Neuromelanin pri Parkinsonovi bolezni: tirozin hidroksilaza in tirozinaza 1. del

Povzetek:

Parkinsonova bolezen (PD) je bolezen, povezana s staranjem, in druga najpogostejša nevrodegenerativna bolezen za Alzheimerjevo boleznijo. Glavni simptomi PD so motnje gibanja, ki jih spremlja pomanjkanje nevrotransmiterja dopamina (DA) v striatumu zaradi celične smrti nigrostriatalnih nevronov DA.

V zadnjih letih je vse več raziskav pokazalo tesno povezavo med motnjami gibanja in spominom. Človeški spomin in kognitivne sposobnosti je mogoče izboljšati z ustrezno vadbo, vendar bo dolgotrajno sedenje in pomanjkanje gibanja vplivalo na človeški živčni sistem in celo vodilo v kognitivni upad, oslabitev spomina in druge težave.

Prvič, vadba lahko spodbuja prekrvavitev v možganih, s čimer se poveča oskrba nevronov s hranili, pospeši metabolizem in spodbuja nastajanje novih nevronov. To izboljšanje lahko poveča zmogljivost in prožnost možganov, hkrati pa spodbuja oblikovanje in vzdrževanje nevronskih mrež, s čimer se izboljšajo spomin in učne sposobnosti ljudi.

Drugič, vadba lahko pospeši prekrvavitev telesa in izboljša metabolizem telesa in imunski sistem, s čimer se poveča odpornost telesa in prepreči nastanek različnih bolezni. Te bolezni ne vplivajo samo na fizično zdravje ljudi, ampak vplivajo tudi na njihove možgane, zmanjšujejo njihove kognitivne sposobnosti in spomin.

Poleg tega lahko ljudje z ustrezno vadbo sprostijo fizični in psihični stres ter razbremenijo čustva, kot so anksioznost, napetost in depresija. Ta čustva ne bodo vplivala le na človekovo duševno stanje, ampak bodo tudi poškodovala možgane, kar bo vplivalo na spomin in učne sposobnosti ljudi. Zato lahko pravilna vadba spodbuja telesno in duševno zdravje ter izboljša spomin in učne sposobnosti ljudi.

Če povzamemo, obstaja tesna povezava med motnjami gibanja in spominom. Pravilna vadba lahko spodbuja zdravje telesa in možganov ter izboljša kognitivne sposobnosti in spomin ljudi. Zato se moramo aktivno ukvarjati s športom in vzdrževati zdrav način življenja, da izboljšamo svoje telesno in duševno zdravje ter kakovost življenja. Vidimo, da moramo izboljšati spomin, in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj je Cistanche deserticola tradicionalno kitajsko zdravilno sredstvo, ki ima številne edinstvene učinke, eden od njih je izboljšanje spomina. Učinkovitost Cistanche deserticola izhaja iz številnih aktivnih sestavin, ki jih vsebuje, vključno s taninsko kislino, polisaharidi, flavonoidnimi glikozidi itd. Te sestavine lahko spodbujajo zdravje možganov na različne načine.

Kliknite Know za izboljšanje kratkoročnega spomina

Pri PD obstajata dve glavni histopatološki znamenji: citosolna inkluzijska telesca, imenovana Lewyjeva telesca, ki so večinoma sestavljena iz -sinukleinskega proteina, katerega oligomeri, ki nastanejo z napačnim zvijanjem, veljajo za nevrotoksične in povzročajo celično smrt DA; in črne pigmente, imenovane nevromelanin (NM), ki jih vsebujejo nevroni DA in izrazito zmanjšajo PD.

Sinteza človeškega NM naj bi bila podobna sintezi melanina v melanocitih; Sinteza melanina v koži poteka prek DOPAkinona (DQ) s tirozinazo, medtem ko sinteza NM v DA nevroni poteka prek DAkinona (DAQ) s tirozin hidroksilazo (TH) in dekarboksilazo aromatskih L-aminokislin (AADC).

DA v citoplazmi je zelo reaktiven in domneva se, da se spontano ali z neidentificirano tirozinazo oksidira v DAQ in nato sintetizira v NM. Poročali so, da je znotrajcelično kopičenje NM nad določenim pragom povezano s smrtjo nevrona DA in fenotipi PD.

Ta pregled poroča o nedavnem napredku v biosintezi in patofiziologiji NM pri PD.

Ključne besede:

dopamin; locus coeruleus; melanin; nevromelanin; norepinefrin; Parkinsonova bolezen; substantia nigra; tirozinaza; tirozin hidroksilaze.

