Neuromelanin pri Parkinsonovi bolezni: tirozin hidroksilaza in tirozinaza 2. del

Periferni melanin v človeški koži in laseh je razvrščen v dva glavna pigmenta, tj. črni do rjavi pigmenti, imenovani eumelanin (EM), in rumeni do rdečkasto rjavi pigmenti, imenovani feomelanin (PM); EM se sintetizira v odsotnosti cisteina, PM pa v prisotnosti cisteina.

Melanin je naravni pigment, ki ima številne učinke na človeško telo, kot so antioksidanti, beljenje itd. Zdaj so študije pokazale, da lahko melanin pomaga izboljšati spomin, kar nam omogoča doseganje boljših rezultatov pri učenju in spominu.

Prvič, melanin pomaga spodbujati krvni obtok, zaradi česar je krvni obtok v različnih delih telesa bolj gladek, tako da lahko možgani prejmejo zadostno količino hrane in kisika. To igra zelo pomembno vlogo pri izboljšanju spomina. Ker možgani potrebujejo veliko kisika in hranil, da podpirajo svoje normalno delovanje, zlasti v smislu učenja in spomina.

Drugič, melanin je tudi dobra antioksidativna snov, ki se lahko učinkovito upira prostim radikalom v človeškem telesu. Raziskave kažejo, da lahko prosti radikali poškodujejo naše možganske celice in s tem vplivajo na naš spomin. Zato nam lahko melanin pomaga zaščititi možganske celice in jih narediti bolj zdrave ter tako izboljšati naš spomin.

Poleg tega melanin spodbuja izločanje rastnih faktorjev, ki pomagajo našim nevronom bolje povezovati in s tem krepijo povezljivost nevronske mreže. To je zelo pomembno z vidika učenja in spomina, saj naš spomin temelji na nevronskih mrežah. Šele ko so ti nevroni povezani, se lahko oblikujejo spomini.

Če povzamemo, melanin igra zelo pomembno vlogo pri izboljšanju spomina. Lahko spodbuja krvni obtok in pomaga našim možganom dobiti ustrezno prehrano in oskrbo s kisikom; prav tako se lahko upre poškodbam prostih radikalov in zaščiti zdravje možganskih celic; končno, melanin lahko spodbuja tudi povezovanje nevronov in krepi povezljivost nevronskih mrež. Zato bi morali pravilno uživati ​​melanin v vsakdanjem življenju, da bi dosegli boljše učinke učenja in spomina. Razvidno je, da moramo izboljšati spomin, in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj ima Cistanche deserticola antioksidativne, protivnetne učinke in učinke proti staranju, kar lahko pomaga zmanjšati oksidacijo in vnetne reakcije v možganih, s čimer ščiti zdravje živčnega sistema. Poleg tega lahko Cistanche deserticola spodbuja tudi rast in popravilo živčnih celic ter tako izboljša povezljivost in delovanje nevronskih mrež. Ti učinki lahko pomagajo izboljšati spomin, učenje in hitrost razmišljanja ter lahko tudi preprečijo razvoj kognitivnih motenj in nevrodegenerativnih bolezni. Razvidno je, da moramo izboljšati spomin, in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj ima Cistanche deserticola antioksidativne, protivnetne učinke in učinke proti staranju, kar lahko pomaga zmanjšati oksidacijo in vnetne reakcije v možganih, s čimer ščiti zdravje živčnega sistema. Poleg tega lahko Cistanche deserticola spodbuja tudi rast in popravilo živčnih celic ter tako izboljša povezljivost in delovanje nevronskih mrež. Ti učinki lahko pomagajo izboljšati spomin, učenje in hitrost razmišljanja ter lahko tudi preprečijo razvoj kognitivnih motenj in nevrodegenerativnih bolezni.

Kliknite poznajte dodatke za izboljšanje spomina

Sinteza NM v nevronih DA poteka prek dopamin kinona (DAQ), medtem ko sinteza perifernega melanina v koži in laseh poteka prek DQ [29–31] (slika 4).

Še ena razlika med sintezo NM in perifernega melanina je prisotnost melanina v sintezi tirozinaze, ki je encim, ki omejuje hitrost sinteze melanina v periferni koži in laseh [32–35], ter prisotnost tirozin hidroksilaze (tirozin{{) v sintezi NM. 3}}monooksigenaza (TH)), ki je encim, ki omejuje hitrost sinteze kateholamina (DA, NE in epinefrina (EN)) v nevronih DA in NE.

