Nove obetavne terapevtske poti kurkumina pri možganskih boleznihⅡ

3. Terapevtski učinki kurkumina pri PD

PD je druga najpogostejša nevrodegenerativna bolezen za AD. Ocenjuje se, da leta 2020 po vsem svetu 10 milijonov ljudi trpi za PD (https://www.epda.eu.com/, dostopno 27. oktobra 2021) [72]. PD pretežno prizadene nevrone, ki proizvajajo dopamin, v substantii nigra srednjih možganov, kar povzroči hudo motorično in kognitivno disfunkcijo. Pri idiopatski PD patofiziološki mehanizmi vključujejo proizvodnjo -sinukleina in kompleks I, ki vpliva na mitohondrijsko respiratorno disfunkcijo, ki ga povzroča ROS [73]. Zanj je značilno tudi kopičenje beljakovinskih agregatov, sestavljenih predvsem iz -sinukleina, zaradi odpovedi mehanizmov razgradnje beljakovin, kot je lizosomski sistem [74,75].

Klikni za organske cistanče za Alzheimerjevo bolezen in Parkinsonovo bolezen

Večina obstoječih načinov zdravljenja je le simptomatskih. To vključuje dodatek dopamina, ki začasno nadzoruje motorično disfunkcijo, ki jo povzroča degeneracija dopaminergičnega nigrostriatnega sistema. Globoka možganska stimulacija (DBS) se uporablja pri PD, odporni na zdravila. Za preprečevanje oksidativnega stresa in zmanjšanje napredovanja bolezni uporaba naravnih antioksidantov ostaja potencialna alternativna terapija. Glede na nevroprotektivne, protivnetne in antioksidativne učinke kurkumina proti nevrodegeneraciji, ki jo povzroči stres, tukaj razpravljamo o nedavnih ugotovitvah v zvezi s koristnimi učinki kurkumina pri zmanjševanju napredovanja in preprečevanju PD [12].

Čeprav je patogeneza PD še vedno zelo nejasna, je bilo predlaganih več mehanizmov in različni dokazi podpirajo pomembno vlogo mitohondrijske disfunkcije pri patogenezi PD [76]. Nedavna študija poroča o zaščitnih učinkih kurkumina proti mitohondrijski disfunkciji in celični smrti v PINK1 knock-down modelu PD, ki ga posreduje siRNA [77]. Druga študija opisuje učinke kurkumina na mitohondrijsko disfunkcijo v modelu toksičnosti PD, ki ga povzroča parakvat, v fibroblastih, pridobljenih iz PD s pozitivno mutacijo LRRK2-in zdravstvenega nadzora.

Predhodna obdelava tega celičnega modela s kurkuminom pred zdravljenjem s parakvatom je izboljšala maksimalno dihanje in dihanje, povezano z ATP, brez vpliva na dihalno zmogljivost. Po zdravljenju s parakvatom naknadna obdelava fibroblastov s kurkuminom ni izboljšala dihanja mitohondrijev po treh parametrih (maksimalno dihanje, dihanje, povezano z ATP in rezervna dihalna kapaciteta), kar kaže na preventivni učinek kurkumina pred pojavom PD [ 78]. Nedavna študija Motawi et al. [79], ki so preučevali učinke kurkumina in prehranskih dopolnil na rotenonski mišji model PD, so pokazali splošno statistično pomembno izboljšanje.

Dejansko je uporaba kurkumina pri miših, zdravljenih z rotenonom, izboljšala ravni -sinukleina in zmanjšala Lewyjeva telesca. Vedenje živali se je prav tako izboljšalo in ravni vnetnih mediatorjev so se znatno zmanjšale pri miših, zdravljenih s kurkuminom, v primerjavi s kontrolno skupino. Ti vključujejo IL-6, CRP in Ang II, za katere je bilo prej dokazano, da imajo protivnetne in profibrotične učinke, ki prispevajo k postopnemu poslabšanju delovanja organov pri PD [80]. Pri ocenjevanju označevalcev PD so pri miših, zdravljenih s kurkuminom, ugotovili znatno zmanjšanje ravni ekspresije gena adenozina A2AR v primerjavi s skupino, ki je prejemala rotenon. Drugo obetavno izboljšanje ravni dopamina in serotonina je bilo opaženo pri mišjih modelih PD, zdravljenih s kurkuminom.

