siJezik
Dom / znanje / Vsebine

znanje

Nutlin-3a za starostno degeneracijo makule

May 15, 2023

Ključne besede:proti staranju, celično staranje, regeneracija, mrežnica, senolitik

Starostna degeneracija makule (AMD) je pogosta progresivna nevrodegenerativna bolezen retinalnega pigmentnega epitelija (RPE), mrežnice in žilnice in je glavni vzrok za poslabšanje vida. AMD delimo na zgodnje, srednje in napredovale oblike. Za zgodnji/vmesni AMD (suhi AMD) so značilne zunajcelične usedline, vključno z druzami, pigmentnimi spremembami mrežnice in zadebelitvijo Bruchove membrane [1]. Napredovala AMD je nadalje kategorizirana v dve morfološki obliki: mokra AMD (neovaskularna AMD, nAMD) in suha ali atrofična AMD (geografska atrofija, GA). AMD, za katero je značilna horoidna neovaskularizacija (CNV), predstavlja 10-20 odstotkov vseh primerov AMD in jo je mogoče zdraviti s terapijo z antivaskularnim endotelijskim rastnim faktorjem (VEGF). Po drugi strani pa suha AMD predstavlja 80–90 odstotkov primerov AMD in še ni na voljo nobenega zdravljenja, ki bi ga odobrila FDA. Terapevtski pristopi, vključno z nevroprotekcijo, supresijo vnetja in inhibicijo komplementa, se trenutno preiskujejo v kliničnih preskušanjih [2]. Vendar zaradi patofiziološke zapletenosti in večfaktorske narave suhe AMD, vključno z GA, razvoj učinkovitega zdravljenja ostaja nedosegljiv.

Glede na ustrezne študije,Cistancheje bilo ugotovljeno, da ima pomembnoproti staranjukoristi z zmanjšanjem celičnih poškodb, vnetij in oksidativnega stresa, izboljšanjem kognitivnih funkcij in izboljšanjem delovanja mitohondrijev. Ob upoštevanju teh prednosti ima cistanča potencial, da postane učinkovito naravno dopolnilo za tiste, ki se želijo "boriti" proti simptomom staranja.

cistanche supplement

Kliknite na Kje lahko kupim Cistanche

Za več informacij:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Celično staranje, ireverzibilna vrsta zaustavitve celične rasti, ščiti pred rakom, a prispeva tudi k propadanju tkiva, ki je osnova staranja in s starostjo povezanih patologij [3]. Stare celice se s staranjem kopičijo v tkivih in prevzamejo sekretorni fenotip, povezan s staranjem (SASP). Te celice so povezane s patofiziologijo bolezni, povezanih s staranjem, vključno z osteoartritisom, aterosklerozo, kronično obstruktivno pljučno boleznijo in Alzheimerjevo boleznijo [4]. Starejše celice najdemo tudi v mrežnici in RPE pri starejših ljudeh in primatih. Celično staranje RPE je povezano z možnimi vzroki AMD, vključno z oksidativnim stresom, poškodbo DNA in mitohondrijsko disfunkcijo [5]. Kljub temu je vloga starajočih se celic RPE v patogenezi AMD in razvoju/napredovanju in vivo do nedavnega ostala neznana.

cistanche para que serve

V zvezi s tem smo domnevali, da bi lahko celično staranje v RPE predstavljalo novo terapevtsko tarčo za AMD. Ustvarili smo kemično induciran mišji model, ki je pokazal splošne značilnosti celičnega staranja v RPE, vključno s povečanim izražanjem SA- -gal, p53, p21 in p16; relokalizacija HMGB1; in proženje SASP [6]. Poleg tega smo izvedli analizo transkriptoma na podlagi enoceličnega sekvenciranja RNA na kontrolnih in starajočih se tkivih RPE, ki je razkrila povečano ekspresijo genov, povezano s staranjem, in negativno regulacijo apoptoze ter na specifični celični populaciji [Lee et al., Communications Biology, v tisku]. Fenotipi, opaženi med celičnim staranjem RPE, so se prekrivali s pomembnimi patološkimi značilnostmi mrežnice pri bolnikih s suhim AMD, kot so povečanje subretinalnih depozitov, spremembe avtofluorescence fundusa in zadebelitev Bruchove membrane. Te ugotovitve skupaj kažejo, da lahko staranje v RPE prispeva k degeneraciji mrežnice [6].