TH je od tetrahidrobiopterina (BH4) odvisna monooksigenaza, ki vsebuje aniron [36–39] (slika 2). Melanin v človeški koži in laseh se sintetizira z oksidacijo L-tirozina v DQ z encimom tirozinazo, ki vsebuje baker, pri čemer je DOPA samodejna -aktivator [32–35].

Ker je bila predlagana skupna genetska občutljivost med kožnim malignim melanomom in PD [40–43], je bila izvedena analiza redkih variant genov kožnega malignega melanoma pri PD. Zelo redka različica gena za tirozinazo, različica TYR p.V275F, je apatogen alel za recesivni albinizem in je bila pogostejša v primerih PD kot pri kontrolni skupini v treh neodvisnih kohortah.

Za natančno določitev vloge teh genov/variant v patogenezi bolezni so potrebne nadaljnje študije v večjih kohortah PD [40, 42]. O prisotnosti NM so poročali v možganih 25 oseb z albinizmom, za katere se običajno domneva, da nimajo aktivnosti tirozinaze [44].

Slika 4. Pot biosinteze, ki vodi do proizvodnje eumelanina, feomelanina in nevromelanina. (DAQ) DAkinon; (NEQ) NEkinon; (DAC) DAkrom; (DHI) 5,6-dihidroksiindol; (5SCDA) 5-Scisteinildopamin; (5SCNE) 5-S-cisteinilnorepinefrin; (DQ) DOPAkinon; (DC) DOPAkrom; (DHICA) 5,6-dihidroksiindol-2-karboksilna kislina; (5SCD) 5-S-cisteildopa; (Tyr) tirozinaza; (Tyrp2)tirozinazi soroden protein 2; (Tyrp1) protein, povezan s tirozinazo 1. Imena encimov so zaradi jasnosti prikazana v poševnem tisku. (O) predstavlja oksidante.

Pri biosintezi melanina človeške kože v odsotnosti cisteina se DQ, ki nastane iz tirozina, ki ga katalizira tirozinaza, nadalje pretvori v dopahrom (DC) in nato prek 5,6-dihidroksiindola (DHI) ali 5,6-dihidroksiindola -2-karboksilna kislina (DHICA), slednjo katalizira protein 2, povezan s tirozinazo (Tyrp2, dopakrom tavtomeraza) [45,46].

Tirozinaza ima optimalni pH 7,4 in njena aktivnost je močno zmanjšana pri nižjih vrednostih pH [47]. Preučeni so bili učinki pH (5,3–7,3) na pretvorbo DC v DHI in DHICA ter poznejšo oksidacijo DHI in DHICA v tvorbo EM. Cu2+lahko tudi katalizira ta proces [48].
Oksidativna polimerizacija DHI in DHICA v različnih razmerjih proizvaja črno do temno rjavo EM. Oksidativno polimerizacijo DHI katalizira neposredno tirozinaza ali posredno DQ, medtem ko se zdi, da oksidacijo DHICA katalizira protein 1, povezan s tirozinazo (Tyrp1; DHICA oksidaza) vsaj pri miših [49, 50].

Vendar človeški homolog TYRP1 morda ne deluje na enak način kot pri miših [51] in njegova natančna encimska funkcija pri ljudeh še ni jasna.

V prisotnosti cisteina se DQ pretvori v 5-S-cisteinildopo (5SCD) in 2-S-cisteinildopo (2SCD), dokler je cistein prisoten [52,53]. Oksidacija CD poteka z redoks izmenjavo z DQ, da nastane kinonska oblika.

Ciklizacija in njena prerazporeditev dajeta benzotiazinske intermediate, ki se oksidirajo v PM [54,55] (slika 4).

V nasprotju z melanociti v koži in laseh je v nigrostriatalnih nevronih DA prisotnost tirozinaze za oksidacijo DA še vedno sporna [56–61]. V nekaterih študijah tirozinazna imunoreaktivnost ni bila odkrita v človeških SN nevronih [58,61], medtem ko je bilo v drugih študijah dokazano, da je bila tirozinaza izražena na nizkih ravneh v človeških možganih [57,59,60].

Ena študija je pokazala, da so mRNA, beljakovine in encimska aktivnost tirozinaze vsi prisotni, vendar na komaj zaznavnih ravneh [60]. Kot je opisano zgoraj, se DA, ki je predhodnik NM v nevronih DA, sintetizira iz tirozina z dvema encimoma: tirozin oksidira v L-DOPA s TH [36,38,39], nato pa se L-DOPA hitro dekarboksilira v DA z aromatsko L-aminokislinsko dekarboksilazo (AADC, imenovano tudi DOPA dekarboksilaza (DDC)).

