen L, Two Y, Kockler M, Kuhn KU, et al. Zmanjšana aktivacija hipokampusa med kodiranjem in prepoznavanjem besed pri bolnikih s shizofrenijo. Am J Psihiatrija. 2003; 160 (7): 1305–12. [PubMed: 12832246]

21. Achim AM, Bertrand MC, Sutton H, Montoya A, Czechowska Y, Malla AK, et al. Selektivna nenormalna modulacija aktivnosti hipokampusa med tvorbo spomina pri psihozi prve epizode. Arch Gen Psihiatrija. 2007;64(9):999–1014. [PubMed: 17768265]

22. Goldberg TE, Torrey EF, Gold JM, Bigelow LB, Ragland RD, Taylor E, et al.Genetsko tveganje nevropsihološke okvare pri shizofreniji: študija monozigotnih dvojčkov, neskladnih in skladnih za motnjo. Schizophr Res.1995;17(1):77-84 [PubMed:8541253]

23. Pirnia T, Woods RP, Hamilton LS, Lyden H, Joshi SH, Asarnow RF, et al. Hipokampalna disfunkcija med kodiranjem deklarativnega spomina pri shizofreniji in učinki genetske odgovornosti. Schizophr Res.2015;161(2-3):357-66.[PubMed:25497222]

24. Rasetti R, Mattay VS, White MG, Sambataro F, Podell JE, Zoltick B, et al. Spremenjena parahipokampalna funkcija hipokampusa med kodiranjem dražljajev: potencialni indikator genetske odgovornosti za shizofrenijo. JAMA Psychiatry.2014;71(3):236-47.[PubMed:24382711]

25. Kraguljac NV, Srivastava A, Lahti AC. Pomanjkljivosti spomina pri shizofreniji: selektivni pregled študij funkcijskega slikanja z magnetno resonanco (FMRI). Behay Sci (Basel). 2013: 3 (3): 330-47. [PubMed:25379242]

26. Anticevic A, Repovs G, Shulman GL, Barch DM. Ko je manj več: TPJ in deaktivacija privzetega omrežja med kodiranjem napoveduje delovanje delovnega pomnilnika. Nevroslika. 2010;49(3):2638-48. [PubMed:19913622]

27. Raichle ME. Omrežje privzetega načina možganov. Annu Rev Neurosci.2015;38:433-47. [PubMed:25938726]

28. Anticevic A, Repovs G, Barch DM. Kodiranje in vzdrževanje delovnega spomina primanjkljaji pri shizofreniji: nevronski dokazi za nenormalnosti aktivacije in deaktivacije. Schizophr Bull 2013;39(1):168-78. [PubMed:21914644]

29. Whitfield-Gabrieli S. Thermenos HW. Milanovic S.Tsuang MT. Faraone SV. McCarley RW, et al. Hiperaktivnost in hiperpovezljivost privzetega omrežja pri shizofreniji in sorodnikih v prvem kolenu oseb s shizofrenijo. Proc Natl Acad Sci US A.2009;106(4):1279-84. [PubMed:19164577]

30. Shulman RG, Rothman DL, Behar KL, Hyder F. Energijska osnova možganske aktivnosti: posledice za slikanje nevronov. Trends Neurosci.2004;27(8):489-95. [PubMed:15271497]

31. Hu Y, Chen X, Gu H, Yang Y. Koncentracije glutamata in GABA v stanju mirovanja napovedujejo deaktivacijo, ki jo povzroči opravilo, v omrežju privzetega načina. J Neurosci.2013;33(47):18566-73. [PubMed:24259578]

32. Kapogiannis D, Reiter DA, Wiltte AA, Mattson MP. Glutamat posteromedialnega korteksa in GABA napovedujeta intrinzično funkcionalno povezljivost omrežja privzetega načina. Neuroimage.2013:64:112-9. [PubMed:23000786]

33. Falkenberg LE, Westerhausen R, Craven AR, Johnsen E, Kroken RA.EM LB, et al. Vpliv ravni glutamata na nevronski odziv in kognitivne sposobnosti pri shizofreniji. Neuroimage Clin. 2014;4:576-84. [PubMed:24749064]

34. Overbeek G Razmerje med glutamatom in BOLD Stroopovim učinkom pri prvi epizodi shizofrenije. Rokopis oddan 2018.

35. Lahti AC, Weiler MA. Holcomb HH, Tamminga CA, Cropsey KL. Modulacija limbičnega vezja napoveduje odziv zdravljenja na antipsihotična zdravila; študija funkcionalnega slikanja pri shizofreniji. Neuropsychopharmacology.2009;34(13):2675-90. [PubMed:19675535]

36. Kraguljac NV, White DM, Hadley JA, Visscher K, Knight D, ver Hoef L, et al. Nenormalnosti v velikih funkcionalnih omrežjih pri nezdravljenih bolnikih s shizofrenijo in učinki risperidona. Neuroimage Clin.2016;10:146-58. [PubMed:26793436]

37. Honey GD, Bullmore ET, Soni W, Varatheesan M, Williams SC, Sharma T. Razlike v frontalni kortikalni aktivaciji z nalogo delovnega spomina po zamenjavi risperidona za tipična antipsihotična zdravila pri bolnikih s shizofrenijo. Proc Natl Acad Sci US A. 1999;96(23):13432-7. [PubMed:10557338]

38. Minzenberg MJ. Carter CS. Razvijanje zdravljenja za oslabljeno kognicijo pri shizofreniji. Trends Cogn Sci.2012;16(1):35-42.[PubMed:22178120]

39, Keefe RS.Bilder RM, Davis SM, Harvey PD, Palmer BW, Gold M, et al. Nevrokognitivni učinki antipsihotičnih zdravil pri bolnikih s kronično shizofrenijo v CATIE Trial. Arch Gen Psychiatry.2007;64(6):{ {4}}. [PubMed: 17548746]

40. Davidson M, Galderisi S, Weiser M, Werbeloff N, Fleischhacker WW, Keefe RS, et al. Kognitivni učinki antipsihotičnih zdravil pri prvi epizodi shizofrenije in shizofreniformni motnji: a