Nove obetavne terapevtske poti kurkumina pri možganskih boleznihⅢ

5. Terapevtski učinki kurkumina pri multiformnem glioblastomu

Glioblastom (GBM) je najbolj agresiven difuzni gliom astrocitne linije in je razvrščen kot gliom stopnje IV po klasifikaciji WHO [121]. GBM je najpogostejši maligni primarni možganski tumor in predstavlja 54 odstotkov vseh gliomov in 16 odstotkov vseh primarnih možganskih tumorjev [122]. GBM ostaja neozdravljiv tumor s stopnjo preživetja 14–15 mesecev po diagnozi [123,124]. Kljub napredku pri kirurški resekciji ostaja prognoza za bolnike z GBM slaba in žalostna [125].

Kliknite za cistanche tubulosa kapsule za Alzheimerjevo bolezen in Parkinsonovo bolezen

Standardni pristop pri zdravljenju GBM je maksimalna kirurška resekcija, ki ji sledi dnevno pooperativno obsevanje in kemoterapija. Temozolomid, peroralno alkilirajoče sredstvo, ki lahko prehaja skozi BBB, je najpogostejše zdravilo prve izbire za GBM po operaciji. Uporablja se v kombinaciji z radioterapijo [126]. Glede na invazivno naravo metastatskega potenciala GBM je popolna resekcija tumorja težavna. Številni dejavniki lahko vplivajo na učinkovitost teh kombiniranih terapevtikov, vključno s slabo učinkovitostjo, usmerjeno v možgane, in odpornostjo na več zdravil (MDR), ki povzroči, da celice GBM kažejo precej slab odziv na monoterapijo, tudi če se jim ponovi iz resecirane obrobne votline [127].

Učinkovitost kemoterapevtskega zdravila temozolomida (TMZ) je pogosto omejena z odpornostjo na zdravila in naraščajočimi neželenimi učinki [128,129]. Zato zdravljenje z GBM ostaja izziv, ko je nujno treba izboljšati rezultate kemoterapije in identificirati nove potencialne tarče za zdravljenje z GBM. Nedavne študije so pokazale, da kurkumin nima le protirakavih učinkov pri raku pljuč, danke in dojke, predvsem zaradi svojih antioksidativnih in protivnetnih lastnosti, ampak tudi zato, ker povečuje učinkovitost obsevanja in kemoterapije, kar vodi do izboljšanja preživetje kot tudi izražanje antimetastatskih proteinov [130] in hkrati zmanjšanje njihovih stranskih učinkov [131–134].

Zanimivo je, da kurkumin poveča in sproži apoptotično aktivnost proti tumorskim celicam, ki vključuje intrinzične in ekstrinzične poti, kot je opisano prej [10,135]. Zato bi lahko kombinacija kurkumina s kemoterapijo ali radioterapijo povečala občutljivost rakavih celic na kemoterapijo ali radioterapijo in izboljšala učinkovitost kemoterapevtskih zdravil. Dejansko se je izražanje kaspaze-3 in Bax povečalo, vendar se je izražanje Bcl-2 in HIF1 v celicah U251 zmanjšalo po zdravljenju z 20 in 30 µM kurkumina. Izražanje HIF-1 in ENO1 v celicah U251 se je zmanjšalo. V hipoksičnih pogojih lahko HIF-1 deluje kot glavni transkripcijski faktor, ki aktivira kodirane glikolitične encime, vključno z ENO1. Dobro je dokumentirano, da se povečana glikoliza šteje za eno od presnovnih lastnosti GBM [136].

Enolaza je pomemben glikolitični encim in ENO1 je njegova glavna izoforma, ki se izraža v GBM. V isti študiji je bil ENO1 zmanjšan, kar je povzročilo zatiranje rasti, migracije in invazivnega napredovanja celic glioma. Skratka, ENO1 bi lahko bil potencialni ciljni gen za kurkumin in njegovi mehanizmi proti raku bi lahko bili povezani z glikolitičnimi in apoptotičnimi potmi [137]. Te ugotovitve so potrdili nedavni raziskovalni podatki, ki so pokazali, da nanomicelekurkumin in kurkumin v kombinaciji z erlotinibom zmanjšata sposobnost preživetja, migracijo in invazijo človeških celic glioblastoma U87 in vitro.

