Nikotinamid adenin nukleotid - vrelec mladosti za preprečevanje staranja jajčnih celic?

Povzetek:Po podatkih ameriškega poveljstva za posebne operacije (SOCOM) so nova klinična preskušanja anproti staranjuperoralno zdravljenjeuporabocistancheadenin nukleotid so načrtovani za leto 2022. Povsodzemeljski obli je odkritje vrelca mladosti še vedno velik cilj, ne le medraziskovalci staranja, saj ljudje želijo ostati dlje zdravi in ​​se ob starosti počutiti mladestarost. Od šestdesetih let prejšnjega stoletja ženskeodlaganje nosečnostiza dosego višjih ravni izobrazbe in karierepot je prispevala k drastično zmanjšani splošni stopnji plodnosti žensk (npr. število rojenihpotomec/ženska). Posledično je vse več žensk v starejših letih odvisnih odpomagalireproduktivne tehnologije(ART), da zanosite. V letu 2019 Društvo za asistirano oploditevTehnologija je poročala o 293.672 ciklih za pridobivanje jajčnih celic. Ta demografska sprememba je vplivalastarost žensk ob rojstvu prvega otroka, ki se je močno povečala. Vendar pa njihova reprodukcijskatrakta kaže znake staranja zelo zgodaj v življenju brez učinkovitega preventivnega zdravljenja. zatopredstavili bomo, ali bi NAD plus lahko pomagal pri preprečevanju staranja jajčnih celic.

Ključne besede:cistancheadeninski nukleotid; staranje; oocit; NAD plus ; sirtuini

Kliknite tukaj, če želite dobiti izdelke iz izvlečka Cistanche

1. Uvod

Številna poročila poudarjajo, da so mitohondriji elektrarne v jajčni celici,največja celica v človeškem telesu [1]. Glavni proces proizvodnje energije v jajčnih celicah jeoksidativna fosforilacija, biokemični redukcijski in oksidacijski (redoks) proces medkatere reaktivne kisikove spojine (ROS) nastanejo kot stranski produkt. Za slednje omenjenoprocesu ima transportna veriga elektronov temeljno vlogo (slika 1).1). PrejšnjaŠtudije so zagotovile trdne dokaze, da redoks raven oocitov določa njihov razvojkompetenca. V številnih celičnih redoks reakcijah je kofaktor cistanche adeninnukleotid (NAD) igra zelo ključno vlogo in poročajo, da se ravni NAD zmanjšujejo.s starostjo (sl1), ki je bila povezana z mitohondrijsko disfunkcijo, povezano s staranjem [1]. Predstavljajo lahko tri glavne strategije za preprečevanje upada NAD, povezanega s staranjemmožni vrelec mladosti, ne samo za jajčno celico, kot je izogibanje/minimiziranjeRazgradnja NAD, dopolnitev prekurzorjev NAD in aktiviranje biosinteze NADencimi [1,2]. "Teorija staranja prostih radikalov" [3] pomeni zmanjšan potencial oocitovza preprečevanje ROS. Zanimivo je, da dokazi kažejo, da se beljakovina Sirt1 ne zanaša le nana NAD plus kot kofaktor (slika1), lahko pa tudi upočasni s starostjo povezano upadanjekakovost oocitov [4]. Razkrite nedavne študije metilacije DNA in epigenetske ure na jajčnih celicahda je bilo nekaj sond CpG navzdol in samo ena sonda navzgor od SIRT1hipometiliran z naraščajočo starostjo matere [5]. Predlagano je bilo celično staranjebiti osrednja biološka pot za več bolezni, povezanih s staranjem [6]. Stare celicekažejo posebne značilnosti, kot je zaustavitev rasti/širjenja in staranjesekretorni fenotip, v katerem so med drugim citokini in kemokiniizločajo, kar nato izzove preoblikovanje tkiva in vnetje [7]. Pomembno, značilnoza starajoče se celice sta aktivnosti glikolitične in mitohondrijske oksidativne fosforilacijein prisoten je povečan metabolizem NAD plus zaradi povečanega izražanjacistancheizražanje fosforibozil-transferaze (NAMPT) (slika1A) [7]. Bilo jeporočali, da pomanjkanje NAMPT zmanjša razpoložljivost NAD plus, s čimer celičnospodbuja se staranje [8]. Nedavna študija je dokazala, da starajoče se celice spodbujajozmanjšanje NAD plus med procesom staranja [9]. Te ugotovitve kažejo, da NAD plusje pomemben odločilni dejavnik pri razvoju celičnega staranja, toda ali je njegovo izražanjepravilo je morda s staranjem povezan sekretorni promotor ali supresor fenotipaspecifični za tip celice. Poleg NAD plus še več drugih tako imenovanih senolitikov, bodisi naravnihpojavljajoče se spojine, kot sta kvercetin in kurkumin, ali sintetične molekuleporočajo, da ima učinek proti staranju [10]. Zanimivo je, da je to pokazala nedavna študijaKvercetin je lahko okrepilin vitrozorenje ostarelih mišjih jajčnih celic [11]. PodobnoNAD plus učinek proti staranju, polifenolna spojina procianidin C1, drugosenolitično sredstvo in možen tekmec NAD plus, je nedavno dokazano, da zavirasekretorni fenotip, povezan s staranjem, in tudi spodbujal uspeh zorenjaprašičjih jajčnih celic pri uporabi in vitro [12]. 

