Nove terapije za Alportov sindrom

POVZETEK

Alportov sindrom (AS) je dedna ledvična bolezen, povezana s proteinurijo, hematurijo in progresivno odpovedjo ledvic. Zanj je značilna okvara glomerularne bazalne membrane, ki jo povzročajo mutacije v genih za kolagen tipa IV COL4A3/A4/A5, kar povzroči okvarjeno verigo kolagena tipa IV 3, 4 oziroma 5. Alportov sindrom ima tri različne vzorce dedovanja: X-vezano, avtosomno in digensko. V študiji kronične ledvične bolezni neznane etiologije so mutacije gena za kolagen tipa IV predstavljale večino primerov dednih glomerulopatij, kar nakazuje, da je AS pogosto premalo prepoznan. Naravno zgodovino in napoved pri bolnikih z AS sta spremenljiva in ju določajo genetika in okoljski dejavniki. Trenutno ne obstajajo preventivne ali kurativne terapije za AS. Trenutno zdravljenje vključuje uporabo zaviralcev sistema renin-angiotenzin-aldosteron, ki upočasnijo napredovanje ledvične bolezni in podaljšajo pričakovano življenjsko dobo. V retrospektivnih študijah je bilo ugotovljeno, da ramipril odloži pojav ESKD, nedavno pa je bilo dokazano, da je varen in učinkovit pri otrocih in mladostnikih, kar potrjuje, da je zgodnja uvedba blokade sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) zelo pomembna. Zaviralci mineralokortikoidnih receptorjev bi lahko bili ugodni za bolnike, pri katerih se razvije "preboj aldosterona". Medtem ko preskušanje DAPA-CKD kaže na ugoden učinek zaviralcev SGLT2 pri kronični ledvični bolezni nepresnovnega izvora, je le peščica bolnikov imela Alport v tej kohorti, zato zaključkov ni mogoče ekstrapolirati za zdravljenje AS z zaviralci SGLT2. Napredek v našem razumevanju patogeneze Alportovega sindroma je dosegel vrhunec v razvoju inovativnih terapevtskih pristopov, ki se trenutno preiskujejo. Podali bomo kratek pregled novih terapevtskih ciljev za preprečevanje napredovanja ledvične bolezni pri AS. Naš pregled bo vključeval bardoksolon metil, peroralni aktivator NRf2; lademirsen, anti-miRNA-21 molekula; spartan, dvojni endotelinski receptor tipa A (ETAR) in inhibitor receptorja angiotenzina 1; atrasentan, peroralni selektivni zaviralec ETAR; sredstva za spreminjanje lipidov, vključno z induktorji ATP-vezavne kasete A1 (ABCA1) transporterja efluksa holesterola, inhibitorji receptorja diskoidinske domene 1 (DDR1) in zaviralci osteopontina; zdravilo proti malariji hidroksiklorokin; antiglikemično zdravilo metformin in aktivni analog vitamina D parikalcitol. Razpravljali bodo tudi o prihodnjih genomskih terapevtskih strategijah, kot so zdravljenje s spremljevalci, urejanje genoma in zdravljenje z matičnimi celicami.

KLJUČNE BESEDE

Alport, Alportova bolezen, Alportov nefritis, Alportov dedni nefritis, COL4, kolagen tipa IV, kolagen 4, zdravljenje.

Kliknite tukaj, če želite izvedeti, kakšne so prednosti Cistanche

UVOD

Alportov sindrom (AS), imenovan tudi dedni nefritis, je dedna progresivna glomerularna bolezen, ki je na splošno povezana s senzorinevralno izgubo sluha in očesnimi nepravilnostmi. Predstavlja strukturne anomalije in disfunkcijo glomerularne bazalne membrane (GBM), ki jih povzročajo genetske mutacije, ki vplivajo na verige kolagena tipa IV 3/4/5 (1). Kolagen tipa IV je bistvenega pomena za stabilnost GBM in predstavlja večino celotne mase beljakovin GBM. Kolagenske verige od 1 do 6 tipa IV so genetsko različne in se sestavijo v 3 različne heterotrimere: 1 1 2, 3 4 5 in 5 5 6 (2). Pri AS patogene različice v genih COL4A3 in COL4A4 (ki se nahajajo na kromosomu 2) in COL4A5 (ki se nahaja na kromosomu X) proizvajajo okvarjene verige kolagena tipa IV 3, 4 ali 5, kar ovira ustrezno sestavljanje GBM (3, 4).

KLASIFIKACIJA

Nova klasifikacijska shema kategorizira AS v 3 različne tipe glede na vpletene prizadete gene kolagena tipa IV in način dedovanja: X-vezan AS, avtosomni ali digenski (tabela 1).

V skladu s tem sistemom razvrščanja za postavitev diagnoze AS ni potrebna pozitivna družinska anamneza, zunajledvične manifestacije ali znaki progresivne ledvične bolezni. Ženske s heterozigotnimi različicami COL4A5 so razvrščene kot osebe z AS, namesto da bi bile označene kot "prenašalke" bolezni. Za bolnike z izolirano mikroskopsko hematurijo in heterozigotnimi različicami pri COL4A3 ali COL4A4 velja, da imajo avtosomno dominantni Alportov sindrom (ADAS), zaradi česar je diagnoza nefropatije tanke bazalne membrane (TBMN) onemogočena (3). Priznati je treba, da je ta zadnja točka med strokovnjaki za ta pogoj sporna in da to ni univerzalni dogovor (5).

Genetic testing in AS is proposed for patients who have persistent dysmorphic hematuria for longer than 6 months; persistent proteinuria >0.5 g/g, družinska anamneza hematurije ali bolezni ledvic; senzorinevralna izguba sluha s hematurijo; lentikonus, lisasta retinopatija ali temporalno redčenje mrežnice; z biopsijo dokazana fokalna segmentna glomeruloskleroza (FSGS) ali na steroide odporen nefrotski sindrom; GBM lameliranje; kronična ledvična bolezen neznane etiologije s hematurijo in družinskim IgA glomerulonefritisom. Genetsko testiranje se priporoča tudi pri sorodnikih v prvem kolenu ljudi z znanimi patogenimi različicami genov COL4A3-COL4A5 (6).

Cistanche tubulosa

RAZŠIRJENOST

Razširjenost Alportovega sindroma se v različnih poročilih zelo razlikuje z ocenami od enega od 5000 do enega od 53000 bolnikov z boleznijo ledvic. X-vezani Alportov sindrom (XLAS) povzročajo genske mutacije COL4A5 in predstavlja 70–80 odstotkov bolnikov z AS. Avtosomno recesivni Alportov sindrom (ARAS) povzročajo homozigotne ali sestavljene heterozigotne mutacije v genih COL4A3 in COL4A4 in predstavlja približno 5 odstotkov bolnikov z AS. Nedavna študija je ocenila razširjenost predvidenih patogenih različic COL4A3-COL4A5 v populacijah brez bolezni ledvic. Predvidene patogene različice COL4A5 so odkrili pri eni od 2320 oseb. Predvidene patogene heterozigotne različice COL4A3 in COL4A4 so prizadele enega od 106 posameznikov, kar je skladno z ugotovitvijo TBMN v biopsijah ledvic pri darovalcih brez znane bolezni ledvic. Predvidene heterozigotne različice patogenih spojin so se pojavile pri eni od 88866 oseb, digenske različice pa pri vsaj eni od 44.793 oseb. Vendar je treba te populacijske frekvence predvidenih patogenih različic COL4A3-COL4A5 spremeniti glede na penetracijo bolezni posameznih različic (7).