Tako invazija kot migracija imata pomembno vlogo pri metastazah raka. Zanimivo je, da je bila ekspresija dejavnikov, povezanih z angiogenezo, vključno z VEGF, HIF-1, bFGF in Cox-2, izrazito zmanjšana v celicah človeškega glioblastoma U87. Po drugi strani pa je kurkumin sam ali v kombinaciji z erlotinibom povečal izražanje proteinov, povezanih z avtofagijo (LC3-II, LC3-I in Beclin1) in moduliral izražanje proapoptotičnih faktorjev Bax, kaspaza 8 in Bcl-2 s protivnetnim NF-κB (glej sliko 2) [138]. Poleg tega se je izkazalo, da je izražanje genov, povezanih s potjo Wnt, kot so ciklin D1, ZEB1, -catenin in Twist, znatno zmanjšano s kurkuminom [139].

Na molekularni ravni se je izkazalo, da kurkumin zavira proliferacijo proliferacije celic GBM prek signalne poti AKT/mTOR in povečuje izražanje PTEN. In vitro poskusi te študije so dosledno potrdili, da kurkumin zavira migracijo in invazijo celic U251, pridobljenih iz človeškega malignega glioblastoma multiforme, in spodbuja apoptozo [140]. Predlagani so bili različni pristopi za doseganje izboljšane penetracije BBB in učinkovitega intracefalnega sproščanja zdravila ter za zagotavljanje učinkovitih, ciljno usmerjenih terapevtskih sredstev za GBM. Pri teh pristopih je bil kurkumin inkapsuliran v površinsko modificirane poliamidoaminske (PAMAM) dendrimerje četrte generacije.

Predvsem in vitro je uporaba inkapsuliranega kurkumina v terapevtskih odmerkih znatno zmanjšala sposobnost preživetja različnih celic glioblastoma treh različnih vrst (U98, F98 in GL261) [141]. Znano je, da rakave celice potrebujejo visoko oksidativno stanje, da ohranijo svojo rast in proliferacijo. Kot je opisano zgoraj, je kurkumin prehranska spojina, znana po svojem protivnetnem in antioksidativnem delovanju, zato bi lahko bil nov alternativni potencialni kandidat za zdravljenje uničujočega GBM. Vendar pa je ocena potenciala kurkumina za GBM povezana z drugimi obstoječimi zdravljenji, vendar zahteva prihodnjo študijo in vivo z modeli glioblastoma na glodavcih.

Za izboljšanje penetracije BBB in doseganje učinkovite dostave zdravil mišjemu glioblastomu je bil uporabljen nano micel za zmanjšanje občutljivosti glikoproteinskega polipeptidnega derivata virusa stekline (RVG), ki je usmerjen s peptidom, obremenjen z doksorubicinom in s pomočjo kurkumina (DOX/RVG-CSC). Ustrezna dostava kurkumina stimulira celotno repolarizacijo mikroglije, kar nato stimulira transformacijo celic GBM iz imunosupresivnega stanja M2 v občutljiv fenotip M1 [142]. Zaradi svoje edinstvene združljivosti z mikrookoljem in afinitete za intracerebralne gliome je bil hondroitin sulfat (CHS) uporabljen kot hidrofilni segment [143] in konjugiran s kurkuminom preko disulfidnih vezi. To je privedlo do spontano samosestavljenih polimernih micel jedra in lupine v vodi.