Poleg tega zdravljenje s kurkuminom povzroči zmanjšan oksidativni stres pri mišjih modelih PD [79]. Drugi podporni dokazi kažejo podobne rezultate v modelih PD pri podganah z višjimi odzivi podgan na zdravljenje s kurkuminom glede oksidativnega stresa in energijskih indeksov. Zato je kurkumin zmanjšal resne učinke PD v modelu podgan in ga je mogoče obravnavati kot potencialno prehransko dopolnilo [81]. Dokazi iz literature so pokazali, da ima okvara poti avtofagija-lizosom (ALP) ključno vlogo pri patogenezi PD. Nedavna študija, osredotočena na učinek kurkumina na oligomer alfa-sinukleina (S) s pomočjo metode simulacije molekularne dinamike, je pokazala, da kurkumin zmanjša strukturno stabilnost S-oligomera s tem, da moti njegove splošne lastnosti.

Poleg tega je kurkumin preprečil agregacijo -sinukleinskih oligomerov in zaviral tvorbo fibril [82]. Zaradi sposobnosti kurkumina pri zmanjševanju napačno zvitega -sinukleina s spodbujanjem avtofagije so nedavne študije preučevale njegove učinke na regulacijo avtofagije. Tako je zdravljenje celičnega modela za PD pokazalo povečano izražanje z mikrotubulami povezanega proteina 1 lahke verige 3 (LC3-II), določanje proteina jedrske plazme jedrnega transkripcijskega faktorja EB (TFEB) in avtofagijo sorodni protein lizosomski membranski protein 2 (ALAMP2A).

Posledica tega je spodbujanje avtofagije-lizosomske sinteze in avtofagnega očistka -sinukleina [83,84]. TFEB je bil opredeljen kot eden od kritičnih ključnih regulatorjev avtofagije in biogeneze lizosomov [85, 86]. To je okrepilo hipotezo, da se lahko TFEB šteje za novo terapevtsko tarčo PD. Derivat kurkumina, imenovan E4 (analog kurkumina), je lahko aktiviral in pospešil translokacijo TFEB iz citoplazme v jedro.

To translokacijo spremlja stimulacija avtofagije in lizosomske biogeneze. Mehansko je spojina E4 aktivirala TFEB preko inhibicije poti AKT-MTORC1. Poleg tega se je v celičnih modelih PD izkazalo, da E4 zmanjšuje ravni -sinukleina in ščiti pred citotoksičnostjo MPP plus (1-metil-4-fenil piridinijev ion) v živčnih celicah. Ti obetavni podatki, ki kažejo in vitro zaščitne učinke E4, pa še vedno zahtevajo nadaljnje eksperimentalne teste in vivo, saj biološka uporabnost E4 v možganih še vedno ni znana. Nevroprotektivno učinkovitost E4 je treba nadalje raziskati na živalskih modelih PD [87].

Poleg tega je in vivo intraperitonealna injekcija kurkumina spodbujala ekspresijo proteina LC3-II in zavirala ekspresijo P62 v korist avtofagije. Kurkumin je zaviral izražanje sinukleina in apoptozo dopaminskih nevronov v MPTP-induciranem PD mišjem modelu (kurkumin 80 mg/kg 14 dni) in izboljšal motnjo gibanja pri miših [33]. Dokazano je, da anestezija s sevofluranom povzroči kognitivno okvaro z aktiviranjem avtofagije v hipokampusu mladih miši [88]. Zanimivo je, da je kurkumin lahko moduliral avtofagijo pri 300 mg/kg šest dni in zaviral okvaro spomina pri miših, ki jo je povzročil sevofluran [89].