Resnična razširjenost AS je verjetno podcenjena. Nedavna študija univerze Columbia z uporabo genetskega testiranja za oceno primerov kronične ledvične bolezni neznane etiologije je pokazala, da so mendelske nefropatije predstavljale 21 odstotkov primerov. Najpogostejše so bile monogenske glomerulopatije, ki so bile predvsem posledica mutacij v genih za kolagen IV, ki so predstavljale skoraj eno tretjino vseh dednih bolezni ledvic (8).

NARAVOSLOVJE IN PROGNOZA

AS obsega raznolik fenotipski spekter s širokim spektrom kliničnih manifestacij. Tipična ledvična histološka lezija pri bolniku z ugotovljenim AS je na elektronski mikroskopi opisana kot nepravilno tanjšanje in odebeljenje GBM z lameliranim videzom, ki ima značilen vzorec "košarice" (9). Kadar biopsija ledvic, opravljena pri bolniku z izolirano hematurijo, pokaže izključno tanek GBM, je bila predlagana uporaba izrazov "benigna družinska hematurija" ali "nefropatija tanke bazalne membrane". Vendar je to napačna domneva, saj je vedno več dokazov, da so nekateri od teh bolnikov v nevarnosti za razvoj progresivne bolezni ledvic. Pri bolnikih z AS je mogoče identificirati tudi tanek GBM, zato tega histološkega izvida ne bi smeli obravnavati kot ločeno motnjo. Tanek GBM sam po sebi ne zadostuje za oceno prognoze brez dodatnih kliničnih, patoloških, rodovniških in genetskih podatkov.

Verjetnost napredovanja bolezni ledvic pri bolnikih z AS je spremenljiva in je v glavnem določena z vrsto genske mutacije. Velike delecije, nesmiselne mutacije in majhne mutacije, ki vplivajo na bralne okvire, ki povzročajo zmanjšan ali odsoten funkcionalni protein, predstavljajo visoko tveganje za napredovanje v končno ledvično bolezen (ESKD) do 30. leta starosti. Tveganje je majhno pri missense ali mutacijah na mestu spajanja ( 10). Tudi okoljski dejavniki lahko prispevajo k napredovanju bolezni ledvic.

Moški z XLAS in vsi bolniki z ARAS običajno razvijejo "klasične" značilnosti AS, ki vključujejo progresivno ledvično bolezen s hematurijo in proteinurijo, senzorinevralno gluhost in očesne nepravilnosti (npr. lentikonus ali makulopatija). Medtem ko so anevrizme aorte manj prepoznavne kot tipična sindromska značilnost, jih pogosto prepoznamo pri moških z XLAS (11).

V primerih XLAS je spol pomemben prognostični dejavnik glede napredovanja KLB. Med nezdravljenimi moškimi z XLAS približno 50 oziroma 90 odstotkov napreduje v ESKD do starosti 25 oziroma 40 let. Ženske z XLAS kažejo spremenljiv fenotip zaradi procesa inaktivacije kromosoma X. Med ženskami z XLAS jih približno 12 odstotkov doseže ESKD pred 40. letom in ta delež se poveča na približno 30 odstotkov do 60. leta in 40 odstotkov do 80. leta (10). Bolniki z ARAS pogosto napredujejo v ESKD do 40. leta, ne glede na spol (12).

Standardizirana Cistanche

Bolniki z ADAS kažejo veliko različnih manifestacij, ki segajo od asimptomatske do bolezni, omejene na ledvice, z mikroskopsko hematurijo ali proteinurijo in v nekaterih primerih napredovanjem do ESKD. Fenotip, povezan s heterozigotno mutacijo v COL4A3 ali COL4A4, se lahko znatno razlikuje tudi znotraj članov iste družine in ta variabilnost izražanja je verjetno večfaktorska. Ta nepopolna penetracija je lahko povezana s prisotnostjo genov modifikatorjev, ki izboljšajo ali poslabšajo učinke mutacij gena kolagena tipa IV in drugih dejavnikov, kot so visok krvni tlak, prehrana z visoko vsebnostjo natrija, debelost in kajenje, ki lahko neodvisno prispevajo k bolezni ledvic (3 , 13).

Pri bolnikih z ADAS je ocenjeno tveganje za ESKD večje ali enako 20 odstotkom za tiste z dejavniki tveganja za napredovanje (proteinurija, FSGS, zadebelitev in lamelacija GBM, senzorinevralna izguba sluha, genetski modifikatorji) in<1% in the absence of these risk factors (3).

Ocenjeno tveganje za napredovanje v ESKD pri bolnikih z digenskim AS je spremenljivo in je odvisno od prizadetih genov: za mutacije COL4A3 in COL4A4 pri trans simulaciji avtosomno recesivne dediščine je tveganje do 100 odstotkov; za mutacije COL4A3 in COL4A4 pri cis, ki simulirajo avtosomno dominantno dedovanje, je tveganje do 20 odstotkov, pri prizadetih moških z mutacijami v COL4A5 in COL4A3 in COL4A4 pa je tveganje do 100 odstotkov (3).

Genske mutacije kolagena tipa IV so bile prav tako povezane s FSGS, zato je treba razmisliti o genetskem testiranju, zlasti pri bolnikih s pozitivno družinsko anamnezo FSGS in mlajšimi ob predstavitvi. Genske mutacije kolagena tipa IV so bile odkrite pri 38 odstotkih bolnikov z družinskim FSGS in 3 odstotkih s sporadičnim FSGS, pri čemer se je več kot polovica mutacij pojavila v COL4A5. Prisotnost hematurije, izgube sluha in nepravilnosti GBM lahko kažejo na možnost osnovne mutacije COL4 (14). V kohorti 193 posameznikov iz registra GN v Torontu s pretežno občasnim FSGS, ki so bili podvrženi sekvenciranju celotnega eksoma, je bila genetska diagnostična stopnja 11 odstotkov in od teh bolnikov jih je 55 odstotkov imelo patogene različice v genih COL4 (A3/A4/A5) ( 15). Posameznike z biopsijsko potrjenim FSGS, ki imajo patogene različice v genih za kolagen tipa IV, je treba razvrstiti kot bolnike z Alportovim sindromom. Pomembno je, da se pri teh bolnikih izogibamo uporabi imunosupresivnega zdravljenja, ker bi bilo to neučinkovito in potencialno škodljivo. V skladu s temi opažanji je treba genetsko testiranje opraviti pri vseh bolnikih z biopsijsko dokazanim FSGS ali na steroide odpornim nefrotskim sindromom (6).

PRESADITEV LEDVICE

Bolniki z Alportovim sindromom, ki napredujejo v ESKD, so na splošno odlični kandidati za presaditev ledvice. Kadar je to mogoče, si je treba prizadevati za preventivno presaditev ledvice. Pri bolnikih z AS so stopnje preživetja presadka enake ali boljše v primerjavi s tistimi pri bolnikih z drugimi vzroki ESKD. Priporočljivo je, da se družinski člani, ki so heterozigoti COL4A3 in COL4A4, ne upoštevajo pri darovanju ledvic (6). Obstajajo dokazi posameznikov s hematurijo ali heterozigotnimi patogenimi različicami COL4A3 ali COL4A4, ki so delovali kot darovalci ledvic, pri katerih se je sčasoma poslabšalo delovanje ledvic ali proteinurija (16–18). Medtem ko je razvoj protiteles proti GBM brez kliničnih manifestacij precej pogost, je posttransplantacijski nefritis proti GBM nenavaden, a morda katastrofalen zaplet presaditve ledvice pri bolnikih z AS (19).