Slika 1. Vpliv staranja na ravni NAD plus in število jajčnih celic ter kakovost jajčnih celic. (A) Modra črta na grafu prikazuje postopno upadanje foliklov, ki je pri ženskah po 35. letu starosti bolj okrepljeno. Oociti v teh foliklih so zaustavljeni v profazi prve mejotske delitve in z napredovanjem starosti matere mitohondriji oocitov vse bolj izgubljajo svojo funkcijo. Posledično je NAD manj na voljo, jajčne celice imajo zmanjšano kakovost in jih je težko prepoznati proti ROS. Sirt1 uporablja NAD plus kot kofaktor med deacetilacijo acetiliranih proteinov. Med tem procesom se proizvede cistanche, ki se nato reciklira nazaj v NAD plus. (B) Shema, ki prikazuje vpletenost NADH/NAD-v transportno verigo elektronov, ki prenaša elektrone vzdolž mitohondrijske membrane skozi posamezne komplekse (I-IV). Okrajšave: ADP=adenozin difosfat, ATP=adenozin trifosfat, CoQ koencim O.Cwt c citokrom c, NAM=cistanche, NMN=cistanche mononucleotide, NAMPT{{10 }} cistančna fosforiboziltransferaza, NNMAT=cistančna mononukleotidna adenilil-transferaza.

Namen tega komentarja je razložiti, ali in kako bi NAD lahko uporabili kot potencialno terapevtsko tarčo za zaščito jajčnih celic pred staranjem, ali z drugimi besedami, ali bi NAD lahko bil vrelec mladosti za podaljšanje ženske reproduktivne življenjske dobe.

2. Cistanche Adenine Dinucleotide kot potencialna terapevtska tarča za ohranjanje kakovosti docitov pred staranjem

Ohranjanje kakovosti oocitov pred staranjem je ena najzahtevnejših nalog v raziskavah ženske reprodukcije. Glede na naraščajočo starost mater je nujno potrebna terapevtska intervencija, ki bi se osredotočila na to težavo. V zadnjem času je bila večja pozornost namenjena preučevanju koristi cistanhe dinukleotida (NAD plus) za zdravje ljudi, zato ima ameriško poveljstvo za posebne operacije načrte za nova klinična preskušanja peroralnega zdravljenja proti staranju za leto 2022. V študiji, v kateri so bile miši uporabljeno kot živalski model, je bilo dokazano, da zvišanje ravni NAD plus z dolgotrajnim dajanjem njegovega prekurzorja cistanche mononucleotide (NMN) z neagresivno pitno vodo ni le preprečilo zmanjšanje rezerve jajčnikov, ampak tudi obnovilo kakovost jajčnih celic in funkcijo plodnosti pri starih miših (13). Zlasti je ohranjanje izražanja NAD plus starih jajčnih celic na ravni, primerljivi z mladimi jajčnimi celicami, preprečilo porušeno celovitost vretena, zmanjšalo oksidativni stres in izboljšalo živorojenost [13]. Vedno več študij je pokazalo zanimanje za razumevanje, kako NAD plus ščiti plodnost žensk pri staranju. Eno možno razlago slednjega vprašanja bi lahko našli v povezavi med NAD in sirtuini. Sirtuini spadajo v družino NAD-odvisnih deacetilaz s sedmimi člani (SIRT1-7) ​​in nekateri od njih so biliugotovljeno je, da ima regulativno vlogo v ženskem reproduktivnem sistemu [14–17]. Preprečevanjeupadanje sirtuinov sčasoma ima dokazano zaščitno vlogo pri plodnosti ženskz več vidikov, vključno z boljšo regulacijo razvoja in vzdrževanja jajčnih celiccelovitost vretena. Med drugim je bil na primer predlagan SIRT1 za posredovanjekoristni učinki supresije rapamicina (mTOR) pri sesalcih na jajčnikeživljenjsko dobo z ohranjanjem primordialnega foliklovskega bazena v podganjih jajčnikih [18]. Poleg tega SIRT6izločeni oociti so pokazali tudi povečane okvare vretena, napačno poravnavo kromosomov invišje stopnje anevploidije – učinki, ki so verjetno posledica SIRT6-knockdown-ahiperacetilacija H4K16 [19,20]. Te ugotovitve močno podpirajo zaščitno vlogosirtuinov in kažejo, da bi lahko bil dodatek NMN in/ali NAD potencialzdravljenje za ohranjanje ovarijske rezerve in kakovosti jajčnih celic pri starejših ženskah.

