Motnje kratkotrajnega vidnega spomina pri predsimptomatski družinski Alzheimerjevi bolezni: longitudinalna opazovalna študija

Za več informacij:ali.ma@wecistanche.com

POVZETEK

Vizualni kratkoročni spomin (primanjkljaji WSTM0, vključno z vezavo WSTM, so bili povezani zAlzheimerjeva bolezen(AD) od predkliničnih do stopenj demence, presečno. Kljub temu manjkajo longitudinalne preiskave. Cilj te študije je bil oceniti funkcijo VSTM longitudinalno in v povezavi s pričakovanim pojavom simptomov v kohorti družinske Alzheimerjeve bolezni. Devetindevetdeset posameznikov (23 predsimptomatskih; 9 simptomatskih in 67 kontrolnih) je bilo vključenih v podaljšano presečno študijo in podvzorec 48 (23 predsimptomatskih nosilcev, 6 simptomatskih in 19 kontrolnih oseb), ki so obiskali dva do pet obiskov z mediano interval 1,3 leta, vključen v longitudinalno študijo. Udeleženci so opravili nalogo relacijske vezave "Kaj je bilo kje?" (ki meri spomin za identifikacijo objekta, lokalizacijo in vezavo objekta na lokacijo v različnih pogojih obremenitve spomina in zamude), nevropsihološke ocene in genetsko testiranje. V primerjavi s kontrolnimi skupinami so presimptomatski nosilci v 8,5 letih od ocenjenega pojava simptomov pokazali hitrejšo stopnjo upada lokalizacijske zmogljivosti v pogojih z dolgo zamudo (4s) in pri tradicionalnih nevropsiholoških meritvah verbalnega epizodnega spomina. Ta študija predstavlja prvo longitudinalno preiskavo WSTM in kaže da so lahko spremembe v ločljivosti spomina občutljive na sledenje kognitivnega upada v predkliničnihAlzheimerjeva bolezenvsaj že ob spremembah bolj tradicionalnih verbalnih epizodnih spominskih nalog.

Ključne besede:Družinska Alzheimerjeva bolezen, Alzheimerjeva bolezen, predklinična Alzheimerjeva bolezen, vizualni kratkoročni spomin, predviden pojav simptomov

Izjava avtorja kredita

Ivanna M. Pavisic Konceptualizacija, metodologija, raziskava; Pisanje - izvirni osnutek; Jennifer M. Nicholas: Metodologija, formalna analiza, pisanje-recenzija in urejanje; Yoni Pertzov: Konceptualizacija, metodologija, programska oprema, pisanje-recenzija in urejanje; Antoinette O'Connor: projektna administracija, preiskava, pisanje-recenzija in urejanje, pridobivanje sredstev; Yuying Liang: metodologija, obdelava podatkov, preiskava, pisanje-recenzija in urejanje; Jessica D. Collins: Preiskava, pisanje-recenzija in urejanje; Kirsty Lu: Izdelava podatkov, pisanje pregleda in urejanje; Philip SJWeston: projektna administracija, preiskava, pisanje-recenzija in urejanje, pridobivanje sredstev; Natalie S. Ryan: Preiskava, pisanje-recenzija in urejanje; Masud Husain: Konceptualizacija, metodologija, pisanje-recenzija in urejanje; Nick C.Fox: Konceptualizacija, metodologija, pisanje-recenzija in urejanje, pridobivanje sredstev; Sebastian J. Crutch: Konceptualizacija, metodologija, pisanje-recenzija in urejanje, nadzor, pridobivanje sredstev.