ZDRAVLJENJE

Trenutno ni kurativnega zdravljenja za Alportov sindrom. Uporaba zaviranja renin-angiotenzin-aldosteronskega sistema (RAASi) je trenutni standard oskrbe za upočasnitev napredovanja bolezni ledvic.

Cistanche kapsule

Zaviranje RAAS

Gross in sodelavci so leta 2012 objavili, da je bila uporaba zaviralcev angiotenzinske konvertaze (ACEi) v kohorti 174 bolnikov z AS (pretežno moških z XLAS) povezana s kasnejšim začetkom ledvičnega nadomestnega zdravljenja in daljšo pričakovano življenjsko dobo v primerjavi s kohorto 109 nezdravljenih svojcev AS v povprečnem obdobju več kot dveh desetletij spremljanja. Ta korist je bila večja pri tistih bolnikih, ki so zdravljenje začeli v zgodnejši fazi, zlasti pri tistih bolnikih, ki so imeli ob uvedbi zdravljenja izolirano hematurijo ali mikroalbuminurijo (20). Podatki iz Evropskega registra Alport so pokazali, da je uporaba blokade RAAS pri heterozigotnih nosilcih Alporta povezana s počasnejšim napredovanjem ledvične bolezni. Povprečna starost ob začetku zdravljenja je bila v tej analizi 28 let, povprečni čas zdravljenja pa 5,8 leta. Pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z blokado RAAS, se je začelo ledvično nadomestno zdravljenje (NRT) redkeje in značilno pozneje (21). Yamamura in sodelavci so pregledali skupino japonskih moških bolnikov z XLAS z dokazanimi različicami COL4A5 in pokazali, da je ledvični zaščitni učinek blokade RAAS prisoten ne glede na vrsto različice gena COL4A5 (skrajšana vs. neskrajšana) (22).

Most ACE Inhibitors are currently authorized by the Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of hypertension in adults or children ≥6 years old (23). However, the EARLY PROTECT trial showed that the use of ramipril in children with AS aged ≥2 years when there is either isolated microscopic hematuria or microalbuminuria (defined as 30– 300 mg albumin/g creatinine) is safe and effective at slowing kidney disease progression compared to placebo. Ramipril was initiated at a mean age of 8.8 ± 4.2 years. In this study, ramipril therapy reduced the risk of disease progression by almost 50%. Disease progression was defined as progression to the next disease stage according to the extent of renal damage and loss of function. These stages were defined as (0) microhematuria without microalbuminuria, (I) microalbuminuria [30–300 mg albumin/g creatinine], (II) proteinuria [>300 mg albumin/g creatinine], (III) >25-odstotno zmanjšanje normalne ledvične funkcije (CrCl), (IV) končna ledvična bolezen. Razmerje ogroženosti 0.51 pomeni 5,4 otrok, ki jih je treba 3 leta zdraviti z ramiprilom, da preprečimo eno napredovanje bolezni pri enem otroku (24).

Nova priporočila klinične prakse podpirajo zgodnejšo uvedbo ACEi pri bolnikih z AS. Zdravljenje je treba začeti ob postavitvi diagnoze pri moških z XLAS in vseh bolnikih z ARAS, če so stari več kot 24 mesecev. Pri ženskah z XLAS ter moških in ženskah z ADAS lahko zdravljenje začnemo ob pojavu mikroalbuminurije (25).

Blokatorji mineralokortikoidnih receptorjev

Ravni aldosterona v serumu ostajajo povišane pri nekaterih bolnikih, zdravljenih z ACEi in/ali zaviralci angiotenzina receptorjev angiotenzina, kar je pojav, znan kot "aldosteronski preboj", ki je povezan s hipertrofijo levega prekata in višjimi stopnjami albuminurije (26). Rubel in sodelavci so ocenili, ali je sočasna uporaba spironolaktona poleg ramiprila pri COL4 3 −/− miših ponudila kakšno dodatno korist v primerjavi z monoterapijo z ramiprilom. Dvojna terapija je povzročila počasnejše napredovanje ledvične bolezni ter zmanjšano proteinurijo in fibrozo. Vendar se preživetje ni spremenilo. To je bilo verjetno posledica prezgodnje smrti zaradi stranskih učinkov dvojne terapije, kot je hiperkalemija (27). Učinke spironolaktona pri ljudeh ocenjujejo v opazovalnem kliničnem preskušanju [NCT02378805] (28). Opaženi ugodni rezultati nesteroidnega zaviralca mineralokortikoidnih receptorjev finer enona pri upočasnitvi napredovanja kronične ledvične bolezni pri bolnikih z diabetično ledvično boleznijo (DKD) (29, 30) kažejo na potrebo po testiranju njegove učinkovitosti pri nediabetični kronični ledvični bolezni.

INHIBITORJI KOTRANSPORTERJA NATRIJA-GLUKOZE-2 (SGLT2I)

SGLT2i blocks renal glucose absorption in the proximal convoluted tubule which promotes glucosuria and lowers blood glucose. These drugs have nephroprotective properties which are independent of glycemic control and are thought to be mediated by glucose-induced osmotic diuresis and concomitant natriuresis leading to afferent arteriole vasoconstriction and a reduction in intraglomerular pressure and reduction in albuminuria (31). There is extensive evidence about the benefit of these drugs to slow the progression of CKD of diabetic and non-diabetic origin (32, 33). In a cohort of 5 pediatric patients with Alport syndrome (mean age 10.4 years) with an eGFR >60 ml/min/1,73 m2 so bolniki dobro prenašali uporabo dapagliflozina in povzročili 22-odstotno zmanjšanje proteinurije do 12 tednov (34).

Pri podganah s sladkorno boleznijo je SGLT2i zmanjšal tudi kopičenje strupenih lipidov v srcu in absorpcijo prostih maščobnih kislin (35). Pri bolnikih z nealkoholno maščobno boleznijo jeter in sladkorno boleznijo tipa 2 (T2DM) je uporaba SGLT2i zmanjšala jetrno maščobo in izboljšala ravni ALT (36). Zato je možno, da je nefroprotektivni učinek SGLT2i posredovan tudi z zmanjšanjem ledvične lipotoksičnosti, za katero smo ugotovili, da je patogenetska pri eksperimentalnem AS (37). Medtem ko preskušanje DAPA-CKD kaže na koristen učinek zaviralcev SGLT2 pri kronični ledvični bolezni nepresnovnega izvora, je bilo število bolnikov z Alportovim sindromom, vključenih v to kohorto, nizko, zato zaključkov za to populacijo trenutno ni mogoče ekstrapolirati. Vendar pa je treba raziskati učinkovitost zaviralcev SGTL2 pri zdravljenju AS (38).

Cistanche v prahu

DISKUSIJA

Alportov sindrom je pogosta dedna ledvična bolezen, za katero trenutno ni na voljo kurativnega zdravljenja. Cilj konvencionalnega zdravljenja je upočasniti napredovanje odpovedi ledvic z uporabo RAASi. Trenutno poteka razvoj zdravil za AS s tarčami zdravil na različnih stopnjah bolezni. Eksperimentalna zdravila so lahko usmerjena na spremenjeno funkcijo GBM ali interakcijo med GBM s podociti in endotelnimi celicami. Druga nova zdravila ciljajo na poškodbo tubularnih celic ali vnetje in fibrozo, ki jih vidimo v poznih fazah bolezni. Usmerjanje na okvarjene kolagenske verige zgodaj v bolezni z gensko terapijo je lahko terapevtski pristop z največjim potencialom za odpravo te motnje. Napredek raziskav o inovativnih terapevtskih pristopih za to stanje je vznemirljiv in lahko prinese upanje milijonom prizadetih bolnikov.