DOX/RVG-CSC, posredovan z RVG, prodre skozi BBB, doseže ciljne regije tumorske celice in nato po stimulaciji z visoko koncentracijo glutationa v GBM sprosti aktivno zdravilo [144]. Poleg tega nedavne ugotovitve kažejo, da lahko kurkumin igra bistveno vlogo pri odstranjevanju ostankov GMB celic s spodbujanjem imunskega sistema [145,146]. Ta nastajajoča vloga kurkumina v kontekstu GBM je bila raziskana z vrsto mehanističnih študij, izvedenih na mišjih modelih GBM. Nedavno so Baidoo et al. so preučevali uporabo prirojenega imunskega sistema pri terapevtskem pristopu k izločanju rakavih celic.

Odkrili so, da tumorji nosijo makrofage in mikroglijo v svojih nišah, vendar večinoma v stanju M2, ki spodbuja tumor, pod nadzorom citokinov, ki se sproščajo iz tumorja. Najpomembnejša ugotovitev, ki izhaja iz njihovih rezultatov, je, da je kurkumin povzročil repolarizacijo s tumorjem povezanih makrofagov (TAM) v tumoricidni fenotip M1, ki proizvaja dušikov oksid (NO). To preklop M2→M1 je vključeval s kurkuminom posredovano supresijo STAT-3 ter indukcijo in aktivacijo STAT-1. To rekrutira aktivirane naravne celice ubijalke (NK) in citotoksični T (Tc) v tumor ter posledično odstrani rakave celice in matične celice raka.

Kot tak lahko ta pristop zagotovi splošno strategijo za boj proti GBM, vendar je potrebnih več študij za boljše razumevanje posledic različnih povezanih dejavnikov na poti kurkumina proti raku [147–150]. Poleg tega je to odprlo možnost kliničnega preskušanja faze I/II pri bolnikih z GBM, da bi raziskali učinkovitost njihove terapije na osnovi kurkumina za induciranje repolarizacije TAM. Če povzamemo, kurkumin lahko modulira poti, povezane z GBM.

Na primer, kurkumin zavira rast tumorja tako, da blokira poti, ki spodbujajo tumor, NF-kB, PI3k/Akt/tarčo rapamicina pri sesalcih (PI3K/Akt/mTOR), Janus kinazo/pretvornike signala in aktivatorje transkripcije (JAK/STAT3) in mitogen -aktivirane poti protein kinaze, medtem ko so bili glavni geni za supresijo tumorja (tj. p53 in p21 ter kaspaza) regulirani navzgor [151]. V skladu z vsemi ugotovitvami kurkumina in vitro so poročali o drugih koristnih učinkih kurkumina in vivo na GBM (tabela S1), vključno z inhibicijo od matrične metaloproteinaze (MMP) odvisne celične migracije in invazivne celične proliferacije, kar je nato privedlo do zmanjšan volumen tumorja in hkrati daljši čas preživetja [137].

Vsi obravnavani učinki kurkumina kažejo, da so funkcije/aktivnosti celic glioblastoma modulirane in je njihovo napredovanje upočasnjeno (slika 1). Vendar profiliranje genoma tumorjev glioblastoma in identifikacija specifičnih tarč kurkumina za zdravljenje GBM ostajata pomembna pri razumevanju njegovih farmakoloških mehanizmov in, kar je še pomembneje, lahko zagotovita teoretično podlago za racionalno uporabo kurkumina v klinični praksi.

Za končno dokončno poročilo o terapevtskih učinkih kurkumina v klinični praksi samega ali v kombinaciji z zdravili je treba upoštevati nadaljnje raziskave. Možni posredni učinki na zdravje možganov in preprečevanje glioblastoma preko osi črevesje-možgani zahtevajo nadaljnje preiskave.