1. Uvod

Progresivni epizodni spominokvara je osrednja, odločilna značilnost Alzheimerjeve bolezni (AD) (Dubois et al., 2007; McKhann et al., 1984). Pomanjkljivosti v kratkoročnem spominu (STM), zmožnosti začasnega ohranjanja informacij v nekaj sekundah (Atkinson in Shiffrin, 1968, 1971), so bile relativno manj raziskane. Klasično je bil STM preizkušen z merili 'razpona', kjer so udeleženci pozvani, naj si zapomnijo niz dražljajev (Groeger et al., 1999). Čeprav so bile takšne kvantne (diskretne) mere temeljne za razvoj našega razumevanja spominske funkcije, niso tako občutljive za zaznavanje sprememb v ločljivosti spomina zaradi binarne narave izmerjenih odzivov (pravilen proti nepravilnemu priklicu). Leta 2014 so Ma in sodelavci (Ma et al., 2014) predlagali nov pristop k preučevanju ločljivosti, s katero se predmeti hranijo, in trdili, da samo zato, ker se posameznik predmeta ne spomni pravilno, to ne pomeni, da se nanj ni spomnil. nasploh. Naloge z zakasnjeno reprodukcijo (npr. (Peich et al., 2013; Pertzov et al., 2012, 2013)) temeljijo na pomnjenju lastnosti in reprodukciji natančnih shranjenih značilnosti po obdobju hrambe z uporabo neprekinjenega analognega odzivnega prostora (Bays et al. , 2009; Gorgoraptis et al., 2011; Liang et al., 2016). V nedavnih študijah so poročali, da so naloge zapoznele reprodukcije bolj občutljive od običajnih meritev razpona STM, zlasti v kliničnih populacijah (Zokaei et al., 2015).

Ivanna M. Pavisic, Jennifer M. Nicholas, Yoni Pertzov, Antoinette O'Connor, Yuying Liang, Jessica D. Collins, Kirsty Lu, Philip SJ Weston a, Natalie S. Ryan, Masud Husain, Nick C. Fox, Sebastian J. bergla

Center za raziskave demence, Oddelek za nevrodegenerativne bolezni, Inštitut za nevrologijo UCL, London, Združeno kraljestvo

b Raziskovalni inštitut za demenco Združenega kraljestva pri University College London, London, Združeno kraljestvo

c Oddelek za medicinsko statistiko, Londonska šola za higieno in tropsko medicino, London, Združeno kraljestvo

d Oddelek za psihologijo, Hebrejska univerza v Jeruzalemu, Izrael

e Oddelek za klinično nevroznanost Nuffield, Univerza v Oxfordu, Združeno kraljestvo

f Oddelek za eksperimentalno psihologijo, Univerza v Oxfordu, Združeno kraljestvo

Koncept "predklinične AD" se še naprej razvija in je predmet razprave, vendar trenutna klinična merila, vsaj na podlagi raziskav, omogočajo diagnosticiranje pri asimptomatskih posameznikih brez dokazov za objektivno kognitivno poslabšanje (Sperling et al., 2011). vendar s kopičenjem -amiloida (A ) (Jack in Holtzman, 2013). Razvijanje boljšega razumevanja predkliničnih sprememb AD in izboljšanje metod za zgodnje odkrivanje lahko ponudi najboljšo možnost za terapevtski uspeh, preden pride do nepopravljive izgube nevronov.

Kliknite za prašek Cistanche tubulosa za Alzheimerjevo bolezen

Ena pomembna linija raziskav je pokazala, da je sposobnost povezovanja lastnosti predmeta skupaj v vizualnem kratkoročnem spominu (VSTM) kritično prizadeta pri AD (Della Sala et al., 2012; Parra et al. 2009, 2010a, 2011, 2011; Pavišić et al., 2020a). Zanimanje za te naloge se je povečalo, ko so študije pokazale, da je okvare mogoče odkriti v predkliničnih fazah stanja, bolj občutljivo kot drugi tradicionalni ukrepi spomina (Parra et al., 2010b). Študija, ki so jo izvedli Liang in njegovi sodelavci, je odkrila pomanjkljivosti pri vezavi na lokacijo objekta in lokalizaciji ciljnega položaja pri presimptomatskih družinskih nosilcih Alzheimerjeve bolezni (FAD) v najzahtevnejših pogojih naloge (največja obremenitev in najdaljši zamik za vezavo na lokacijo objekta in največja obremenitev čez zakasnitve za lokalizacijo ciljnega položaja (Liang et al., 2016)). FAD je avtosomno dominantno stanje, ki ga povzročajo mutacije presenilina 1 (PSEN1), presenilina 2 (PSEN2) ali amiloidnega prekurzorskega proteina (APP) (Ryan et al., 2016), njegove patogene mutacije v teh genih pa so skoraj 100-odstotne penetrant (Ryman et al., 2014). FAD ima veliko skupnih značilnosti (tj. kliničnih, radioloških in histopatoloških) s sporadičnim AD (Rossor et al., 1996; Ryan in Rossor, 2010), starost ob nastopu FAD pa je med družinskimi člani precej podobna, zaradi česar je ta kohorta še posebej dragocena za študija predkliničnih stopenj AD (Ryman et al., 2014).