Kako Cistanchis izboljša delovanje ledvic

Cistanches, v kitajski medicini poznane tudi kot Rou Cong Rong, so neke vrste zelišče, ki se že stoletja uporablja kot zdravilo za številne bolezni. Ena najbolj opaznih prednosti Cistanches je njihova sposobnost izboljšanja delovanja ledvic.

Prvič, Cistanches vsebujejo fitokemikalije, kot sta ehinakozid in akteozid, za katere je dokazano, da pozitivno vplivajo na ledvice. Te spojine imajo antioksidativne in protivnetne lastnosti, ki pomagajo zmanjšati vnetje in oksidativni stres v ledvicah. To pomaga zaščititi ledvične celice pred poškodbami in izboljšati delovanje ledvic.

Drugič, Cistanches spodbuja pretok krvi in ​​cirkulacijo v ledvicah. To je pomembno, ker pravilen pretok krvi zagotavlja, da ledvice prejmejo vitalna hranila in kisik, ki sta potrebna za optimalno delovanje. Če je pretok krvi v ledvicah oviran, lahko pride do kronične ledvične bolezni in drugih stanj, ki prizadenejo ledvice.

Poleg tega so Cistanches tradicionalno uporabljali za zdravljenje pomanjkljivosti ledvic, kot so nizka raven energije, pogosto uriniranje in bolečine v spodnjem delu hrbta. Dokazano je, da to zelišče tonizira ledvice in zagotavlja hrano, potrebno za pravilno delovanje.

Skratka, Cistanches je odlično naravno zdravilo za izboljšanje delovanja ledvic. S svojimi protivnetnimi in antioksidativnimi lastnostmi pomaga zaščititi ledvice in spodbuja pravilen pretok krvi. Je varna in učinkovita rastlina, ki jo lahko vsakdo uporablja za podporo zdravju svojih ledvic.

REFERENCE

1. Warady BA, Agarwal R, Bangalore S, Chapman A, Levin A, Stenvinkel P, et al. Razvrstitev in zdravljenje Alportovega sindroma. Kidney Med. (2020) 2: 639–49. doi 10.1016/j.xkme.2020.05.014

2. Suh JH, Rudar JH. Glomerularna bazalna membrana je ovira za albumin. Nat Rev Nephrol. (2013) 9: 470–7. doi 10.1038/nrneph.2013.109

3. Kashtan CE, Ding J, Garosi G, Heidet L, Massella L, Nakanishi K, et al. Alportov sindrom: enotna klasifikacija genetskih motenj kolagena iv 345: stališče delovne skupine za klasifikacijo alportovega sindroma. Kidney Int. (2018) 93: 1045–51. doi 10.1016/j.kint.2017.12.018

4. Adam J, Connor TM, Wood K, Lewis D, Naik R, Gale DP, et al. Genetsko testiranje lahko odpravi diagnostično zmedo pri Alportovem sindromu. Clin Kidney J. (2014) 7: 197–200. doi: 10.1093/ckj/sft144

5. Savige J. Ali naj diagnosticiramo avtosomno dominantni Alportov sindrom, ko obstaja patogena heterozigotna različica COL4A3 ali COL4A4? Kidney Int Rep. (2018) 3: 1239–41. doi 10.1016/j.ekir.2018.08.002

6. Savige J, Lipska-Zietkiewicz BS, Watson E, Hertz JM, Deltas C, Mari F, et al. Smernice za genetsko testiranje in zdravljenje Alportovega sindroma. Clin J Am Soc Nephrol. (2021) 20:CJN.04230321. doi: 10.2215/CJN.04230321

7. Gibson J, Fieldhouse R, Chan MMY, Sadeghi-Alavijeh O, Burnett L, Izzi V, et al. Raziskovalni konzorcij Genomics England. ocene razširjenosti predvidenih patogenih različic COL4A3-COL4A5 v zbirki podatkov o zaporedju populacije in njihove posledice za Alportov sindrom. J Am Soc Nephrol. (2021). 32: 2273–90. doi: 10.1681/ASN.2020071065

8. Hays T, Groopman EE, Gharavi AG. Genetsko testiranje ledvične bolezni neznane etiologije. Kidney Int. (2020) 98: 590–600. doi 10.1016/j.kint.2020.03.031

9. Fogo AB, Lusco MA, Najafian B, Alpers CE. AJKD atlas ledvične patologije: Alportov sindrom. Am J Kidney Dis. (2016) 68:e15–6. doi 10.1053/j.ajkd.2016.08.002

10. Jais JP, Knebelmann B, Giatras I, De Marchi M, Rizzoni G, Renieri A, et al. X-vezan Alportov sindrom: naravna zgodovina in korelacije genotipa in fenotipa pri dekletih in ženskah, ki pripadajo 195 družinam: študija "usklajenega delovanja Alportovega sindroma evropske skupnosti". J Am Soc Nephrol. (2003) 14: 2603–10. doi 10.1097/01.ASN.0000090034.71205.74

11. Kashtan CE, Segal Y, Flinter F, Makanjuola D, Gan JS, Watnick T. Nenormalnosti aorte pri moških z Alportovim sindromom. Presaditev Nephrol Dial. (2010) 25: 3554–60. doi: 10.1093/ndt/gfq271

12. Storey H, Savige J, Sivakumar V, Abbs S, Flinter FA. Mutacije COL4A3/COL4A4 in značilnosti pri posameznikih z avtosomno recesivnim Alportovim sindromom. J Am Soc Nephrol. (2013) 24: 1945–54. doi: 10.1681/ASN.2012100985

13. Furlano M, Martínez V, Pybus M, Arce Y, Crespí J, Venegas MDP, et al. Klinične in genetske značilnosti avtosomno dominantnega Alportovega sindroma: kohortna študija. Am J Kidney Dis. (2021) 78: 560–70.e1. doi 10.1053/j.ajkd.2021.02.326

14. Gast C, Pengelly RJ, Lyon M, Bunyan DJ, Seaby EG, Graham N, et al. Mutacije kolagena (COL4A) so najpogostejše mutacije, na katerih temelji žariščna segmentna glomeruloskleroza odraslih. Presaditev Nephrol Dial. (2016) 31: 961–70. doi: 10.1093/ndt/gfv325

15. Yao T, Udwan K, John R, Rana A, Haghighi A, Xu L, et al. Integracija genetskega testiranja in patologije za diagnozo odraslih s FSGS. Clin J Am Soc Nephrol. (2019) 14: 213–23. doi: 10.2215/CJN.08750718

16. Petzold F, Bachmann A, Bergmann C, Helmchen U, Halbritter J. Retrospektivna genetska analiza ponazarja spekter avtosomnega Alportovega sindroma v primeru presaditve ledvice živega darovalca. BMC Nefrol. (2019) 20:340. doi: 10.1186/s12882-019-1523-7

17. Gross O, Weber M, Fries JW, Müller GA. Presaditev ledvice živega darovalca od sorodnikov z blagimi motnjami urina pri Alportovem sindromu: dolgoročno tveganje, korist in izid. Presaditev Nephrol Dial. (2009) 24: 1626–30. doi: 10.1093/ndt/gfn635

18. Choi C, Ahn S, Min SK, Ha J, Ahn C, Kim Y, et al. Vmesni izid presaditve ledvice darovalcev z nefropatijo tanke bazalne membrane. Presaditev. (2018) 102:e180–e4. doi: 10.1097/TP.0000000000002089