6. Kurkumin in epilepsija

Bolezni osrednjega živčevja so trenutno velik družbeni in individualni problem. Zlasti najnovejši epidemiološki dokazi kažejo, da je epilepsija vse bolj razširjena skupina bolezni po vsem svetu. Zaradi tega je bilo z leti razvitih vse več zdravil in terapij za preprečevanje simptomov in pogostosti epileptičnih napadov; vendar so mnoga od teh zdravil učinkovita, vendar so odgovorna tudi za resne in pogoste stranske učinke. V zadnjem času so preučevali številne zdravilne rastline in ena izmed njih je kurkumin. Zdi se, da ima kurkumin vlogo pri uravnavanju ravni monoaminov v možganih, kar bi nakazovalo možne zaščitne učinke na nadzor epileptičnih napadov in kognitivne okvare (zlasti pri motnjah spomina).

Dokazano je, da ima kurkumin 10-krat večji antioksidativni učinek kot vitamin E in predstavlja veljavno alternativo samemu vitaminu E [152]. Kurkumin dejansko lahko zavira transkripcijo, posredovano z NF-kB, vnetne citokine, inducibilni iNOS in Cox-2, kar ima za posledico njegove antioksidativne in protivnetne lastnosti [153]. Te lastnosti kažejo na njegovo vlogo pri nevroprotekciji in nevromodulaciji v opisanih procesih epileptogeneze (tabela S1) (slika 1).

Protiepileptično delovanje kurkumina je mogoče doseči tudi s povečano regulacijo protivnetnih genov, kot so beta gen podenote receptorja za interlevkin-10, kemokinski ligand16 (CXCL16) ter CXCL17 in NCSTN [154]. Nedavne predklinične študije so pokazale, da ima lahko kurkumin koristno vlogo pri epilepsiji in z njo povezanih motnjah brez stranskih ali neželenih učinkov [155,156]. Nekatere eksperimentalne študije, ki temeljijo na modelu inducirane epilepsije, so poročale o učinkovitosti kurkumina pri odložitvi ali popolnem zaviranju pojava napadov [157]. Domneva se tudi, da ima kurkumin vlogo pri določanju znižanja regulacije nekaterih kanalskih proteinov (CACNA1A in GABRD), kar ima za posledico poznejšo inhibicijo epileptičnih napadov, ki jih povzroča FeCl3- (slika 2).

Uporaba kurkumina reproducira človeške modele posttravmatske epilepsije [158]. Mikroniziran kurkumin je pokazal učinkovitost, primerljivo z učinkovitostjo antiepileptičnega zdravila valproata pri zaviranju tonično-kloničnih napadov v modelih epilepsije, povzročenih s PTZ, tako pri ličinkah kot pri odraslih cebricah [159]. V drugi študiji je vrednotenje protivnetnega in antikonvulzivnega učinka kurkumina po visokih odmerkih FeCl3, ki so ga dajali skupaj s hrano in merili v delcih na milijon (1500 ppm), pokazalo večjo učinkovitost pri zaviranju generaliziranih napadov v primerjavi z nizkimi odmerki (500 ppm). ) [160]. V modelu elektrošokovnega testa z naraščajočo napetostjo pri miših je kurkumin v odmerku 100 mg/kg peroralno zvišal prag za epileptične napade pri akutni in kronični epilepsiji (za 21 dni) [161].

Ta učinek je primerljiv z dajanjem fenitoina (25 mg/kg peroralno) [161]. V tej študiji so ugotovili zmanjšanje umrljivosti tudi pri kroničnem dajanju kurkumina, kar pojasnjuje antikonvulzivni učinek te snovi. Nadaljnje predklinične študije so potrdile njegov antikonvulzivni in protivnetni učinek. Poleg tega je bilo ugotovljeno, da ima kurkumin zaščitno vlogo pri obračanju različnih sprememb oksidativnega stresa, povezanih s stimulacijo s pilokarpinom [162]. Te podatke je potrdila tudi druga študija, v kateri je bilo ocenjevanje odmerkov kurkumina med 100 in 300 mg/kg uporabno pri zmanjševanju napadov, ki jih povzroča pilokarpin [163].