Ker sta tako TH kot AADC citosolicencima, se DA, ki nastane v citoplazmi, ki je zelo reaktiven in zlahka avtooksidira, hitro prenese v sinaptične vezikle in jih stabilno shrani z vezikularnim monoaminskim transporterjem-2 (VMAT-2). .

Obstajata dve hipotezi za sintezo NM iz DA v nevronih DA. Pogosta hipoteza je, da se DA, sintetiziran iz tirozina s TH in AADC preko DOPA, neencimsko pretvori z avtooksidacijo, verjetno s katalizo z železom ali bakrom v eumelanski NM (euNM) in feomelanski NM (pheoNM) po podobnih poteh kot sinteza EM in PM, katalizirana s tirozinazo [23, 61,62].

Poročali so, da je bil DA v prisotnosti cisteina oksidiran s Fe2+/Fe3+ ali Mn2+, da so nastali izomeri cisteinil dopamina (CDA) in sorodni metaboliti [63]. Cu2+ lahko tudi oksidira DA [62,64]. Poleg teh prehodnih kovin je znano, da katalizirane oksidacije, reaktivne kisikove vrste (ROS), kot so superoksidanion [65], hidroksilni radikal [66] in vodikov peroksid v prisotnosti peroksidaze [67] spodbujajo oksidacijo DOPA, da nastane { {10}}S-cisteinildopa (5SCD) in2-S-cisteinildopa (2SCD).

Druga hipoteza predpostavlja prisotnost tirozinaze za sintezo feoNM (kot je razloženo zgoraj). V zvezi s tem je bil 5SCDA, glavni izomer CDA, prvič odkrit v človeških možganih leta 1985 [68]. Nato so ga odkrili v homogenatih pljuč podgan, pripravljenih v prisotnosti DA [69]. V striatumu morskega prašička so odkrili povišane ravni 5SCDA in ravni se povečujejo s starostjo [70].

To je znak oksidacije DA, ki poteka v SN, kar sčasoma vodi do nastanka NM (pheoNM). Poročali so, da je L-DOPA substrat TH v prisotnosti spojin SH v testu aktivnosti in vitro.

Teoretično lahko oksidacija L-DOPA s TH prispeva k nastanku NM (pheoNM) [71]. V odsotnosti cisteina se domneva, da se DAQ pretvori v dopaminkrom (DAC) in nato preko 5, {{3} }dihidroksiindola (DHI) (slika 4) v euNM.

Zanimivo je, da je bil pri Drosophili nedavno prečiščen in identificiran encim, ki katalizira pretvorbo DAC v DHI [72]. Zato bi bilo zanimivo, ali je ta tavtomerizacijska aktivnost prisotna v SN, ker se DAC zdi nevrotoksičen zaradi vezave na proteine ​​[62,64].

V prisotnosti cisteina naj bi se DAQ pretvoril v 5SCDA in 2SCDA in nato pretvoril v pheoNM [25,27,73]. V NE nevroni v LC, NE in cisteinil-NE naj bi bili vključeni v euNM oziroma pheoNM [31].

Potencial površinske oksidacije človeškega NM razkriva sferično arhitekturo z jedrom PM in površino EM [74]. Ta posebna ureditev NM lahko zaščiti nevrotoksični pheoNM z obdajajočim zaščitnim euNM, dokler je euNM dovolj prisoten. Verjame se, da euNM deluje kot fotoprotektivni antioksidant, pheoNM pa kot fototoksični prooksidant [74].

NM je sestavljen skupaj s kompleksnimi agregati oksidiranih produktov DA, beljakovin in lipidov, ki jih je največ v SNpc [27,75,76]. Pigmenti NM so vsebovani v organelih z dvojno membrano skupaj z lipidnimi kapljicami in proteinskim matriksom [77].

Prevladujoči lipidni komponenti sta dolihol in dolihojska kislina. V NM so našli tudi veliko število glikolipidov, glicerofosfolipidov, glicerolipidov in sfingolipidov [78,79].

Ti organeli, ki vsebujejo NM, so posebna vrsta lizosomov, ki izhajajo iz fuzije z avtofagičnimi vakuolami [80]. Organel, ki vsebuje nevromelanin, se med življenjem nevrona zelo počasi spreminja in predstavlja znotrajcelični del končnega cilja za številne molekule, ki jih drugi sistemi ne razgradijo [81].