Glede na te ugotovitve ostajajo številna vprašanja neodgovorjena:

1. Ali se presečni predklinični primanjkljaji v VSTM odražajo tudi v longitudinalni uspešnosti nalog?;

2. Glede na to, da je posameznikovo pričakovano starost ob pojavu simptomov mogoče oceniti na podlagi pojava njihovih staršev, kakšno je razmerje med posameznikovo uspešnostjo VSTM in bližino pričakovanih let do pojava (EYO) v času testiranja?; In na koncu še za primerjavo:

3. Ali je longitudinalni kognitivni upad pri presimptomatskih in simptomatskih nosilcih mutacij opazen pri drugih bolj tradicionalnih nevropsiholoških nalogah?

Zato smo najprej želeli razširiti delo Lianga in kolegov (Liang et al., 2016) na večji vzorec in drugič raziskati, kako se je VSTM pri presimptomatskih in simptomatskih nosilcih mutacije FAD spremenil z EYO. Na koncu za primerjavo ocenimo longitudinalni upad pri tradicionalnih nevropsiholoških nalogah. Kolikor vemo, nobena druga študija ni vzdolžno preučevala funkcij VSTM v predklinični kohorti, kot je FAD.

2. Metode

2.1. Zasnova študije in udeleženci

Udeleženci so bili izbrani iz potekajoče longitudinalne študije FAD v Centru za raziskovanje demence, University College London, ki prejema napotnice iz vsega Združenega kraljestva, če so imeli avtosomno dominantno družinsko anamnezo AD in znano patološko mutacijo v genih PSEN1 ali APP v vsaj enem prizadetega družinskega člana. V študijo so bili vključeni tudi zdravi posamezniki (brez družinske anamneze AD) iz naše podatkovne baze raziskav. Vključitveni kriteriji so prav tako zahtevali, da imajo udeleženci normalno ali popravljeno na normalno ostrino vida in barvni vid ter večjo ali enako 70-odstotno povprečno natančnost pri identifikaciji ob osnovnem obisku (glejte (Liang et al., 2016)).

Analiza mutacij je bila izvedena z uporabo Sangerjevega sekvenciranja (Janssen et al., 2003; Ryan et al., 2016). Genetski rezultati so bili na voljo za vse ogrožene posameznike, bodisi na klinični bodisi raziskovalni podlagi. Genetske rezultate raziskav so delili samo s statistikom, vključenim v študijo, in niso bili razkriti udeležencem ali drugim raziskovalcem, ki so ostali slepi glede tega, ali so bili presimptomatski posamezniki nosilci mutacije ali ne.

Posledično je študija vključevala simptomatske nosilce, presimptomatske nosilce in kontrolne skupine: simptomatski posamezniki so bili nosilci mutacij, ki so imeli kognitivne simptome v skladu z AD; predsimptomatski posamezniki so bili nosilci mutacij, ki niso razvili simptomov in so dosegli nič na lestvici za ocenjevanje klinične demence (CDR) (Morris, 1993), kontrolni udeleženci pa so bili ne-nosilci (ogroženi posamezniki, ki so bili na patoloških mutacijah negativni) in zdravih posameznikov (iz naše podatkovne baze raziskav). Kot trdijo Liang in njegovi sodelavci, smo EYO uporabili kot približek tega, kako daleč so bili posamezniki (presimptomatski in simptomatski) od pojava simptomov (Liang et al., 2016). To je temeljilo na starosti posameznika v času ocene, odšteti od starosti, pri kateri so se simptomi pojavili pri njihovem prizadetem staršu (Bateman et al., 2012; Ryman et al., 2014), s pozitivno vrednostjo, ki označuje leta od/po začetku in negativna vrednost, ki označuje leta do/pred začetkom. Podobno kot v prejšnjih študijah FAD (Weston et al., 2020) smo izvedli raziskovalno analizo, pri kateri smo PMC ločili na tiste, ki so najbolj oddaljeni in tiste, ki so najbližje pričakovanemu začetku, z uporabo mediane vrednosti EYO PMC v našem naboru podatkov (pred 8,5 leta). začetek). To je povzročilo naslednje štiri skupine glede na status udeleženca pri osnovni oceni: simptomatski nosilci; „zgodnji“ nosilci predsimptomatskih mutacij (PMC) (več kot 8,5 let od pričakovanega začetka), „pozni“ PMC (manj kot 8,5 let od pričakovanega začetka) in kontrole. To je bilo storjeno ob spoznanju, da se subtilne kognitivne spremembe pojavijo celo na predsimptomatskih stopnjah FAD (npr. (O'Connor et al., 2020)) in da bi bili z izolacijo PMC-jev, ki so najbližje začetku, subtilni kognitivni primanjkljaji bolj izraziti kot pri PMC-jih, ki so najbolj oddaljeni od pričakovani začetek.