Nadalje smo raziskali ciljanje starajočega se RPE. Razviti sta bili dve vrsti zdravil, ki selektivno vplivajo na starajoče se celice, in sicer ksenomorfna (ki zavirajo SASP) in analitična (ki ubijajo starajoče se celice). Senomorfi blažijo kronično vnetje tkiva z uravnavanjem sproščanja molekul SASP iz starajočih se celic. Raziskanih je bilo več zdravil, ki izboljšujejo delovanje mitohondrijev in zmanjšujejo vnetje, kot sta rapamicin in metformin [7]. Vendar pa ti agensi izvajajo kompleksne biološke učinke in vplivajo na več signalnih poti poleg zatiranja SASP; tako ostaja njihova klinična vrednost pri zdravljenju nevrodegenerativnih bolezni, kot je AMD, negotova [8]. Potrebne so bolj temeljne in inovativne strategije. Odprava vira kroničnega vnetja z odstranitvijo starajočih se celic lahko izboljša homeostazo tkiva in ublaži številne bolezni. Podobno lahko odstranitev starajočih se RPE celic oslabi degeneracijo mrežnice in poveča sposobnost regeneracije tkiva mrežnice.

cistanches herba

Potrudili smo se in bili uspešni pri razvoju metode za preprečevanje starajočega se RPE za zdravljenje AMD (slika 1). Uporabili smo senolitično zdravilo, ki selektivno inducira apoptozo v starajočih se celicah RPE z usmerjanjem na beljakovine, povezane z antiapoptotičnimi potmi [6]. Na podlagi našega opazovanja višjih ravni p53 v starajočih se celicah RPE kot v nesenescentnih celicah smo domnevali, da bi antagonist MDM2 prekinil interakcijo proteina MDM2/p53, povečal aktivnost p53 in sprožil p53-odvisno apoptozo v starajočih se celicah. Senolitični učinek močnega zaviralca MDM2/p53, Nutlin-3a, je bil potrjen v kemično induciranem modelu miši, modelu GA, induciranem z Alu, in starih miših. Odprava starajočih se celic RPE z Nutlin-3a je zmanjšala ravni označevalcev staranja, komponent SASP in avtofluorescenčnih točk/depozitov fundusa. Poleg tega je funkcionalna ocena z uporabo elektroretinogramov pokazala znatno okrevanje vidne funkcije po zdravljenju z zdravilom Nutlin-3a. Naša študija kaže, da bi lahko celično staranje RPE ključno prispevalo k AMD in je tako lahko nova terapevtska tarča za AMD.


Za suho AMD ni odobrenega zdravljenja. Večina strategij, razvitih do danes, začasno ovira degeneracijo tkiva z zmanjšanjem vnetja ali disregulacijo komplementa z uporabo protivnetnih, antioksidativnih ali antiangiogenih učinkovin. Opravljena so bila številna klinična preskušanja na bolnikih s suhim AMD, vendar so le nekateri dobili delno pozitivne rezultate. Naša študija zagotavlja prve dokaze o uporabi senolitične spojine kot obetavnega pristopa za zdravljenje suhe AMD. Glede na naše ugotovitve so potrebne nadaljnje študije za razvoj novih analitik za AMD, kot je bolj specifična analitika, ki cilja na mitohondrije v starajočih se celicah s periodičnim odmerjanjem in daljšim spremljanjem. Raziskati je treba tudi terapevtske mehanizme teh učinkovin za zdravljenje AMD.

cistanche reddit

REFERENCE

1. Spaide RF. Mrežnica. 2018; 38: 891–99. https://doi.org/10.1097/IAE.0000000000001732 PMID:28557901

2. Holz FG, et al. JAMA Oftalmol. 2018; 136: 666–77. https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2018.1544 PMID:29801123

3. Childs BG, et al. Nat Med. 2015; 21: 1424–35. https://doi.org/10.1038/nm.4000 PMID:26646499

4. Jeon OH, et al. Nat Med. 2017; 23: 775–81. https://doi.org/10.1038/nm.4324 PMID:28436958

5. Sun N, et al. Celica Mol. 2016; 61: 654–66. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2016.01.028 PMID:26942670

6. Chae JB, et al. Geroscience. 2022; 44:1885. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00523-5 PMID:35294698

7. Moiseeva O, et al. Starajoča se celica. 2013; 12: 489–98. https://doi.org/10.1111/acel.12075 PMID:23521863

8. Blitzer AL, et al. JAMA Oftalmol. 2021; 139:302– 09. https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2020.6331 PMID:33475696

cistanche amazon

Financiranje: To študijo je podprla Nacionalna raziskovalna fundacija Koreje, financiralo pa Ministrstvo za znanost in IKT (NRF-2020M3A9D8038188, NRF-2020R1A2C2101941, NRF-2020M3A9D8038190, NRF{{ 12}}M3A9D8038190 in 2020R1A2C1101377).

Avtorske pravice: © 2022 Chung in Kim. To je članek z odprtim dostopom, ki se distribuira pod pogoji licence Creative Commons Attribution License (CC BY 3.0), ki dovoljuje neomejeno uporabo, distribucijo in reprodukcijo v katerem koli mediju, če sta navedena izvirni avtor in vir.

Za več informacij: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Morda vam bo všeč tudi