19. Kashtan CE. Presaditev ledvic pri bolnikih z Alportovim sindromom: izbor bolnikov, rezultati in ocena darovalcev. Int J Nephrol Renovasc Dis. (2018) 11: 267–270. doi: 10.2147/IJNRD.S150539

20. Gross O, Licht C, Anders HJ, Hoppe B, Beck B, Tönshoff B, et al. Zgodnje zaviranje angiotenzinske konvertaze pri Alportovem sindromu upočasni odpoved ledvic in podaljša pričakovano življenjsko dobo. Kidney Int. (2012) 81: 494– 501. doi 10.1038/ki.2011.407

21. Temme J, Peters F, Lange K, Pirson Y, Heidet L, Torra R, et al. Incidenca odpovedi ledvic in nefroprotekcija z zaviranjem RAAS pri heterozigotnih nosilcih X-kromosomskih in avtosomno recesivnih mutacij Alport. Kidney Int. (2012) 81: 779–83. doi 10.1038/ki.2011.452

22. Yamamura T, Horinouchi T, Nagano C, Omori T, Sakakibara N, Aoto Y, et al. Korelacije genotip-fenotip vplivajo na odziv na zdravila, ki ciljajo na angiotenzin, pri japonskih bolnikih z moškim X-vezanim Alportovim sindromom. Kidney Int. (2020) 98: 1605–14. doi 10.1016/j.kint.2020.06.038

23. Chu PY, Campbell MJ, Miller SG, Hill KD. Antihipertenzivna zdravila pri otrocih in mladostnikih. Svet J Cardiol. (2014) 6: 234–44. doi: 10.4330/wjc.v6.i5.234

24. Gross O, Tönshoff B, Weber LT, Pape L, Latta K, et al. Multicentrično, randomizirano, s placebom nadzorovano, dvojno slepo preskušanje faze 3 z odprto primerjavo kaže na varnost in učinkovitost nefroprotektivnega zdravljenja z ramiprilom pri otrocih z Alportovim sindromom. Kidney Int. (2020) 97: 1275– 86. doi 10.1016/j.kint.2019.12.015

25. Kashtan CE, Gross O. Priporočila klinične prakse za diagnozo in zdravljenje Alportovega sindroma pri otrocih, mladostnikih in mladih odraslih – posodobitev za (2020). Pediater Nephrol. (2021) 36:711– 9. doi: 10.1007/s00467-020-04819-6

26. Bomback AS, Klemmer PJ. Incidenca in posledice preboja aldosterona. Nat Clin Pract Nephrol. (2007) 3: 486–92. doi: 10.1038/ncpneph0575

27. Rubel D, Zhang Y, Sowa N, Girgert R, Gross O. Organoprotektivni učinki spironolaktona poleg terapije z ramiprilom v mišjem modelu za Alportov sindrom. J Clin Med. (2021) 10:2958. doi: 10.3390/jcm10132958

28. Evropski register Alport terapije. Evropska pobuda za odložitev odpovedi ledvic pri Alportovem sindromu. Bethesda, MD: Nacionalna medicinska knjižnica (2015). Dostopno na spletnem naslovu: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02378805

29. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, Pitt B, Ruilope LM, et al. Učinek finerenona na izide kronične ledvične bolezni pri sladkorni bolezni tipa 2. N Engl J Med. (2020). 383:2219-29. doi: 10.1056/NEJMoa2025845

30. Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, Anker SD, Bakris GL, Rossing P, et al. Srčno-žilni dogodki s Finerenonom pri boleznih ledvic in sladkorni bolezni tipa 2. N Engl J Med. (2021) 385: 2252–63. doi: 10.1056/NEJMoa2110956

31. Vallon V. Mehanizmi in terapevtski potencial zaviralcev SGLT2 pri diabetes mellitusu. Annu Rev Med. (2015) 66: 255–70. doi: 10.1146/annurev-med-051013-110046

32. Perkovič V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al. Kanagliflozin in ledvični rezultati pri sladkorni bolezni tipa 2 in nefropatiji. N Engl J Med. (2019) 380: 2295–306. doi: 10.1056/NEJMoa1811744

33. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, et al. Dapagliflozin pri bolnikih s kronično boleznijo ledvic. N Engl J Med. (2020). 383:1436–46. doi: 10.1056/NEJMoa2024816

34. Liu J, Cui J, Fang X, Chen J, Yan W, Shen Q, et al. Učinkovitost in varnost dapagliflozina pri otrocih s podedovano proteinurično boleznijo ledvic: pilotna študija. Kidney Int Rep. (2021) 7: 638–41. doi 10.1016/j.ekir.2021.12.019

35. Aragón-Herrera A, Feijóo-Bandín S, Otero Santiago M, Barral L, Campos-Toimil M, Gil-Longo J, et al. Empagliflozin znižuje raven CD36 in kardiotoksičnih lipidov, hkrati pa izboljšuje avtofagijo v srcih diabetičnih mastnih podgan Zucker. Biochem Pharmacol. (2019) 170:113677. doi 10.1016/j.bcp.2019.113677

36. Kuchay MS, Krishan S, Mishra SK, Farooqui KJ, Singh MK, Wasir JS, et al. Učinek empagliflozina na jetrno maščobo pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in brezalkoholno maščobno boleznijo jeter: randomizirano kontrolirano preskušanje (E-LIFT Trial). Diabetes Care. (2018) 41: 1801–8. doi: 10.2337/dc18-0165

37. Wright MB, Varona Santos J, Kemmer C, Maugeais C, Carralot JP, Roever S, et al. Spojine, ki ciljajo na OSBPL7, povečajo od ABCA1-odvisen iztok holesterola in ohranjajo delovanje ledvic pri dveh modelih bolezni ledvic. Nat Commun. (2021) 12:4662. doi: 10.1038/s41467-021-24890-3

38. Mabillard H, Sayer JA. Zaviralci SGLT2 – možno zdravljenje Alportovega sindroma. Clin Sci (Lond). (2020) 134: 379–88. doi: 10.1042/CS20191276

39. Torra R, Furlano M. Nove terapevtske možnosti za Alportov sindrom. Presaditev Nephrol Dial. (2019) 34: 1272–9. doi: 10.1093/ndt/gfz131

40. Wardyn JD, Ponsford AH, Sanderson CM. Diseciranje molekularnega navzkrižnega pogovora med odzivnimi potmi Nrf2 in NF-κB. Biochem Soc Trans. (2015) 43:621–6. doi: 10.1042/BST20150014

41. Kobayashi EH, Suzuki T, Funayama R, Nagashima T, Hayashi M, Sekine H, et al. Nrf2 zavira vnetni odziv makrofagov z blokiranjem proinflamatorne transkripcije citokinov. Nat Commun. (2016) 7: 11624. doi: 10.1038/ncomms11624

42. Wong ET, Tergaonkar V. Vloge NF-kappaB v zdravju in bolezni: mehanizmi in terapevtski potencial. Clin Sci (Lond). (2009) 116: 451–65. doi: 10.1042/CS200 80502

43. Baker RG, Hayden MS, Ghosh S. NF-κB, vnetje in presnovna bolezen. Cell Metab. (2011) 13: 11-22. doi 10.1016/j.cmet.2010. 12.008

44. Pergola PE, Raskin P, Toto RD, Meyer CJ, Huff JW, Grossman EB, et al. Bardoksolon metil in delovanje ledvic pri CKD s sladkorno boleznijo tipa 2. N Engl J Med. (2011) 365: 327–36. doi: 10.1056/NEJMoa1105351

