1. del: Huperzin A in njegovo nevroprotektivno molekularno signaliziranje pri Alzheimerjevi bolezni

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Kliknite tukaj za 2. del

Maria Jesis Friedli 1 in Nibaldo C. Inestrosa 1,2,*

1Centro de Excelencia en Biomedicina de Magallanes (CEBIMA), Universidad de Magallanes,

Punta Arenas 6210427, Chile; mariajesusfriedli@gmail.com

2Departamento de Biologia Celular y Molecular, Centro de Envejecimiento y Regeneración (CARE-UC),

Facultad de Ciencias Biológicas, Pontifificia Universidad Católica de Chile, Santiago 8331150, Čile

*Korespondenca: ninestrosa@bio.puc.cl

Povzetek: Huperzin A (HupA), alkaloid, ki ga najdemo v moškem mahu Huperzia Serrata, se že stoletja uporablja v kitajski ljudski medicini za zdravljenje demence. Učinke tega alkaloida so pripisali njegovi sposobnosti zaviranja holinergičnega encima acetilholinesteraze (AChE), ki deluje kot zaviralec acetilholinesteraze (AChEI). Biološke funkcije HupA so preučevali in vitro in in vivo ter njeno vlogo prinevroprotekcijase zdi dober terapevtski kandidat zaAlzheimerjeva bolezen(AD). Tukaj povzemamonevroprotektivnoučinki HupA na AD, s poudarkom na njegovih interakcijah z različnimi molekularnimi signalnimi potmi, kot je signalizacija Wnt, mehanizmi pred- in postsinaptične regije (sinaptotagmin, nevroligini), predelava amiloidnega prekurzorskega proteina (APP), amiloid - kopičenje peptida (A) in zaščita mitohondrijev. Naš cilj je zagotoviti celovit pregled molekularnih mehanizmov, prek katerih HupA vpliva na AD.

Ključne besede: nevrodegenerativne bolezni; huperzin; AChEI; Alzheimerjeva bolezen; terapevtski potencial; nevrovnetje

cistanches herba lahko pomaga pri Alzheimerjevi bolezni

1. Uvod

1. Uvod Huperzia Serrata se že stoletja uporablja v tradicionalni kitajski medicini pod imenom "Qian Ceng Ta" kot zdravilo za shizofrenijo, vnetja, otekline, zastrupitve, bolečine in izgubo spomina [1–3]. Vse lastnosti H. serrata so intenzivno preučevali na Kitajskem in zdi se, da večino biološke aktivnosti H. Serrata povzroča molekula Huperzine A (HupA). HupA je nenasičena seskviterpenska alkaloidna spojina, ki učinkovito prehaja krvno-možgansko pregrado (BBB) ​​in deluje kot mešano-konkurenčni, reverzibilni in selektivni zaviralec AChE [4–7] z razpolovno dobo 5 ur v krvnem obtoku, ki doseže največjo koncentracijo pri ljudeh pri približno 60 minutah, njegov t 12 pa je bil izračunan na približno 4–5 ur [8]. Njegovo ime po IUPAC je (1R,9S,13E)-1-amino-13-etiliden-11-metil-6-azatriciklo[7.3.1.02,7] Tribeca-2(7 ),3,10-poskusila-5-enega. Z molekulsko maso 242,32 g/mol [9, 10] HupA predstavlja kompleksno paleto strukturnih komponent: kompaktno triciklično strukturo z biciklo [3.1.1] skeletom, spojenim z -piridonskim obročem, eksocikličnim etilidenskim delom in 3-ogljikov most s skupino -NH2. Ta kompleksna in edinstvena molekularna struktura je odgovorna za zanimive biološke funkcije in visoko stabilnost HupA [11], poleg tega ima za posledico predstavitev pravilnega elektrostatičnega polja Fi za vezavo na AChE [12,13]. Tridimenzionalno strukturo AChE v kompleksu z nootropnim alkaloidom [-]-HupA so razrešili na Weizmannovem inštitutu za znanost v Izraelu [14]. Predvsem kemično sintetizirana [-]-HupA zavira AChE s podobno učinkovitostjo kot naravna molekula [10] in [ plus ]-Hupina zaviralska aktivnost AChE (AChEI) je vsaj 50-krat manj močna kot pri naravni pojavljajoči se stereoizomer [15].

Encim AChE katalizira hidrolizo nevrotransmiterja acetilholina v holin in ocetno kislino, kar uravnava vrnitev holinergičnih nevronov v stanje mirovanja [16]. Znano je, da je večina kortikalne aktivnosti AChE, prisotne v možganih bolnikov z AD, pretežno povezana z amiloidnim jedrom senilnih plakov [17,18]. Globularni tetramer (G4) AChE, ki je prisoten v centralnem živčnem sistemu (CNS) [19] (glej sliko 1), tvori stabilen toksični kompleks z amiloidnim (A) peptidom med njegovim sestavljanjem v filamente A in poveča agregacijo in nevrotoksičnost amiloidnih fibril [20–22].