Poleg tega smo upoštevali tudi, kako se uspešnost stalno spreminja z a) EYO (za vse nosilce FAD: simptomatske in predsimptomatske) in b) dejanskimi leti do/od nastopa simptomov (AYO) za simptomatske nosilce (N=6) in PMC ki so se med študijo spremenili v simptomatske nosilce (N=3). Dejanska starost ob nastopu je bila opredeljena kot starost, pri kateri je posameznik ali nekdo, ki je bolnika dobro poznal, prvič opazil progresivne simptome FAD.

Prečna analiza je vključevala 99 posameznikov: 67 kontrolnih skupin (16 bratov in sester, ki niso bili nosilci) in 32 nosilcev mutacije, od katerih je bilo 9 simptomatskih. Razlike med našo presečno študijo in Liangom in sodelavci (Liang et al., 2016) so bile: dodatek n=17 ogroženih posameznikov (nosilci in nenosilci mutacije); n=1 simptomatski nosilec in izključitev n=1 ogroženih posameznikov (za podrobnosti glejte dopolnilni material, slika e1). Upoštevajte, da status mutacije teh ogroženih posameznikov ni razkrit, da bi preprečili razkrivanje genetskega statusa.

Longitudinalna analiza je vključevala 48 udeležencev, ki so se udeležili med 2 in 5 obiskov (mediana 3), v intervalih od 0,5 do 3,9 leta (mediana 1,3): 19 kontrolnih skupin (12 bratov in sester, ki niso nosilci) in 29 nosilcev mutacije , od katerih jih je bilo 6 simptomatskih po prvi oceni. (Povprečni čas spremljanja: kontrole=2,8 [SD 1,7] let, razpon {{20}}–6; zgodnji PMC=3,7 [1,7] let, razpon=1–6 let; pozni PMC=3.4 [1,7] leta, razpon=1–6; simptomatski nosilci=2.6 [0,7] leta, razpon {{38 }}–4))

Vsi udeleženci so dali pisno soglasje za sodelovanje. Študijo sta odobrila Nacionalna bolnišnica za nevrologijo in nevrokirurgijo ter Skupni odbor za raziskovalno etiko Inštituta za nevrologijo (pozneje Nacionalni odbor za raziskovalno etiko, London Queen Square, Odbor za raziskovalno etiko ref. 11/LO/0753).

2.2. Protokol

Protokol študije je vključeval klinično in nevropsihološko oceno ter "Kaj je bilo kje?" Eksperiment VSTM (Pertzov et al., 2012). Opravljeni so bili podrobni intervjuji s posamezniki, pri katerih obstaja tveganje FAD, in njihovimi bližnjimi informatorji, da bi ocenili prisotnost kognitivnih ali vedenjskih simptomov, ki jih je mogoče pripisati AD. AD je bila diagnosticirana v skladu z Duboisovimi kriteriji (Dubois et al, 2007, 2010). Opravljeni so bili Folsteinov mini pregled duševnega stanja (MMSE) (Folstein et al., 1975), CDR (Morris, 1993) in lestvica bolnišnične anksioznosti in depresije (Zigmond in Snaith, 1983).