45. de Zeeuw D, Akizawa T, Audhya P, Bakris GL, Chin M, Christ-Schmidt H, et al. Bardoksolon metil pri sladkorni bolezni tipa 2 in kronični ledvični bolezni stopnje 4. N Engl J Med. (2013) 369:2492-503. doi: 10.1056/NEJMoa1306033

46. ​​Chertow GM, Appel G, Andreoli S, Bangalore S, Block G, Chapman A, et al. Zasnova študije in osnovne značilnosti glavnega preskušanja: študija 3. faze bardoksolon metila pri bolnikih z Alportovim sindromom. Am J Nephrol. (2021) 52: 180–9. doi: 10.1159/000513777

47. Christopher AF, Kaur RP, Kaur G, Kaur A, Gupta V, Bansal P. MicroRNA terapevtika: Odkrivanje novih ciljev in razvoj specifične terapije. Perspect Clin Res. (2016) 7: 68–74. doi: 10.4103/2229-3485.179431

48. Rupaimoole R, Slack FJ. Terapevtika mikroRNA: proti novemu obdobju za obvladovanje raka in drugih bolezni. Nat Rev Drug Discov. (2017) 16: 203–22. doi 10.1038/št.2016.246

49. Gomez IG, MacKenna DA, Johnson BG, Kaimal V, Roach AM, Ren S, et al. Oligonukleotidi proti mikroRNA-21 preprečujejo napredovanje Alportove nefropatije s spodbujanjem presnovnih poti. J Clin Invest. (2015) 125: 141–56. doi: 10.1172/JCI75852

50. Guo J, Song W, Boulanger J, Xu EY, Wang F, Zhang Y, et al. Moteno regulirano izražanje mikroRNA-21 in genov, povezanih z boleznijo, pri človeških bolnikih in mišjem modelu Alportovega sindroma. Hum Gene Ther. (2019) 30:865– 881. doi 10.1089/hum.2018.205

51. Študija Lademirsena (SAR339375) pri bolnikih z Alportovim sindromom (HERA). Bethesda, MD: Nacionalna medicinska knjižnica (2016). Dostopno na spletnem naslovu: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02855268 (dostopano 10. februarja 2022).

52. Dominic C, Brianna D, Duane D, Daniel M, Gina S, Jared H, Get al. Dvojni zaviralec ETAR/ATR1 spartan upočasni ledvično bolezen, izboljša življenjsko dobo in zmanjša izgubo sluha pri miših Alport: primerjava z losartanom. Presaditev z dializo Nefrol. (2020) 35:33. doi: 10.1093/ndt/gfaa140.MO033

53. Študija zdravljenja sparsentanom pri pediatriji s proteinuričnimi glomerularnimi boleznimi. Bethesda, MD: Nacionalna medicinska knjižnica (2021). Dostopno na spletnem naslovu: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05003986 (dostopano 7. marca 2022).

54. Trachtman H, Nelson P, Adler S, Campbell KN, Chaudhuri A, Derebail VK, et al. DUET: študija 2. faze, ki ocenjuje varnost učinkovitosti spartana pri bolnikih s FSGS. J Am Soc Nephrol. (2018). 29:2745- 54. doi 10.1681/ASN.2018010091

55. Komers R, Diva U, Inrig JK, Loewen A, Trachtman H, Rote WE. Zasnova študije 3. faze študije Sparsentan proti Irbesartanu (DUPLEX) pri bolnikih s fokalno segmentno glomerulosklerozo. Kidney Int Rep. (2020) 5: 494– 502. doi 10.1016/j.ekir.2019.12.017

56. de Zeeuw D, Coll B, Andress D, Brennan JJ, Tang H, Houser M, et al. Antagonist endotelina atrasentan zmanjša rezidualno albuminurijo pri bolnikih z diabetično nefropatijo tipa 2. J Am Soc Nephrol. (2014) 25: 1083– 93. doi: 10.1681/ASN.2013080830

57. Heerspink HJL, Parving HH, Andress DL, Bakris G, Correa-Rotter R, Hou FF, et al. Atrasentan in ledvični dogodki pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in kronično ledvično boleznijo (SONAR): dvojno slepo, randomizirano, s placebom kontrolirano preskušanje. Lanceta. (2019) 393: 1937–47. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30772-X

58. Atrasentan pri bolnikih s proteinuričnimi glomerularnimi boleznimi. Bethesda, MD: Nacionalna medicinska knjižnica (2020). Dostopno na spletnem naslovu: https://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT04573920

59. Frida E, Børge GN, Marianne B. Družinska hiperholesterolemija in tveganje za periferno arterijsko bolezen in kronično ledvično bolezen. J Clinic Endocrinol Metabol. (2018) 103: 4491–500. doi: 10.1210/JC.2018- 01058

60. Herman-Edelstein M, Scherzer P, Tobar A, Levi M, Gafter U. Spremenjena presnova lipidov v ledvicah in kopičenje lipidov v ledvicah pri človeški diabetični nefropatiji. J Lipid Res. (2014) 55: 561–72. doi: 10.1194/jlr.P040501

61. Merscher-Gomez S, Guzman J, Pedigo CE, Lehto M, Aguillon-Prada R, Mendez A, et al. Ciklodekstrin ščiti podocite pri diabetični bolezni ledvic. Sladkorna bolezen. (2013) 62: 3817–27. doi: 10.2337/db13-0399

62. Pedigo CE, Ducasa GM, Leclercq F, Sloan A, Mitrofanova A, Hashmi T, et al. Lokalni TNF povzroči od NFATc1-odvisno poškodbo podocitov, ki jo posreduje holesterol. J Clin Invest. (2016) 126: 3336–50. doi: 10.1172/JCI85939

63. Wang Z, Jiang T, Li J, Proctor G, McManaman JL, Lucia S, et al. Regulacija presnove ledvičnih lipidov, kopičenja lipidov in glomeruloskleroze pri FVBdb/db miših s sladkorno boleznijo tipa 2. Sladkorna bolezen. (2005) 54: 2328– 35. doi: 10.2337/diabetes.54.8.2328

64. Kang HM, Ahn SH, Choi P, Ko YA, Han SH, Chinga F, et al. Pomanjkljiva oksidacija maščobnih kislin v epitelijskih celicah ledvičnih tubulov ima ključno vlogo pri razvoju fibroze ledvic. Nat Med. (2015) 21: 37–46. do: 10.1038/nm.3762

65. Ge M, Merscher S, Fornoni A. Uporaba sredstva za spreminjanje lipidov za zdravljenje glomerularnih bolezni. J Pers Med. (2021) 11:820. doi: 10.3390/jpm11080820

66. Jin-Ju K, Sydney S, Wilbon A. Lipotoksičnost podocitov pri KLB. Ledvica. (2021) 2: 755–62. doi: 10.34067/KID.0006152020

67. Fornoni A, Merscher S, Kopp JB. Lipidna biologija podocitov – nove perspektive ponujajo nove priložnosti. Nat Rev Nephrol. (2014) 10:379– 88. doi 10.1038/nrneph.2014.87

68. Unger RH, Clark GO, Scherer PE, Orci L. Lipidna homeostaza, lipotoksičnost in presnovni sindrom. Biochim Biophys Acta. (2010) 1801:209– 14. doi: 10.1016/j.bbalip.2009.10.006

69. Kim JJ, David JM, Wilbon SS, Santos JV, Patel DM, Ahmad A, et al. Aktivacija receptorja diskoidinske domene 1 povezuje zunajcelični matriks z lipotoksičnostjo podocitov pri Alportovem sindromu. EBioMed. (2021) 63:103162. doi: 10.1016/j.ebiom.2020.103162