3. Sklepi

Pomembno je, da je treba pojasniti, zakaj se jajčne celice starajo tako zgodaj, leta pred drugimipojavijo simptomi, povezani s starostjo, in kako bi lahko NAD uporabljali kotzdravljenje proti staranjuvženske za razvoj prihodnjih strategijpodaljšanje življenjske dobe in kakovosti oocitapri anprimerna starost matere. Nova klinična preskušanja, ki jih je napovedal SOCOM, bi lahko pomagalarazumeti, katere ravni NAD plus so prisotne pri zdravem staranju in boleznih, povezanih s staranjem.Oociti, pridobljeni iz živali, bi lahko predstavljali zanimiv model za preučevanje, kako NAD plusprispeva k odložitvi, preprečevanju ali morda celo obrnitvi znakov staranja. Predujmiin izboljšanje tehnologij asistirane reprodukcije in biotehnologij v preteklostitrideset let je omogočilo ustvarjanje modelov za preučevanje medsebojnega delovanja med enojnimipoti in procesov v oocitih med mejozo. Skupaj je bil naš komentar namenjenspodbuditi nove raziskovalne zamisli o tej zanimivi temi, ki bi lahko pomagale pri oblikovanjunove študije in živalski modeli.

Avtorski prispevki:PK: konceptualizacija, pisanje, pregledovanje in urejanje, vizualizacija; W.-HJH:pisanje in urejanje; DRL: pisanje. Vsi avtorji so prebrali in se strinjajo z objavljeno različicorokopis.

Financiranje:PK je prejel interna sredstva Inštituta za razmnoževanje živali in raziskave hranePoljske akademije (4/FBW/2020).

Zahvala:Slike so bile ustvarjene z BioRender.com in Figure1B je bil prilagojen iz"Electron Transport Chain", avtor BioRender.com (2021). Pridobljeno iz(datum dostopa 21. julij 2021).

Nasprotja interesov:Avtorji izjavljajo, da ni navzkrižja interesov.

Reference

1. Van der Reest, J.; Nardini Cecchino, G.; Haigis, MC; Kordowitzki, P. Mitohondriji: njihov pomen med staranjem jajčnih celic.StaranjeRes. Rev.2021, 70, 101378. [CrossRef] [PubMed] 

2. Rajman, L.; Chwalek, K.; Sinclair, DA Terapevtski potencial molekul, ki povečujejo NAD: Thein vivodokazi.Cell Metab.2018, 27, 529–547. [CrossRef] [PubMed] 

3. Katranín, JJ Etiologija aneuploidije, povezane s starostjo: mehanizem, ki temelji na "teoriji staranja prostih radikalov".Hum. Reprod.1995, 10, 1563–1565. [CrossRef] [PubMed] 

4. Iljas, JD; Wei, Z.; Homer, HA Sirt1 vzdržuje plodnost žensk tako, da upočasni s starostjo povezano upadanje kakovosti jajčnih celic, ki je potrebna zarazvoj zarodka po oploditvi.Starajoča se celica2020, 19, e13204. [CrossRef] [PubMed] 

5. Kordowitzki, P.; Haghani, A.; Zoller, JA; Li, CZ; Raj, K.; Spangler, ML; Horvath, S. Epigenetska ura in študija metilacijeoocitov iz govejega modela reproduktivnega staranja.Starajoča se celica2021, 20, e13349. [CrossRef] [PubMed]

6. Boccardi, V.; Mecocci, P. Senotherapeutics: Usmerjanje starajočih se celic za glavne bolezni, povezane s starostjo.Meh. Staranje Dev.2021, 197, 111526. [CrossRef] [PubMed] 

7. Šug, Z.; Tang, HY; Speicher, DW; David, G.; Zhang, R. NADplusmetabolizem uravnava vnetno staranje, povezanosekretom.Nat. Celica. Biol.2019, 21, 397–407. [CrossRef]

8. Jadeja, RN; Powell, FL; Jones, MA; Fuller, J.; Jožef, E.; Thounaojam, MC; Bartoli, M.; Martin, PM Izguba NAMPT pri staranjuretinalni pigmentni epitelij zmanjša NADplusrazpoložljivost in spodbuja celično staranje.Staranje2018, 10, 1306–1323. [CrossRef] [PubMed]