Zaščitne učinke kurkumina so raziskovali pri oralnem dajanju 6-hidroksilamina (6-OHDA) – induciranega živalskega modela PD. Nevroprotektivni učinki kurkumina pri (200 mg/kg) 2 tedna pred in po operaciji so bili ocenjeni z morfološko in vedenjsko analizo. Tri tedne po operaciji so ocenili motorično funkcijo. Kurkumin je znatno izboljšal nenormalno motorično vedenje in dokazano ščiti pred zmanjšanimi dopaminergičnimi nevroni v substantia nigra in caudatus-putamen nucleus, kot je prikazano z imunoreaktivnostjo tirozin hidroksilaze (TH).

Intraperitonealno dajanje 7-nAChR-selektivnega antagonista metillikokonitina je obrnilo te nevroprotektivne učinke. To je potrdilo vpliv 7-nAChR na učinke, ki jih posreduje kurkumin. V tej študiji je bilo dokazano, da ima kurkumin nevroprotektivni učinek v 6-hidroksilaminskem (6-OHDA) modelu PD pri podganah prek mehanizma, ki ga posreduje 7- nAChR [90]. Zhang et al. so dokazali, da je izražanje G2385R-LRRK2 povzročilo nevrodegeneracijo v človeškem nevroblastomu SH-SY5Y in mišjih primarnih nevronih. Ta nevrotoksičnost, posredovana z oksidativnim stresom, povzroči aktivacijo apoptotične poti.

Kurkumin, ki izkazuje antioksidativno delovanje, je znatno zaščitil pred kombinirano nevrodegeneracijo, ki jo povzroča G2385R-LRRK2-, tako da zmanjša ravni mitohondrijskih ROS, aktivacijo kaspaze-3/7 in cepitev PARP ter zmanjša celični okoljski stresor H2O2 (Slika 2). Ti rezultati zagotavljajo nov vpogled v mehanizme nevrodegeneracije, povezane z G2385R-LRRK2-, in potencialni terapevtski učinek kurkumina pri bolnikih s PD, ki nosijo G2385R [91].

Poleg zgoraj obravnavanih nevroprotektivnih mehanizmov kurkumina proti PD bi lahko novo naraščajoče zanimanje za črevesno-možgansko os pri PD pojasnilo nevroprotektivne lastnosti kurkumina kljub njegovi omejeni biološki uporabnosti. Kurkumin lahko deluje posredno na centralni živčni sistem prek osi mikrobiota-črevesje. Kompleksni dvosmerni sistem, ki igra bistveno vlogo pri zdravju možganov, še vedno ni popolnoma razumljen. Nedavne študije so pokazale, da kurkumin obnavlja disbiozo črevesnega mikrobioma. Disbioza je opredeljena kot stabilno stanje mikrobne skupnosti, ki funkcionalno prispeva k etiologiji, diagnozi ali zdravljenju bolezni [92].

Vendar modifikacije kurkumina z bakterijami ne tvorijo bolj aktivnega metabolita kurkumina [93]. Ta medsebojna interakcija bi lahko ohranila uravnotežene fiziološke funkcije in imela ključno vlogo pri nevroprotekciji in preprečevanju razvoja in napredovanja PD. Kljub povečanemu raziskovalnemu zanimanju za nemotorične simptome, povezane s PD, kot so depresija, pomanjkanje vonja, zaprtje, spanje in vedenjske motnje, je treba učinke kurkumina na PD nadalje raziskati.

Skupaj je kurkumin pokazal obetajoče učinke pri zdravljenju PD (tabela S1) (glej sliko 1). Vendar bi raziskovanje več formulacij kurkumina in vivo modelov in kliničnih preskušanj zagotovilo nadaljnji napredek pri uporabi kurkumina kot preventivne terapije za blokiranje ali upočasnitev pojava PB.

4. Kurkumin kot terapevtski kandidat pri MS

MS je kronična, nevrovnetna, avtoimunska demielinizirajoča bolezen CNS pri mladih odraslih, ki prizadene milijone ljudi [94]. MS je povezana z več patofiziološkimi procesi, vključno s kroničnim vnetjem, spremenjenim imunskim sistemom, kršitvijo BBB kot recidivno-remitentnimi (RR) epizodami, infiltracijo velikega števila levkocitov, oksidativnim stresom, demielinizacijo, ki posledično vodi do poškodbe aksonov in nevronov, remielinizacijo in aktiviranje sistemov za popravilo [95–98].