70. Mitrofanova A, Molina J, Varona Santos J, Guzman J, Morales XA, Ducasa GM, et al. Hidroksipropil- -ciklodekstrin ščiti pred boleznijo ledvic pri eksperimentalnem Alportovem sindromu in žariščni segmentni glomerulosklerozi. Kidney Int. (2018) 94: 1151–59. doi 10.1016/j.kint.2018.06.031

71. Liu X, Ducasa GM, Mallela SK, Kim JJ, Molina J, Mitrofanova A, et al. Sterol-O-aciltransferaza-1 ima vlogo pri boleznih ledvic, povezanih s sladkorno boleznijo in Alportovim sindromom. Kidney Int. (2020) 98: 1275–85. do: 10.1016/j.kint.2020.06.040

72. Merscher, S, Pedigo C, Mendez A. Presnova, energetika in lipidna biologija v podocitu – celična glomerularna poškodba, ki jo povzroča holesterol. Sprednji endokrinol. (2014) 5:169. doi 10.3389/fend.2014.00169

73. Ducasa GM, Mitrofanova A, Fornoni A. Preslušavanje lipidov in mitohondrijev pri diabetični bolezni ledvic. Curr Diab Rep. (2019) 19:144. doi: 10.1007/s11892-019-1263-x

74. Ding W, Yousefi K, Goncalves S, Goldstein BJ, Sabater AL, Kloosterboer A, et al. Pomanjkanje osteopontina izboljša patologijo Alporja s preprečevanjem presnovnih pomanjkljivosti v tubulih. JCI Insight. (2018) 3:e94818. do: 10.1172/jci.insight.94818

75. Ducasa GM, Mitrofanova A, Mallela SK, Liu X, Molina J, et al. Pomanjkanje ATP-bindin kasete A1 povzroči mitohondrijsko disfunkcijo v podocitih, ki jo poganja kardiolipin. J Clin Invest. (2019) 129: 3387–400. doi: 10.1172/JCI125316

76. (KDIGO) Delovna skupina za CKD. Smernice klinične prakse KDIGO za uravnavanje lipidov pri kronični ledvični bolezni. Kidney Inter Suppl. (2013) 3: 271–9. Na voljo na spletnem naslovu: https://kdigo.org/wp-content/uploads/2017/02/KDIGO- 2013-Lipids-Guideline-English.pdf

77. Esmeijer K, Dekkers OM, de Fijter JW, Dekker FW, Hoogeveen EK. Vpliv različnih vrst statinov na upad delovanja ledvic in proteinurijo: mrežna meta-analiza. Sci Rep. (2019) 9: 16632. doi: 10.1038/s41598-019-53064-x

78. Koepke ML, Weber M, Schulze-Lohoff E, Beirowski B, Segerer S, Gross O. Nefroprotektivni učinek zaviralca reduktaze HMG-CoA cerivastatina v mišjem modelu progresivne ledvične fibroze pri Alportovem sindromu. Presaditev Nephrol Dial. (2007) 22:1062–9. doi: 10.1093/ndt/gfl810

79. Crumling MA, King KA, Duncan RK. Ciklodekstrini in iatrogena izguba sluha: nova zdravila z velikim tveganjem. Nevrologija sprednjih celic. (2017) 11:355. do: 10.3389/ograja.2017.00355

80. Gross O, Beirowski B, Koepke ML, Kuck J, Reiner M, Addicks K, et al. Preventivno zdravljenje z ramiprilom upočasni ledvično odpoved in zmanjša ledvično fibrozo pri COL4A3-knockout miših z Alportovim sindromom. Kidney Int. (2003) 63:438– 46. doi: 10.1046/j.1523-1755.2003.00779.x

81. Gross O, Schulze-Lohoff E, Koepke ML, Beirowski B, Addicks K, Bloch W, et al. Antifibrotični, nefroprotektivni potencial zaviralca ACE v primerjavi z antagonistom AT1 v mišjem modelu ledvične fibroze. Presaditev Nephrol Dial. (2004) 19: 1716–23. doi: 10.1093/ndt/gfh219

82. Gross O, Girgert R, Beirowski B, Kretzler M, Kang HG, Kruegel J, et al. Izguba kolagenskega receptorja DDR1 upočasni ledvično fibrozo pri dedni kolagenski bolezni tipa IV. Matrix Biol. (2010) 29: 346–56. doi: 10.1016/j.matbio.2010.03.002

83. Richter H, Satz AL, Bedoucha M, Buettelmann B, Petersen AC, Harmeier A, et al. Zaviralec ddr1, kodiran z DNA, iz knjižnice, preprečuje fibrozo in izgubo ledvične funkcije v genetskem mišjem modelu Alporttovega sindroma. ACS Chem Biol. (2019) 14:37–49. doi: 10.1021/acschembio.8b00866

84. Sodek J, Ganss B, McKee MD. Osteopontin. Crit Rev Oral Biol Med. (2000) 11: 279–303. doi: 10.1177/10454411000110030101

85. Li J, Yousefi K, Ding W, Singh J, Shehadeh LA. Osteopontin RNA aptamer lahko prepreči in obrne srčno popuščanje, ki ga povzroči preobremenitev s tlakom. Cardiovasc Res. (2017) 113: 633–43. doi: 10.1093/cvr/cvx016

86. Lorenzen J, Shah R, Biser A, Staicu SA, Niranjan T, Garcia AM, et al. Vloga osteopontina pri razvoju albuminurije. J Am Soc Nephrol. (2008) 19:884-90. doi: 10.1681/ASN.2007040486

87. Schrezenmeier E, Dörner T. Mehanizmi delovanja hidroksiklorokina in klorokina: posledice za revmatologijo. Nat Rev Rheumatol. (2020) 16: 155–66. doi: 10.1038/s41584-020-0372-x

88. Liu LJ, Yang YZ, Shi SF, Bao YF, Yang C, Zhu SN, et al. Učinki hidroksiklorokina na proteinurijo pri nefropatiji IgA: randomizirano kontrolirano preskušanje. Am J Kidney Dis. (2019) 74: 15–22. doi 10.1053/j.ajkd.2019.01.026

89. Yang Yz, Chen P, Liu LJ, Cai, Shi SF, Chen YQ, et al. Primerjava učinkov zdravljenja s hidroksiklorokinom in kortikosteroidi na proteinurijo pri nefropatiji IgA: študija primerov. BMC Nefrol. (2019) 20:297. doi: 10.1186/s12882-019-1488-6

90. Študija hidroksiklorokina pri bolnikih z X-povezanim Alportovim sindromom na Kitajskem (CHXLAS). Bethesda, MD: Nacionalna medicinska knjižnica (2021). Dostopno na spletnem naslovu: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04937907

91. Omachi K, Kaseda S, Yokota T, Kamura M, Teramoto K, Kuwazuru J, et al. Metformin ublaži resnost eksperimentalnega Alportovega sindroma. Sci Rep. (2021) 11:7053. doi: 10.1038/s41598-021-86109-1

92. Teng M, Wolf M, Lowrie E, Ofsthun N, Lazarus JM, Thadhani R. Preživetje bolnikov na hemodializi s terapijo s parikalcitolom ali kalcitriolom. N Engl J Med. (2003) 349: 446–56. doi: 10.1056/NEJMoa022536