Slika 1. HupA je zaviralec acetilholinesteraze (AChEI). HupA ima molekulsko maso 242,32 g/mol in deluje tako, da zavira AChE. V CŽS je AChE prisoten v tetramerni obliki, zasidrani na membrano, ali "globularni tetramer G4" (G4). HupA je glavna biološka spojina v H. Serrata, ki se na Kitajskem že stoletja uporablja v medicinske namene. (AChE: acetilholinesteraza; CNS: centralni živčni sistem).

Kolokalizacija aktivnosti AChE z amiloidnimi plaki v možganih je predstavljena v dvojnem transgenskem modelu AD (miši APPswe/PS1, glej spodaj) (glej sliko 2). Zanimivo je omeniti, da ima HupA večjo moč in selektivnost inhibicije kot običajno predpisani AChEI galantamin, donepezil, takrin in rivastigmin tako in vitro kot in vivo [9, 23].

Zaradi svoje močne aktivnosti AChEI se HupA uporablja kot zdravilo za AD. Po podatkih Svetovne zdravstvene organizacije (WHO) bo do leta 2050 135,5 milijona ljudi po vsem svetu živelo z demenco. AD predstavlja 65 odstotkov vseh primerov demence [24]. To je progresivna nevrološka degenerativna motnja, ki poleg drugih kognitivnih funkcij prizadene spomin [25–27]. Vaskularno-povezano demenco (VaD) pa povzročajo različne cerebrovaskularne bolezni, kot sta možganski infarkt in krvavitev [28]. Ti pogoji povzročajo velike denarne in čustvene stroške bolnikom in njihovim negovalcem. HupA je odobren kot zdravilo izbire zaAlzheimerjeva bolezen(AD) na Kitajskem in kot prehransko dopolnilo v Združenih državah [29,30], saj lahko vnos izboljša patogenezo AD [31].

Slika 2. AChE medsebojno deluje z A v amiloidnih plakih. Tioflavin-S se uporablja za barvanje amiloidnih plakov. Združitev detekcije amiloidnih plakov in aktivnosti AChE potrjuje kolokalizacijo v možganih APP/PS1 mišjega modela AD (AChE: acetilholinesteraza; APP: amiloidni prekurzorski protein; PS1: presenilin 1).

Biološke funkcije HupA so proučevali in vitro in in vivo. Namen tega pregleda je zagotoviti celovit pogled nanevroprotektivnomolekularno signaliziranje HupA pri demenci, zlasti pri AD.

cistanche prodam o učinkih izboljšanja spomina

2. HupA v CNS: Modulacija kritičnih patoloških stanj

2.1. HupA posredovana modulacija toksičnosti amiloidnih-8 peptidov

Ena od značilnosti AD je kopičenje peptidov A (tako oligomerov kot fibril), ki se povezujejo z AChE, da tvorijo amiloidne obloge, kar povzroči smrt nevronskih celic [20, 21]. ThenevroprotektivnoUčinek HupA je delno posredovan z od odmerka odvisnim zmanjšanjem kopičenja subcelularnega amiloida v korteksu in hipokampusu, kot je prikazano v modelu dvojne transgene miši, ki nosi švedski mutantni amiloidni prekurzorski protein (APP) in delecijo v eksonu 9 presenilina 1 (PS1) (znane kot miši APPswe/PS1) [32], čeprav je treba omeniti, da tega učinka domnevno ni pri miših TgCRND8 [33]. Ta zmanjšanja se pojavijo na ravni beljakovin prek od odmerka odvisne modulacije aktivnosti -mesta aktivnosti encima, ki cepi APP (BACE1), zmanjšanja izražanja PS1 in izrazitega povečanja cepitve a-sekretaze, kar spodbuja ne- amiloidogena obdelava APP [32,34]. Pri miših APPswe/PS1 so po zdravljenju s HupA opazili izboljšanje spontanega delovnega spomina za 68 odstotkov, čeprav se zdi, da HupA ne izboljša kognicije pri miših divjega tipa (WT) [35]. V kulturah primarnih kortikalnih nevronov HupA izboljša nevrotoksičnost, ki jo povzroči oligomerni A 42-, tako da zmanjša znotrajcelično kopičenje A 42 [36].

HupA modulira aktivnost glikogen sintaze kinaze-3 (GSK-3), osrednje molekule signalnih kaskad brezkrilnega integracijskega mesta (Wnt) [32]. GSK-3 se modulira z zaviralno fosforilacijo [37] in tako stabilizira ravni -katenina v možganih [26,34]. Zdravljenje s HupA sočasno zmanjša ravni hiperfosforiliranega proteina tau v korteksu in hipokampusu, kar kaže, da ima HupA učinke, ki presegajo holinergično modulacijo.