Kurkumin je pokazal tudi svoje učinke na epileptično stanje. Dejansko je študija Gupta et al. [164], je predvidel dajanje kurkumina v razponu odmerkov 50–200 mg/kg približno 30 minut pred stimulacijo s kainsko kislino. Avtorji te študije so opazili zaščitni učinek kurkumina pri povečanju latence nastopa epileptičnih napadov pri dajanju v odmerkih med 100 in 200 mg/kg. Ista skupina je pokazala statistično značilno zmanjšanje incidence epileptičnih napadov [164]. Nižji odmerki niso pokazali klinične učinkovitosti. Analiza živalskih možganov je nato pokazala, kako so dolgotrajni napadi zvišali raven MDA in znižali raven glutationa.

Ta učinek bi lahko odpravili le z odmerki 100 in 200 mg/kg kurkumina. Nižji odmerki niso bili klinično uporabni [164]. Kurkumin se je prav tako izkazal za učinkovitega pri zmanjševanju kognitivnega upada in oksidativnega stresa, ki ga povzroča kronična uporaba antiepileptičnih zdravil, kot sta fenobarbital in karbamazepin, ki se pogosto uporabljajo v klinični praksi [165].

Poleg tega so učinkovitost kurkumina pri motnjah, povezanih z epilepsijo, potrdile tudi študije s podganjimi samci Wistar pri metodi, inducirani s PTZ. V tej študiji je dajanje 300 mg/kg kurkumina povzročilo tako izboljšanje pojava napadov, ki jih povzroča PTZ, kot tudi zmanjšanje oksidativnega stresa in zmanjšanje kognitivnega upada [165]. Kot je znano, lahko kronično jemanje nekaterih antiepileptičnih zdravil, kot sta karbamazepin in fenobarbital, povzroči kognitivni upad, ki naj bi ga povzročil oksidativni stres. Pokazalo se je, da kurkumin, če ga dajemo skupaj s temi antiepileptičnimi zdravili, obrne ta kognitivni upad kot tudi parametre oksidativnega stresa [165].

Druge študije, ki so preučevale učinkovitost kurkumina pri nevroloških in psihiatričnih motnjah, vključno s kognitivnim upadom, so pokazale, da pri miših, ki so zaužile kurkumin, niso opazili napredovanja kognitivnega upada v primerjavi s kognitivnim upadom pri miših, ki so zaužile fenitoin [166]. Injiciranje piperina skupaj s kurkuminom bi lahko izboljšalo njegovo biološko uporabnost in naredilo njegovo antiepileptično delovanje še bolj učinkovito [167].

Te študije so zelo spodbudne in predstavljajo osnovo za prihodnje raziskave, čeprav obstajajo omejitve glede težke ponovljivosti človeških epileptogenih mrež, ki se začnejo z eksperimentalnimi modeli, in težav pri pretvarjanju odmerkov, danih v eksperimentalnih modelih, v odmerke za ljudi.

7. Sklepi

Naravna spojina kurkumin ima antioksidativne in protivnetne lastnosti ter ima zaščitne učinke z delovanjem na različne celične poti. V tem pregledu smo svojo pozornost usmerili na terapevtske učinke kurkumina pri nevrodegenerativnih motnjah, kot so AD, PD, MS, glioblastom in epilepsija, z modulacijo različnih molekularnih poti v možganskih celicah (glej tabelo S1 in sliko 2). Zunajcelični vezikli ali nanovezikli lahko izboljšajo topnost in biološko uporabnost kurkumina v možganih, vendar do zdaj uporaba teh novih načinov dostave kurkumina ni bila v celoti raziskana pri nevrodegenerativnih boleznih.