93. Fryer RM, Rakestraw PA, Nakane M, Dixon D, Banfor PN, Koch KA, et al. Diferencialna inhibicija ekspresije mRNA renina s parikalcitolom in kalcitriolom pri miših C57/BL6. Nephron Physiol. (2007) 106: str 76– 81. doi: 10.1159/000104875

94. Rubel D, Stock J, Ciner A, Hiller H, Girgert R, Müller GA, et al. Antifibrotični, nefroprotektivni učinki parikalcitola v primerjavi s kalcitriolom poleg terapije z zaviralci ACE v modelu COL4A3 knockout miši za progresivno ledvično fibrozo. Presaditev Nephrol Dial. (2014) 29: 1012–9. doi: 10.1093/ndt/gft434

95. Germain DP, Hughes DA, Nicholls K, Bichet DG, Giugliani R, Wilcox WR, et al. Zdravljenje Fabryjeve bolezni s farmakološkim spremljevalcem migalastatom. N Engl J Med. (2016) 375: 545–55. doi: 10.1056/NEJMoa1510198

96. Bekheirnia MR, Reed B, Gregory MC, McFann K, Shamshirsaz AA, Masoumi A, et al. Korelacija genotip-fenotip pri X-vezanem Alportovem sindromu. J Am Soc Nephrol. (2010) 21: 876–83. doi: 10.1681/ASN.2009070784

97. Savige J, Storey H, Il Cheong H, Gyung Kang H, Park E, Hilbert P, et al. X-povezan in avtosomno recesivni Alporttov sindrom: značilnosti patogenih variant in nadaljnje korelacije genotipa in fenotipa. PLoS One. (2016) 11:e0161802. doi: 10.1371/journal.pone.0161802

98. Zhang Y, Böckhaus J, Wang F, Wang S, Rubel D, Gross O, et al. Korelacije genotip-fenotip in nefroprotektivni učinki zaviranja RAAS pri bolnikih z avtosomno recesivnim Alportovim sindromom. Pediater Nephrol. (2021) 36: 2719–30. doi: 10.1007/s00467-021-05040-9

99. Wang D, Mohammad M, Wang Y, Tan R, Murray LS, Ricardo S, et al. Kemični spremljevalec, PBAa, zmanjša stres in avtofagijo ter poveča izražanje kolagena iv 5 v fibroblastih kulture moških s x-povezanim Alporttovim sindromom in misenčnimi mutacijami. Kidney Int Rep. (2017) 2: 739–48. doi: 10.1016/j.ekir.2017. 03.004

100. Jones FE, Murray LS, McNeilly S, Dean A, Aman A, Lu Y, et al. 4- Natrijeva fenil maslena kislina je pri zdravljenju bolezni Col4a1 učinkovita in protiindikativna. Hum Mol Genet. (2019) 28: 628– 38. doi: 10.1093/hmg/ddy369

101. Li H, Yang Y, Hong W, Huang M, Wu M, Zhao X. Uporaba tehnologije urejanja genoma v ciljnem zdravljenju človeških bolezni: mehanizmi, napredek in možnosti. Transduct Target Ther. (2020) 5:1. doi: 10.1038/s41392-019-0089-y

102. Cox D, Platt R, Zhang, F. Terapevtsko urejanje genoma: možnosti in izzivi. Nat Med. (2015) 21: 121–31. do: 10.1038/nm.3793

103. Luther DC, Lee YW, Nagaraj H, Scaletti F, Rotello VM. Pristop izvajanja terapevtike CRISPR/Cas9 in vivo: napredek in izzivi. Expert Opin Drug Deliv. (2018) 15: 905–13. doi: 10.1080/17425247.2018.1517746

104. Quinlan D, Catherine R. Genetska osnova kolagenskih motenj tipa IV v ledvicah. CJASN. (2021) 16: 1101–9. doi: 10.2215/CJN.19171220

105. WareJoncas Z, Campbell JM, Martínez-Gálvez G, Gendron WAC, Barry MA, Harris PC, et al. Tehnologija natančnega urejanja genov in aplikacije v nefrologiji. Nat Rev Nephrol. (2018) 14: 663–77. doi: 10.1038/s41581-018-0047-x

106. Daga S, Donati F, Capitani K, Croci K, Tita R, Giliberti A, et al. Nove meje za zdravljenje Alportovega sindroma: urejanje genov COL4A3 in COL4A5 v celicah podocitne linije. Eur J Hum Genet. (2020) 28:480– 90. doi: 10.1038/s41431-019-0537-8

107. Lin X, Suh JH, Go G, Miner JH. Izvedljivost popravljanja okvar glomerularne bazalne membrane pri Alportovem sindromu. J Am Soc Nephrol. (2014) 25: 687– 92. doi: 10.1681/ASN.2013070798

108. Funk SD, Bayer RH, Miner JH. Izražanje kolagena tipa IV- 3, specifično za endotelne celice, ne reši Alportovega sindroma pri miših Col4a3−/−. Am J Physiol Renal Physiol. (2019) 316: F830–7. doi: 10.1152/ajprenal.00556.2018

109. Heikkilä P, Tibell A, Morita T, Chen Y, Wu G, Sado Y, et al. Adenovirusno posredovan prenos cDN verige kolagena alfa5 tipa IV v prašičjo ledvico in vivo: odlaganje proteina v glomerularno bazalno membrano. Gene Ther. (2001) 8: 882–90. doi: 10.1038/sj.gt.33 01342

110. Petropoulos S, Edsgärd D, Reinius B, Deng Q, Panula SP, Codeluppi S, et al. Enocelični RNA-Seq razkriva linijo in dinamiko kromosoma x v človeških predimplantacijskih zarodkih. Celica. (2016) 167:285. Erratum za: Cell. (2016). 165:1012-26. doi 10.1016/j.cell.2016.03.023

111. Kuebler B, Aran B, Miquel-Serra L, Muñoz Y, Ars E, Bullich G, et al. Pluripotentne matične celice brez integracije inducirane iz pacienta z avtosomno recesivnim Alportovim sindromom (ARAS). Matične celice Res. (2017) 25:1– 5. doi 10.1016/j.scr.2017.08.021

112. Sugimoto H, Mundel TM, Sund M, Xie L, Cosgrove D, Kalluri R. Matične celice, pridobljene iz kostnega mozga, popravljajo okvare kolagena bazalne membrane in obrnejo genetsko bolezen ledvic. Proc Natl Acad Sci US A. (2006) 103:7321– 6. doi: 10.1073/pnas.0601436103

113. Moschidou D, Corcelli M, Hau KL, Ekwalla VJ, Behmoaras JV, De Coppi P, et al. Človeške horionske matične celice: diferenciacija podocitov in potencial za zdravljenje Alportovega sindroma. Matične celice Dev. (2016) 25: 395– 404. doi 10.1089/scd.2015.0305

114. Ninichuk V, Gross O, Segerer S, Hoffmann R, Radomska E, Buchstaller A, et al. Multipotentne mezenhimske izvorne celice zmanjšajo intersticijsko fibrozo, vendar ne upočasnijo napredovanja kronične ledvične bolezni pri miših s pomanjkanjem kolagena4A3-. Kidney Int. (2006) 70:121–9. doi: 10.1038/sj.ki.5001521

Efren Chavez 1, Juanly Rodriguez 1, Yelena Drexler 1 in Alessia Fornoni 1,2

1 Katz Family Division of Nephrology and Hypertension, Department of Medicine, University of Miami Miller School of Medicine, Miami, FL, Združene države,

2 Peggy in Harold Katz Family Drug Discovery Center, Univerza v Miamiju Miller School of Medicine, Miami, FL, Združene države