3. Nevromelanin (NM): Vzrok za Parkinsonovo bolezen?

Patofiziologija PD ostaja neznana. Obstajata dve hipotezi o celični smrti nevronov DA, ki temeljita na dveh histopatoloških znakih pri PD, tj.

Sinukleinsko hipotezo o možnem molekularnem mehanizmu nevronske smrti DA nevronov v PD lahko povzamemo takole: mitohondrijski oksidacijski stres zaradi različnih eksogenih ali endogenih dejavnikov lahko povzroči mitohondrijsko disfunkcijo, zlasti kompleksne pomanjkljivosti [82–87], oksidacijo DA v citoplazmi [ 64,88,89], in tvorba kopičenja oksidiranega DA, zlasti toksičnega 3,4-dihidroksifenilacetaldehida (DOPAL), tvorba toksičnih ROS, kopičenje citotoksičnih fibrilarnih agregatov -sinukleinskih oligomerov, disfunkcija mitofagije/avtofagije in nevrovnetje [90]. –97].

Domneva se, da se DOPAL kopiči pri PD zaradi nizke aktivnosti aldehid dehidrogenaze, ki oksidira DOPAL v DOPAC v SN pri PD [98], DOPAL pa ustvarja potencialne reaktivne intermediate kot povzročitelje njegove nevrotoksičnosti [99, 100]. Od devetdesetih let prejšnjega stoletja je bilo ugotovljeno, da Lewyjeva telesca v glavnem sestavljen iz -sinukleinskega proteina in da so fibrilarni oligomeri, ki nastanejo zaradi napačnega zvijanja proteina, nevrotoksični in so lahko povezani z vzrokom smrti celic DA [95,101,102].

Leta 1997 je bilo ugotovljeno, da mutacija gena -synuclein (SNCA) povzroča družinsko PD (PARK1) [9,10]. Prionom podobne lastnosti -sinukleina je predlagal Braak (Braakova hipoteza); -sinuklein, ki nastane v črevesju ali vohalnem bulbusu, se lahko razširi preko vagusnega živca ali vohalne poti do srednjih možganov in bazalnih ganglijev s prenosom iz celice v celico [103–105]. - Sinukleinski agregati se lahko širijo od nevrona do nevrona in očitno prenašajo bolezenski proces skozi možgane. Še vedno pa ni znano, kako natančno se agregati -sinukleina gradijo in širijo na ta način.

Drugo vprašanje je, da -sinuklein ni specifičen za PD in ga najdemo tudi pri bolezni Lewyjevih telesc (LBD) in multipli sistemski atrofiji (MSA) [106]. Predlagano je bilo, da agregati -sinukleina pri različnih sinukleinopatijah, PD in MSA, predstavljajo različne konformacijske seve -sinukleina [107].

Tudi s temi vprašanji o hipotezi o -sinukleinu je bil -sinuklein obširno preučen glede smrti DAnevrona pri PD. Protein p62 običajno pomaga pri avtofagiji, sistemu za ravnanje z odpadki, ki pomaga celicam, da se znebijo potencialno škodljivih beljakovinskih agregatov. V celičnih in živalskih modelih PD je p62 S-nitroziliran na nenormalno visokih ravneh v prizadetih nevronih.

Ta sprememba p62 zavira avtofagijo, kar povzroči kopičenje -sinukleinskih agregatov, kar posledično vodi do izločanja segregatov s strani prizadetih nevronov, nekatere od teh agregatov pa prevzamejo bližnji nevroni [108].

Obstaja veliko referenc, ki podpirajo citotoksične učinke -sinukleina in vitro, zlasti v sistemih celične kulture [10, 20, 95]. Zmanjšan in optimiziran znotrajcelični peptid, pridobljen iz knjižnice, preprečuje primarno nukleacijo in toksičnost -sinukleina brez vpliva na vezavo lipidov [109].

Poročali so o živalskem modelu PD s prodromalnimi simptomi kot pri človeški PD [110].

Gen -sinuklein, SNCA, je gen za tveganje za sPD. Bakterijski umetni kromosom transgenske miši, ki vsebuje SNCA in njegovo regijo za uravnavanje genske ekspresije za vzdrževanje takratnega vzorca izražanja -sinukleina, je pokazal prodromalne simptome pri človekovi PD, kot sta RBD in anosmija brez motoričnih simptomov [110,111]. Ta mišji model je podoben človeškemu sPD in kaže, da lahko sam -sinuklein povzroči PD [110].

For more information:1950477648nn@gmail.com