Hkrati zdravljenje s HupA zmanjša obremenitev A v mitohondrijskih homogenatih možganov in izboljša otekanje mitohondrijev, opaženo pri miših APPswe/PS1, čeprav nima učinka na miši WT [35]. Poročali so, da kopičenje A povzroča mitohondrijsko disfunkcijo, kar ima za posledico nevrotoksičnost. Zdravljenje s HupA obnovi ravni adenozin trifosfata (ATP) in zmanjša ravni reaktivnih kisikovih vrst (ROS), povečane za A 42 v nevronih, ter prepreči A 42-posredovano destabilizacijo mitohondrijske membrane [36]. Predvsem zdravljenje s HupA zmanjša kopičenje A 42 v celičnih frakcijah, obogatenih z mitohondriji, vendar nima pomembnih učinkov na ravni membrane ali citosola A 42, kar kaže, da ima poseben mitohondrijski učinek [36].

HupA tudi izboljša apoptozo, ki jo povzroča A 25–35-. Proteomska analiza je pokazala, da HupA zniža 29 proteinov, vključno s tumor supresorskim proteinom p53, ki je neposredno povezan z apoptozo [37]. V sistemu sokulture nevralnih matičnih celic in mikroglije, izpostavljenih A 1–42, je zdravljenje s HupA delno zmanjšalo izločanje vnetnih dejavnikov interlevkina -6 (IL-6), faktorja tumorske nekroze (TNF- ) in makrofagnega vnetnega proteina -1 (MIP-1 ) [37]. HupA tudi pomembno poveča razmerje med B-celičnim limfomom-2 (Bcl-2) in Bcl-2-podobnim proteinom 4 (Bax), kar ima za posledico izboljšano sposobnost preživetja celic. Podobno HupA neposredno deluje na mikroglialne celice, da zmanjša izražanje citokinov in kemokinov [38]. V primarnih kulturah astrocitov predinkubacija HupA zmanjša poškodbe celic, ki jih povzroča A 1-42-, in prepreči vrhove v sproščanju podenote p65 ojačevalca lahke verige jedrskega faktorja kapa aktiviranih celic B (NF-kB) [39].

maca ginseng cistanche

2.2. HupA o demenci

Več študij je ocenilo potencialne koristi HupA pri bolnikih. Zdravljenje HupA pri ljudeh z demenco (AD ali VaD) kaže izboljšano kognicijo [4,28,40,41]. Poročali so tudi, da je osem tednov zdravljenja s HupA pri bolnikih z AD izboljšalo preklapljanje nalog in ublažilo kognitivne motnje [42]. Prednosti zdravljenja HupA so očitne pri uporabi orodij za merjenje, kot so Mini-Mental State Exam (MMSE), AD Assessment Scale-kognitivna podlestvica (ADAS-Cog)) ali testi ADAS-nekognitivne podlestvice (non-COG). Merjenje z orodji, kot sta Hasegawa lestvica demence (HDS) ali Wechslerjeva lestvica spomina (WMS), ni pokazalo bistvenega izboljšanja zdravljenja s HupA [24, 25]. Ti rezultati so bili potrjeni v randomiziranem kliničnem preskušanju, v katerem je zdravljenje s HupA pri bolnikih z VaD znatno izboljšalo kognitivno funkcijo glede na teste MMSE in dejavnosti vsakodnevnega življenja (ADL), ne pa tudi glede na ocene klinične demence (CDR) [24, 28]. . Vendar pa druga preskušanja ugotavljajo, da bi lahko bilo zdravljenje s HupA za bolnike z VaD bolj koristno kot psihoterapija in konvencionalna medicina [4]. Majhno preizkušanje učinkov tablet HupA pri bolnikih z AD je pokazalo, da je vnos 0.2 mg HupA izboljšal kognicijo in spomin pri 58 odstotkih bolnikov brez resnih stranskih učinkov [43] in multicentrično zdravljenje faze II. , 3-randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano preskušanje, ocenjeno kot visoko metodološko kakovost v kasnejših pregledih [4], je pokazalo pomembno kognitivno izboljšanje pri bolnikih, ki so prejemali 0,4 mg HupA dvakrat na dan. Zanimivo je, da so ta odmerek dobro prenašali 24 tednov, čeprav je večina bolnikov z AD poročala, da dolgo časa niso mogli prenašati AChEI, ki so trenutno na trgu [40, 44]. Novejša analiza ugotavlja, da HupA izboljša kognicijo pri bolnikih z AD in da so njegovi učinki odvisni od odmerka in trajanja [45].

Nekateri neželeni učinki, ugotovljeni v kliničnih preskušanjih, so tahikardija, bradikardija, glavobol, intenzivne sanje, mišični krči in artralgija pri velikih odmerkih. To so dobro znani neželeni učinki, povezani s holinergičnim sistemom [8, 23]. Kljub temu so bili ti ocenjeni kot redki in blagi, zato HupA ostaja zdravilo, ki ga dobro prenašajo tudi osebe, ki poročajo o intoleranci na druge AChEI [4, 41]. Nekatere od opisanih stranskih učinkov bi lahko ublažili s formulacijami s počasnim sproščanjem ali s sintetičnim stereoizomerom HupA, ki ima šibkejšo aktivnost AChEI [11,46].

cistanche bienfaits za spomin