Čeprav osnovni vzrok MS še vedno ni znan, znanstveniki menijo, da je MS večfaktorska bolezen, ki vključuje kombinacijo genetskih, okoljskih in avtoimunoloških dejavnikov, ki prispevajo k tveganju za razvoj MS [99]. Za začetno fazo vnetja je značilen prispevek IL-22, IL-17 in celic T, kar vodi do aktivacije vnetne kaskade in drugih patofizioloških značilnosti MS, ki so vzrok za demielinizacijo in poškodba aksonov [100].

Do danes je za MS na voljo samo simptomatsko zdravljenje, ki se osredotoča na zdravljenje recidivov in remisije epizod bolezni. Trenutno zdravljenje MS je znano kot terapija, ki spreminja bolezen (DMT), v kateri so bile razvite različne spojine. Večina teh terapij so imunomodulatorne spojine, odobrene za zdravljenje različnih vrst MS in ciljajo na različne patofiziološke poti [101,102]. Uporabljajo se tudi druge strategije zdravljenja, ki vključujejo uporabo zdravljenja z matičnimi celicami, kot je avtologna transplantacija hematopoetskih matičnih celic (aHSCT) in monoklonske terapije, ki izčrpavajo celice B [102].

Relapsi so prevladujoča klinična značilnost RRMS, vendar se pojavijo tudi v začetni fazi sekundarno progresivne MS [103]. Izbira strategije zdravljenja recidivne in remitentne MS (RRMS), ki je prisotna pri 85–90 odstotkih bolnikov z MS, ostaja sporna [104]. To je posledica variabilnosti simptomov, povezanih z MS, za vsakega posameznika. Kljub številnim razpoložljivim terapijam so se pojavili novi izzivi glede identifikacije ustrezne terapevtske strategije za vsak primer posebej. Poleg tega sta varnost in profil učinkovitosti teh spojin ter razumevanje možnih neželenih učinkov še vedno izziv.

Stranski učinki, neuspešne terapije, poročila o toksičnosti in visoki stroški sedanjih kemičnih zdravil so dejavniki, ki dajejo prednost obravnavi zdravilnih rastlin, vključno s kurkuminom, v terapevtske namene. Nedavno je bilo ugotovljenih več lastnosti kurkumina, od katerih so nekatere lahko učinkovite pri zdravljenju MS, zlasti njegove protivnetne lastnosti z zaviranjem izločanja vnetnih citokinov (slika 1) [103].

Tukaj bomo pregledali različne lastnosti in glavne učinke kurkumina pri zdravljenju MS (tabela S1). Glede na nepogrešljivo vlogo astrocitov pri izboljšanju in okrevanju po MS je bila v prejšnji študiji kot celični model MS uporabljena celična linija človeških astrocitov (U373-MG) [105]. V celicah, predhodno obdelanih z LPS, je kurkumin zmanjšal sproščanje aktivnosti IL6 in MMP9, čeprav ni vplival niti na ravni mRNA insulinu podobnega rastnega faktorja (IGF)-1 niti nevrotrofina-3. To podpira protivnetni učinek kurkumina na astrocite v CNS [106]. Eksperimentalni avtoimunski encefalomielitis (EAE), ki nastane z injiciranjem mielina v miši, je bil uporabljen kot eksperimentalni model za preučevanje MS.

Narašča tudi zanimanje za kurkumin kot potencialnega terapevtskega kandidata za MS. Zanimivo je, da so nedavne ugotovitve o učinkih kurkumina na modelih EAE pri podganah Lewis pokazale, da je imel polimerizirani nanoCUR (PNC), dajan v odmerku 12,5 mg/kg, učinkovit terapevtski učinek s pomembnimi učinki na rezultate EAE in pokazal mehanizme popravljanja mielina.

PNC je povečal mielinacijo z izboljšanim mehanizmom popravljanja, ki inducira povečane nevrotrofične dejavnike. Poleg tega je obrnil nevrovnetje, ki ga povzroča EAE, tako da je zaviral ekspresijo provnetnega gena NF-kB, IL-1, IL-17, TNF- in MCP-1 ter povečal proti- izražanje vnetnega gena IL-4, IL-10, FOXP3 in TGF-. Poleg tega je PNC moduliral izražanje markerjev oksidativnega stresa.