Zato lahko več raziskav, ki uporabljajo te terapevtske biomolekule, privede do pozitivnega rezultata za nevroprotekcijo. Te nove študije so lahko osredotočene na (1) izboljšanje sistemov za dostavo zdravil za povečanje biološke uporabnosti in prepustnosti BBB kurkumina; (2) nadaljevanje kliničnih študij za določitev učinkovitejšega odmerka teh biomolekul, ki prenašajo kurkumin, za zdravljenje nevrodegenerativnih motenj; (3) raziskovanje signalnih poti, ki jih terapevtske biomolekule uporabljajo za induciranje nevroprotekcije. Rezultati, opisani v tem pregledu, so spodbudni, vendar so potrebne nadaljnje raziskave za optimizacijo uporabe kurkumina pri preprečevanju in zdravljenju nevrodegenerativnih bolezni.

Mehanizem Cisanche proti Alzheimerjevi bolezni in Parkinsonovi bolezni

Cistanche je tradicionalno kitajsko zeliščno zdravilo, ki se že stoletja uporablja za zdravljenje različnih stanj, vključno z Alzheimerjevo boleznijo in Parkinsonovo boleznijo. Mehanizem delovanja zdravila Cistanche pri teh boleznih ni popolnoma razumljen, vendar obstaja več potencialnih načinov, na katere je lahko koristen. Eden od glavnih načinov, kako lahko zdravilo Cistanche pomaga pri Alzheimerjevi bolezni, je zmanjšanje nastajanja beta-amiloidnih plakov v možganih. Ti plaki naj bi ključno prispevali k razvoju Alzheimerjeve bolezni, zmanjšanje njihovega nastajanja pa lahko pomaga upočasniti ali preprečiti napredovanje bolezni.

Cistanche ima lahko tudi nevroprotektivne učinke, saj pomaga zaščititi možganske celice pred poškodbami in degeneracijo. To bi lahko bilo še posebej koristno pri Parkinsonovi bolezni, za katero je značilna degeneracija nevronov v možganih, ki proizvajajo dopamin. Poleg tega ima lahko Cistanche protivnetne učinke, ki bi lahko pomagali zmanjšati vnetje v možganih in izboljšati kognitivno funkcijo. Verjame se, da ima vnetje pomembno vlogo pri razvoju Alzheimerjeve bolezni in Parkinsonove bolezni.

Tarek Benameur 1,†, Giulia Giacomucci 2,† , Maria Antonietta Panaro 3,† , Melania Ruggiero 3 , Teresa Trotta 4 , Vincenzo Monda 4,5 , Ilaria Pizzolorusso 6 , Dario Domenico Lofrumento 7 , Chiara Porro 4,* in Giovanni Messina 4

1 Oddelek za biomedicinske znanosti, Medicinska fakulteta, Univerza King Faisal, Al-Ahsa 31982, Savdska Arabija; tbenameur@kfu.edu.sa

2 Oddelek za nevroznanost, psihologijo, raziskave zdravil in zdravje otrok, Univerza v Firencah, 50134 Firence, Italija; giuliagiacomucci.md@gmail.com

3 Biotehnologije in biofarmacevtika, Oddelek za bioznanosti, Univerza v Bariju, 70125 Bari, Italija; mariaantonietta.panaro@uniba.it (ZEMLJEVID); melania.ruggiero@uniba.it (MR)

4 Oddelek za klinično in eksperimentalno medicino, Univerza v Foggii, 71121 Foggia, Italija; teresa.trotta@unifg.it (TT); vincenzo.monda@unicampania.it (VM); Giovanni.messina@unifg.it (GM)

5. Enota za dietetiko in športno medicino, Oddelek za humano fiziologijo, Oddelek za eksperimentalno medicino, Univerza Luigi Vanvitelli v Kampaniji, 81100 Neapelj, Italija

6 Enota za nevropsihiatrijo otrok in mladostnikov, Oddelek za duševno zdravje, ASL Foggia, 71121 Foggia, Italija; ilaria.pizzolorusso@virgilio.it

7 Oddelek za biološke in okoljske znanosti in tehnologije, Oddelek za človeško anatomijo, Univerza v Salentu, 73100 Lecce, Italija; dario.lofrumento@unisalento.it