Baterija nevropsiholoških testov je vključevala meritve več kognitivnih področij: epizodni spomin (test prepoznavanja spomina (RMT) za besede in obraze (Warrington, 1996)); delovni spomin (razpon števk (Wechsler, 1987)); intelektualna funkcija (Wechslerjeva skrajšana lestvica inteligence (WASI) (Wechsler, 1999)); izvršilna funkcija (Stroop (1935)); konfrontacijsko poimenovanje (stopenjski test poimenovanja (McKenna in Warrington, 1983); besedišče (britanska lestvica slikovnega besedišča (BPVS) (Dunn in Dunn, 2009)); aritmetika (stopenjski aritmetični test težavnosti (GNT) (Jackson in Warrington, 1986)), vizualno zaznavanje (preskus odločanja o predmetu iz baterije zaznavanja vizualnih predmetov in prostora (VOSP) (Warrington in James, 1991)); hitrost obdelave (test številknih simbolov (Wechsler in De Lemos, 1981)) in ocenjena premorbidna inteligenca (National Adult Reading Test) (NART) (Law in O'Carroll, 1998; Nelson, 1991) (tabela 1).

"Kaj je bilo kje?" je bil opisan v prejšnjih publikacijah (Liang et al., 2016; Pertzov et al., 2012). Prikaz naloge je prikazan na sliki 1. Udeleženci so sedeli približno 42 cm pred interaktivnim zaslonom, občutljivim na dotik (Dell Inspiron One 2320) z matriko 1920 × 1080- slikovnih pik, kar ustreza približno 62 × 35◦ vidnega kota. V vsakem poskusu so si udeleženci ogledali 1 ali 3 fraktalne objekte, vsakega naključno lociranega na zaslonu, in morali so se spomniti tako identitete predmeta kot njihove lokacije. Nato je bil prikazan prazen zaslon za 1 ali 4 sekunde (s), čemur je sledil testni niz, v katerem sta se vzdolž navpičnega poldnevnika pojavila dva fraktala. Eden od teh je bil v prejšnjem pomnilniškem nizu (ciljni fraktal), medtem ko je bil drugi folija (distraktor). Folija ni bila neznan predmet, ampak je bila del splošnega nabora fraktalnih slik, predstavljenih skozi ves poskus. Vsi predmeti, vključno s folijami, so bili vzeti iz skupine 60 fraktalov, ki so bili uporabljeni v poskusu. Udeleženci so morali iz pomnilniškega niza izbrati fraktal, ki so se ga spomnili, in ga povleči na njegovo lokacijo. To je zagotovilo stalno merjenje lokalizacijske napake. Vsak udeleženec je izvedel vadbeni blok 10 poskusov (ki niso vključeni v analizo), ki sta mu sledila dva testna bloka, od katerih je vsak sestavljalo 10 poskusov z 1 fraktalom in 40 poskusov s 3 fraktali, z uravnoteženim številom poskusov z 1- ali 4-s zakasnitvijo med spominom in testni nizi.

V tem dokumentu se ugotovitve osredotočajo na tri rezultate, ki so bili vključeni v prejšnjo presečno študijo (Liang et al., 2016): Neprilagojene povprečne vrednosti so podane s SD, razen če ni navedeno drugače. SD=standardna deviacija; NA=se ne uporablja; PMC=nosilec predsimptomatske mutacije; EYO=ocenjena leta do/od pojava simptomov (negativna vrednost označuje mlajšo starost od njihove ocenjene starosti ob nastopu simptomov); AYO=dejanska leta do/od začetka (pozitivne vrednosti kažejo leta po začetku); Rezultati anksioznosti in depresije iz bolnišnične lestvice anksioznosti in depresije HADS =; IQ=inteligenčni količnik; MMSE=mini pregled duševnega stanja; CDR=klinična lestvica ocenjevanja demence; RMT=preizkus spomina za prepoznavanje; GNT=stopnjevani preizkus poimenovanja; VOSP OD=objektna odločitev iz baterije vidnega objekta in prostora. Razponi števk naprej in nazaj so vzeti iz Wechslerjeve spominske lestvice WMS-R ¼. Nevropsihološki podatki so bili na voljo na začetku za 64 udeležencev za zmogljivostni IQ, verbalni IQ; 98 za aritmetično vsoto, GNT, NART, VOSP; 99 za obraze RMT, besede RMT, razpon števk naprej, razpon števk nazaj; 71 za BPVS; in 78 za Stroop (s). Krepko=pomembno; *: razlika med skupino bolnikov in kontrolnimi skupinami za to spremenljivko je bila pomembna pri p < 0,05;="" **:="" razlika="" med="" skupino="" bolnikov="" in="" kontrolnimi="" skupinami="" za="" to="" spremenljivko="" je="" bila="" značilna="" pri=""><>

• Učinkovitost identifikacije: delež poskusov, kjer je bil izbran pravilen predmet.