Še bolj zanimivo je, da je predhodno zdravljenje s PNC povečalo markerje matičnih celic in upočasnilo razvoj EAE [27,107,108]. Glede na pomen oligodendrocitov in njihovih nezrelih progenitorjev, ki so pomembne tarče za terapevtske strategije za zdravljenje demielinizirajočih bolezni, so proučevali učinke kurkumina na oligodendrocite. Raziskava učinkov kurkumina na diferenciacijo oligodendrocitnega progenitorja (OP), zlasti pri vnetnih boleznih, je pokazala, da kurkumin izboljša diferenciacijo OP s povečanim izražanjem markerjev, povezanih z različnimi razvojnimi stopnjami.

Kurkumin je uspel aktivirati PPAR- v OP s prikazom od kurkumina odvisne jedrske translokacije PPAR- [109]. Sposobnost kurkumina, da spodbuja diferenciacijo OP v (nezrele oligodendrocite) OL, je vključevala več mehanizmov, vključno z aktivacijo PPAR in ERK1/2 ter preprečevanjem škodljivih učinkov, ki jih povzroča TNF- -. Nedavna študija je potrdila učinkovitost nanoformulacije kurkumina na značilnosti vnetja pri bolnikih z MS. Dejansko je kurkumin bistveno zmanjšal izražanje miRNA, vključno z miR-145, miR-132, miR-16, kot tudi vnetnih mediatorjev, kot so STAT-1, NF-kB, AP -1, IL-1 , IL-6, IFN- , CCL2, CCL5, TNF- .

Po drugi strani pa je nanoCUR povzročil znatno povečanje ravni izražanja Sox2, Sirtuin-1, Foxp3 in PDCD1. Poleg tega so bile ravni izločanja IFN-, CCL2 in CCL5 drastično zmanjšane v skupini bolnikov, zdravljenih s kurkuminom, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo [110]. Celice T helper 1 (Th1) in T helper 17 (Th17) so vključene v patogenezo MS in naj bi bile terapevtske tarče [111] (glej sliko 2). Nedavne raziskave na modelih EAE in bolnikih z MS so poudarile kritično vlogo celic Th17 pri posredovanju avtoimunskega nevrovnetja. Verjame se, da je Th17, provnetna linija efektorskih Th celic, najpomembnejši proizvajalec citokinov IL17 [112].

Zato so te celice vključene v demielinizacijo in aksonsko/nevronsko degeneracijo. Zanimivo je, da sta se v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo, delež celic Th17 in stopnja izražanja ROR t in IL-17 znatno zmanjšala pri bolnikih z MS, ki so prejemali tedenske injekcije interferona -1a (Actovex) in dodatke z NanoCUR 6 mesecev [113]. Pretežno je rezultat EDSS v skupini bolnikov z MS, ki so prejemali nanoCUR, pokazal boljšo kakovost v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo. Na splošno lahko nanoCUR zavira napredovanje bolezni pri bolnikih z MS. Skratka, nanoCUR bi potencialno lahko obravnavali kot nevroprotektivno sredstvo proti napredovanju MS, predvsem usmerjeno na vnetne lastnosti MS.

Druge študije z uporabo modelov EAE so pokazale osrednjo vlogo CD4 in regulatornih T (Treg) celic pri patogenezi in poslabšanju MS [114–117]. Pomembno je poudariti, da sta frekvenca in supresivna funkcija celic Treg pri bolnikih z MS oslabljena [118,119]. Druga nedavna študija Dolati et al. je opisal učinke nanoCUR na funkcijo in pogostnost Treg pri bolnikih z MS. Ena skupina je vsaj šest mesecev prejemala učinke kapsul nanoCUR, druga skupina je prejemala placebo kot kontrolna skupina. Pri bolnikih z multiplo sklerozo so opazili povečano pogostnost kroženja Treg z večjim izražanjem FoxP3.