1. Nevromelanin (NM) pri Parkinsonovi bolezni

Parkinsonova bolezen (PD) je specifična za človeka, progresivna, s staranjem povezana bolezen in druga najpogostejša nevrodegenerativna bolezen za Alzheimerjevo boleznijo [1]. Leta 1817 je James Parkinson v Londonu objavil "Esej o tresoči paralizi", prvi izčrpen klinični opis motnje, ki so jo pozneje poimenovali Parkinsonova bolezen. Glavni simptomi PD so motorični simptomi, kot so tresenje, bradikinezija, rigidnost in posturalintabilnost, pa tudi nemotorični simptomi, vključno z anosmijo, zaprtjem, nespečnostjo, vedenjskimi motnjami REM spanja (RBD), anksioznostjo, depresijo, utrujenostjo, kognitivnimi motnjami. [1].

Večina PD je sporadična brez družinske anamneze (sPD). Le 5–15 odstotkov primerov je družinska PD (fPD) [2,3]. Patofiziologijo PD so sredi 20. stoletja raziskovali z biokemijsko analizo posmrtnih možganov PD [4–7].

Čeprav patofiziologija PD ostaja neznana, se domneva, da je sPD posledica skupnih učinkov okoljskih in genetskih dejavnikov. Znano je, da glavni simptomi PD, ki je motnja gibanja, nastanejo zaradi zmanjšanja nevrotransmiterja dopamina (DA) v striatumu v bazalnih ganglijih zaradi nevrodegeneracije nigrostriatalnih nevronov DA in dopolnitve DA z neposrednim prekurzorjem L{ {0}},4-dihidroksifenilalanin (L-DOPA) je po petih desetletjih od leta 1970 še vedno zlati standard farmakoterapije PD [1,7,8].

Zdravljenje z L-DOPA je zelo učinkovito za lajšanje številnih glavnih simptomov PD, vendar ne prepreči napredovanja nevrodegeneracije in kasneje povzroči zmanjšanje neučinkovitosti in različne stranske učinke, kot je diskinezija [7,8].

Odkritje vzročnih genov ali genov občutljivosti za različne fPD je od konca 20. stoletja močno spodbudilo razjasnitev molekularnega mehanizma sPD [3]; fPD se imenuje po vrstnem redu odkritja genskih lokusov, kot je PARK1 ( -sinuklein,SNCA [9,10]) in PARK2 (parkin, PRKN [3,11,12]). Poročali so o več kot 20 PARK-ih. Kratica PARK izhaja iz imena PARKinson.

Mutacije v nekaterih genih v fPD veljajo za vzročne in so tudi povezane z lokusi dovzetnosti pri sPD, na primer, -sinukleinski gen (SNCA in PARK1) [9,10], parkin (PARK2) [3,11], PTEN-inducirana domnevna kinaza 1 (PINK1 in PARK6) [13,14] in z levcinom bogato ponavljajočo se kinazo 2 (LRRK2 in PARK8) [15–18].

Pri PD sta dva glavna histopatološka znaka v degenerirajočih nigrostriatalnih nevronih DA, tj. Lewyjeva telesca in zmanjšanje nevromelanina (NM) v substanti nigra (SN) (slika 1): (1) Friedrich Heinrich je leta 1912 opisal citosolna inkluzijska telesca, imenovana Lewyjeva telesca [ 19]. Lewyjeva telesca vsebujejo protein -sinuklein kot glavno beljakovinsko komponento, fibrilarni oligomeri proteina -sinukleina, ki nastanejo z napačnim zvijanjem, pa naj bi bili nevrotoksični in povzročajo celično smrt DA [20].

Leta 1997 je bilo ugotovljeno, da mutacija gena za -sinuklein (SNCA) povzroča prevladujoč fPD (PARK1), pri katerem degenerirani dopaminski nevroni vsebujejo tako Lewyjeva telesca, ki vsebujejo -sinuklein, kot črni pigment NM [9,10].

Zaradi teh razlogov je bil protein -sinuklein obsežno raziskan pri DA nevrodeath pri sPD. Vendar ostaja vprašanje, ali so Lewyjeva telesca opažena pri dominantni fPD, kot je PARK1 (SNCA), ne pa tudi pri recesivni fPD, kot je PARK2 (PARKIN). (2) NM črnega pigmenta, ki ga opazimo v človeškem SN, se med normalnim staranjem pri zdravih osebah postopoma povečuje [21].

NM je bogat v človeških možganih, poročajo pa tudi o njegovi prisotnosti v možganih opic, miši, podgan, psov in konjev [22, 23]. Konstantin Tretiakoff [24] je leta 1919 poročal, da se je NM izrazito zmanjšal v SN možganov PD.

Zmanjšanje NM v nekaterih nigrostriatalnih DA nevronih v SN pars compacta (SNpc), vidno s prostim očesom, je glavni histopatološki znak PD. Za razliko od Lewyjevih telesc je NM opažen pri sPD, dominantni fPD in recesivni fPD.

NM vsebujejo tudi norepinefrinski (NE) nevroni v človeškem locus coeruleusu (LC), kjer nevroni NE prav tako degenerirajo pri PD. V nasprotju z beljakovino -sinuklein v Lewyjevih telescih, ki je bila deležna velike pozornosti, sta biosinteza in patofiziologija NM pri PD ostajajo manj znani. Eden od razlogov je, da je bila razjasnitev kemijske strukture NM težavna zaradi majhne vsebine le v posmrtnih človeških možganih.