• Lokalizacijska napaka: razdalja (v stopinjah vidnega kota) med središčem ciljnega predmeta, ki je nekoč postavljen na njegovo zapomnjeno lokacijo, in njegovo pravo (izvirno) lokacijo v pomnilniškem nizu (samo pravilno identificirani objekti).

•Napake zamenjave: odstotek pravilno identificiranih objektov, ki so postavljeni znotraj ekscentričnosti 4,5 stopinj drugih fraktalov v izvirnem nizu-3- samo pogoj elementa (vezava na lokacijo objekta). V skladu s prejšnjimi študijami (Liang in sod., 2016; Pertzov in sod., 2012) je bil uporabljen prag 4,5 stopinje, saj predmeti v pomnilniškem nizu nikoli niso bili predstavljeni manj kot 9 stopinj drug od drugega in zato predmet ni mogel zamenjati z več kot enim predmetom.

Liang in njegovi sodelavci so preučili tudi "Nadzor najbližjega predmeta (NIC)": indeks natančnosti lokalizacije ne glede na identiteto predmeta, izračunan kot razdalja med središčem ciljnega predmeta, ki je nekoč postavljen na njegovo zapomnjeno lokacijo, in središčem najbližje lokacije v pomnilniški niz – ne glede na element, ki je bil, tj. ni odvisen od identitete najbližjega fraktala. Zagotovil je merilo lokalizacijske napake, ki je zmanjšala učinke napak zamenjave samo za pogoj 3-items (Liang et al., 2016; Pertzov et al., 2013). Rezultati za ta rezultat so navedeni v dodatnem gradivu (oddelek 2.2)

2.3. Statistična analiza

Zaradi poševne porazdelitve je bila absolutna lokalizacijska napaka logaritmično transformirana, delež napak zamenjave pa transformiran s kvadratnim korenom pred analizo.

2.3.1. Prečna analiza

Kot razširitev študije so bili podatki sprva analizirani presečno. Izhodiščne demografske in nevropsihološke rezultate so primerjali med kontrolami in vsakim od nosilcev simptomov, zgodnjih PMC in poznih PMC z uporabo ANOVA ali Kruskal-Wallisovega testa, kjer je bila porazdelitev spremenljivke izkrivljena. Fisherjev natančen test je bil uporabljen za primerjavo porazdelitve spolov med skupinami.

Delovanje VSTM ob osnovnem obisku so primerjali med kontrolami in vsakim od simptomatskih nosilcev, zgodnjih PMC in poznih PMC z uporabo logističnih regresijskih modelov za identiteto objekta in linearnega regresijskega modela za vse druge mere. Za upoštevanje ponavljajočih se meritev so bile uporabljene robustne standardne napake. Modeli so bili prilagojeni za zamudo (1 proti 4 s), blok (1 proti 2), število elementov (1 proti 3, kjer je relevantno), spol, starost na začetku in NART na začetku. Interakcijski testi so bili uporabljeni, da bi preverili, ali se skupinske razlike v uspešnosti razlikujejo glede na zamudo, blok in število predmetov.