Na splošno je nano-formulacija kurkumina lahko znižala oceno EDSS pri bolnikih z MS v primerjavi z izhodiščem, kar kaže na okrevanje po ponovitvi bolezni in ne na resnično izboljšanje. Na podlagi zgornjih rezultatov je bilo ugotovljeno, da nanoCUR velja za imunomodulatorno sredstvo z uravnavanjem delovanja imunskega sistema in preprečevanjem avtoreaktivnosti z moduliranjem deleža in delovanja celic Treg pri bolnikih z MS [120].

Ta opažanja kažejo, da lahko nanoCUR obnovi frekvenco in delovanje celic Treg pri bolnikih z MS, kar poudarja nastajajoče terapevtske mehanizme kurkumina pri zdravljenju MS kot strategijo za spodbujanje remielinizacije.

Mehanizem Cisanche proti Alzheimerjevi bolezni in Parkinsonovi bolezni

Cistanche je tradicionalno kitajsko zeliščno zdravilo, ki se že stoletja uporablja za zdravljenje različnih stanj, vključno z Alzheimerjevo boleznijo in Parkinsonovo boleznijo. Mehanizem delovanja zdravila Cistanche pri teh boleznih ni popolnoma razumljen, vendar obstaja več potencialnih načinov, na katere je lahko koristen.

Eden od glavnih načinov, kako lahko zdravilo Cistanche pomaga pri Alzheimerjevi bolezni, je zmanjšanje nastajanja beta-amiloidnih plakov v možganih. Ti plaki naj bi ključno prispevali k razvoju Alzheimerjeve bolezni, zmanjšanje njihovega nastajanja pa lahko pomaga upočasniti ali preprečiti napredovanje bolezni.

Cistanche ima lahko tudi nevroprotektivne učinke, saj pomaga zaščititi možganske celice pred poškodbami in degeneracijo. To bi lahko bilo še posebej koristno pri Parkinsonovi bolezni, za katero je značilna degeneracija nevronov v možganih, ki proizvajajo dopamin. Poleg tega ima lahko Cistanche protivnetne učinke, ki bi lahko pomagali zmanjšati vnetje v možganih in izboljšati kognitivno funkcijo. Verjame se, da ima vnetje pomembno vlogo pri razvoju Alzheimerjeve bolezni in Parkinsonove bolezni.

Se nadaljuje...

Tarek Benameur 1,†, Giulia Giacomucci 2,† , Maria Antonietta Panaro 3,† , Melania Ruggiero 3 , Teresa Trotta 4 , Vincenzo Monda 4,5 , Ilaria Pizzolorusso 6 , Dario Domenico Lofrumento 7 , Chiara Porro 4,* in Giovanni Messina 4

1 Oddelek za biomedicinske znanosti, Medicinska fakulteta, Univerza King Faisal, Al-Ahsa 31982, Savdska Arabija; tbenameur@kfu.edu.sa

2 Oddelek za nevroznanost, psihologijo, raziskave zdravil in zdravje otrok, Univerza v Firencah, 50134 Firence, Italija; giuliagiacomucci.md@gmail.com

3 Biotehnologije in biofarmacevtika, Oddelek za bioznanosti, Univerza v Bariju, 70125 Bari, Italija; mariaantonietta.panaro@uniba.it (ZEMLJEVID); melania.ruggiero@uniba.it (MR)

4 Oddelek za klinično in eksperimentalno medicino, Univerza v Foggii, 71121 Foggia, Italija; teresa.trotta@unifg.it (TT); vincenzo.monda@unicampania.it (VM); Giovanni.messina@unifg.it (GM)

5. Enota za dietetiko in športno medicino, Oddelek za humano fiziologijo, Oddelek za eksperimentalno medicino, Univerza Luigi Vanvitelli v Kampaniji, 81100 Neapelj, Italija

6 Enota za nevropsihiatrijo otrok in mladostnikov, Oddelek za duševno zdravje, ASL Foggia, 71121 Foggia, Italija; ilaria.pizzolorusso@virgilio.it

7 Oddelek za biološke in okoljske znanosti in tehnologije, Oddelek za človeško anatomijo, Univerza v Salentu, 73100 Lecce, Italija; dario.lofrumento@unisalento.it