Vendar pa so bile kemijske lastnosti in pot biosinteze NM pojasnjene v zadnjih dveh desetletjih na podlagi razvoja kemijske mikroanalize NM, izoliranega iz SN človeških možganov po smrti [25–27], patofiziologija NM pa je razjasnjena. tudi postopoma pojasnjena.

Slika 1. Dva histopatološka znaka pri PD v nigrostriatalnem DA. Predpostavlja se, da so fibrilarni oligomeri, ki nastanejo z napačnim zvijanjem, nevrotoksični in povzročajo celično smrt DA.

Nevromelanin (NM) je povezan tudi z nevrodegeneracijo in smrtjo celic DA, ker NM zmanjša oksidativni stres za nevroprotekcijo. a-Syn, a-sinuklein; NM, nevromelanin; TH, tirozin hidroksilaza; AADCaromatska aminokislinska dekarboksilaza; ROS, reaktivne kisikove spojine.

2. Biosinteza nevromelanina (NM): tirozin hidroksilaza in tirozinaza

Ocenjeno je bilo, da pigmentirani NM v človeškem SN izhaja iz DA in cisteina v molskem razmerju 2:1 [27.

Poročali so, da so različni presnovki katehola vključeni v NM v dopaminskih nevronih SN in nevronih NE v LC, ki nastanejo z oksidativno deaminacijo kateholaminov z monoaminooksidazo (MAO) in po redukciji in oksidaciji z aldehid dehidrogenazo (ALDH in aldehid reduktazo (AR). ): DOPA, 3,4-dihidroksifenilocetna kislina (DOPAC) in 3,4-dihidroksifeniletanol (DOPET) kot metabolita 3,4-dihidroksi mandljeve kisline (DOMA) in 3,4-dihidroksifeniletilen; glikol (DOPEG) kot presnovki NE [27-30] (slika 2).
Na podlagi teh rezultatov je bilo predlagano, da je pot biosinteze NM prek oksidacije DA v DAkinon (DAÃ) ali oksidacije NE v NEkinon podobna biosintezi melanina, ki vključuje intrinzično pot DOPAkinona (DQ) v človeški koži in laseh [31] .

Poleg tega je bilo predlagano, da so različni metaboliti katehola vključeni v NM, vključno z DOPA, DOPAC, DOMA, DOPET in DOPEG, ki so metaboliti DA in NE, ki nastanejo z oksidativno deaminacijo z monoaminooksidazo, ki ji sledi oksidacija/z redukcijo 29] (Slika 3).

Slika 2. Presnova kateholaminov. (DOPA) 3,4-dihidroksifenilalanin; (DA)dopamin; (NE) norepinefrin; (EN) epinefrin; (3-OMD) 3-O-metildopa; (3MT) 3-metoksitiramin; (DOPAL) 3,4-dihidroksifenilacetaldehid; (NMN) normetanefrin; (DOPEGAL) 3,4-dihidroksifenilglikolaldehid; (MN) metanefrin; (MOPAL) 3-metoksi4-hidroksifenilacetaldehid; (DOPAC) 3,4-dihidroksifenilocetna kislina; (DOPET) 3,4-dihidroksifeniletanol; (MOPEGAL) 3-metoksi-4-hidroksifenilglikolaldehid; (DOMA)3,4-dihidroksimandljeva kislina; (DOPEG/DHPG) 3,4-dihidroksilfeniletilenglikol/3,4-dihidroksifenilglikol; HVA: homovanilna kislina; MOPET: 3-metoksi-4-hidroksifeniletanol; (VMA) vanililmandljeva kislina; (MOPEG/MHPG) 3-metoksi-4-hidroksifeniletilenglikol/3-metoksi-4-hidroksifenilgikol. (TH) tirozin hidroksilaza; (AADC) dekarboksilaza aromatskih amino kislin; (DBH) dopamin- -hidroksilaza; (PNMT) feniletanolamin N-metiltransferaza; (COMT) katehol-O-metiltransferaza; (MAO) monoaminooksidaza; (ALDH) aldehid dehidrogenaza; (AR) aldehid reduktaza. Imena encimov so zaradi jasnosti prikazana v poševnem tisku. Prirejeno po [28] z manjšimi spremembami.

Slika 3. Sinteza nevromelanina v SN ali LC. Možna udeležba različnih metabolitov kateholamina, za katere je znano, da so prisotni v različnih predelih možganov, ki so lahko vključeni v NM v substantia nigra (SN) ali locus coeruleus (LC).

Poleg DA in NE ter ustreznih derivatov Cys naj bi bili tudi ti drugi presnovki vključeni v NM. (O) predstavlja oksidante. Zavzeto

For more information:1950477648nn@gmail.com