2.3.2. Longitudinalna analiza

Za longitudinalno ovrednotenje delovanja VSTM so spremembe skozi čas v VSTM raziskali na tri načine: i) primerjavo stopnje spremembe delovanja VSTM (za vsako metriko) med kontrolami in vsakim od simptomatskih nosilcev, zgodnjih PMC, poznih PMC (z skupine, opredeljene glede na njihov status ob izhodišču). Longitudinalna sprememba identitete objekta je bila analizirana z uporabo modela logistične regresije z mešanimi učinki, analiza drugih rezultatov VSTM pa je uporabila linearni model z mešanimi učinki. Modeli so bili prilagojeni glede na zakasnitev, blok, število elementov (kjer je relevantno), spol, starost ob izhodišču in NART ob izhodišču, interakcijski testi pa so bili uporabljeni za preučitev, ali se skupinske razlike v stopnjah sprememb uspešnosti razlikujejo glede na zakasnitev, blok in številne predmete. ii) pregled povezave med delovanjem VSTM in EYO kot neprekinjeno merilo (pri predsimptomatskih in simptomatskih nosilcih mutacije) po prilagoditvi za zdravo staranje. To je bilo narejeno z vključitvijo statusa nosilca mutacije, EYO, EYO na kvadrat (samo pri nosilcih mutacije) in starosti ob obisku kot napovednikov v modelu. Vključno s kontrolo so podatki omogočili oceno učinka starosti ob obisku tako pri kontrolah kot pri nosilcih mutacij. Utemeljitev za vključitev starosti ob obisku je bila zagotoviti, da bi se morebitna razlika, opažena v učinkovitosti VSTM z naraščajočim EYO, lahko pripisala EYO in ne staranju, saj so tisti, ki so najbližje začetku, prav tako starejši. Ta analiza z uporabo EYO kot neprekinjenega merila je bila vključena za obravnavo omejitev, povezanih s kategorizacijo meritev EYO (Altman in Royston, 2006). Iii) pregled povezave med delovanjem VSTM in AYO kot neprekinjeno merilo pri udeležencih FAD, kjer je bilo to znano (simptomatski nosilci na začetku (N=6) in pozni PMC, ki so med študijo postali simptomatični - "pretvorniki": N=3) po upoštevanju zdravega staranja kot za analizo EYO. Utemeljitev za to analizo je bila, da bi dejanska in ne pričakovana leta do začetka zagotovila natančnejšo oceno, kako se funkcija VSTM spreminja glede na bližino začetka. Kar zadeva pristop "i)", je bila identiteta objekta analizirana z uporabo modela logistične regresije z mešanimi učinki, analiza drugih rezultatov VSTM pa je uporabila linearni model z mešanimi učinki za pristopa "ii)" in "iii)". Pri pristopih "ii)" in "iii)" je bila za vsak model izračunana predvidena povprečna razlika za kontrole in z EYO ali AYO pri nosilcih, pri čemer sta bila starost in NART nastavljena na povprečje vzorca in za enako ravnovesje spolov in pogoje naloge in razlike med povprečjem za nosilce mutacije in povprečjem pri kontrolah sta prav tako izračunala EYO in AYO. Poleg tega so bili modeli prilagojeni za zakasnitev, blok, število elementov (kjer je relevantno), spol in NART na začetku, preskusi interakcij pa so bili uporabljeni za preverjanje, ali se povezava z EYO ali AYO (oziroma) razlikuje glede na zakasnitev, blok, in število predmetov.

Nazadnje, da bi ocenili, ali je bil kognitivni upad pri presimptomatskih in simptomatskih nosilcih mutacij viden pri drugih bolj tradicionalnih nevropsiholoških nalogah. vzdolžna sprememba nevropsihološke uspešnosti je bila primerjana med kontrolnimi skupinami in vsakim od nosilcev simptoma, zgodnjih PMC in poznih PMC. Linearna regresija z mešanimi učinki je bila uporabljena za analizo verbalnega IQ WASI, IQ uspešnosti WASI, aritmetike, BPVS, GNT, NART in Stroopa . Logistični regresijski model mešanih učinkov je bil uporabljen za besede RMT, obraze RMT in VOSP. Za razpon števk naprej in nazaj je bil uporabljen ordinalni logistični regresijski model z mešanimi učinki. Vsi modeli so bili prilagojeni glede na spol, starost na začetku in NART na začetku.

Za vse analize je bila statistična značilnost nastavljena na p < 0,05,="" analize="" pa="" so="" bile="" izvedene="" na="" stati="" v.14="" ali="" novejši.="" za="" nadaljnje="" podrobnosti="" o="" statističnih="" metodah="" glejte="" dopolnilna="" gradiva="" (oddelek="">

3. Rezultati

3.1. Prečna analiza za N=99

3.1.1. Demografija in tradicionalna nevropsihologija

Osnovne značilnosti skupin so predstavljene v tabeli 1. Sedeminšestdeset kontrol in 32 nosilcev je izpolnilo "Kaj je bilo kje?" nalogo presečno. Zgodnji PMC so bili v povprečju 12,9 let oddaljeni od pričakovanega začetka in v primerjavi s kontrolnimi skupinami so bili v povprečju mlajši (t (95)=-1.89, p=0.{{40}} 62) in nižje rezultate pri: verbalnem IQ (t (60)=-2.55, p=0.013), BPVS (U {{15 }}, p=0.004) in NART meri (U=204.5, p=0.006). Pozni PMC so bili v povprečju 5,8 leta pred pričakovanim začetkom in so imeli v primerjavi s kontrolnimi nižjo izobrazbo (U=183.5, p=0.021), nižjo izhodiščno anksioznost (U=219, p=0.034) in rezultate depresije (U=205, p=0.018) in so imeli bistveno nižje rezultate za verbalni IQ (t (60)=-2.78, p=0.007), vendar podobni rezultati pri preostalih ukrepih. Simptomatski nosilci so bili v povprečju 3,0 leta po pričakovanem začetku in kot je bilo pričakovano starejši od kontrolnih (t (95)=3.11, p=0.026), imeli so nižji MMSE (U=65 , p < 0,001)="" in="" pomembno="" slabše="" rezultate="" pri="" nevropsiholoških="" nalogah,="" vključno="" z="" aritmetiko="" (t="" (94)="-2.74," p="0.007)," rmt="" za="" besede="" (u="79," p="" {="" {55}}.001),="" razpon="" števk="" (u="158," p="0.015)" in="" stroop="" (u="39," p="">< 0,001)="" (tabela="" 1).="" poleg="" tega="" je="" globalna="" ocena="" cdr="" kazala="" na="" kognitivne="" okvare,="" skladne="" z="" ad="" (v="" relativno="" zgodnji="" fazi:="" povprečje="0.6" (sd="" 0,2),="" razpon="0.5–1," tabela="">

Osnovne značilnosti udeležencev, vključenih v longitudinalno študijo (N=48), so podane v dodatnem gradivu (tabela e1).

3.1.2. Zmogljivost VSTM

Zmogljivost VSTM je bila znatno slabša z večjo obremenitvijo pomnilnika (3 proti 1 elementu) (razmerje obetov (OR) za pravilno identifikacijo=0.20 [95-odstotni IZ 0.15, { {13}}.28], Z {{10}} − 9.86, p < {{30}}.{{20}="" }1;="" lokalizacijska="" napaka="2.82-krat" večja="" [2,65,="" 3.00],="" t="" (97)="33.1," p="">< 0,001).="" daljši="" zamik="" (4="" v="" primerjavi="" z="" 1="" s)="" je="" bil="" povezan="" tudi="" s="" slabšo="" identifikacijo="" (ali="0.82" [ci="" 0,71,="" 0,95],="" z="−" 265,="" p="0.008)" in="" lokalizacijo="" zmogljivost="" (napaka="" lokalizacije="26.9" odstotkov="" večja="" [21,9="" odstotka="" ,="" 32.1="" odstotka],="" t="" (97)="11.73," p="">< 0,001),="" vendar="" ni="" vplivala="" na="" delež="" zamenjave="" (razlika="" v="" deležu="" napake="" √swap="0.002" [-0.026,="" 0,030],="" t="" (97)="4.74," p="">

Simptomatski nosilci so imeli 44.0 [95-odstotni IZ 25,4, 56,7] odstotkov nižje možnosti za pravilno identifikacijo tarče (Z=− 4.{{10}}8, p < 0.001),="" 46.0="" [2{{70}}.1,="" 77,5]="" odstotka="" večja="" lokalizacijska="" napaka="" (t="" (="" 97)="3.85," p="">< 0.001)="" in="" povzročil="" večji="" delež="" napak="" pri="" zamenjavi="" (razlika="" v="" razmerju="" √del="" napake="" pri="" zamenjavi="0" .162="" [0.095,="" 0.231],="" t="" (97)="4.74," p="">< 0.001)="" v="" primerjavi="" s="" kontrolami="" (glej="" tudi="" tabelo="" 1="" za="" neprilagojene="" srednje="" vrednosti).="" med="" zgodnjimi="" pmc="" in="" kontrolami="" ali="" poznimi="" pmc="" in="" kontrolami="" ni="" bilo="" pomembnih="" razlik="" (tabela="" 1,="" slika="" 2).="" ni="" bilo="" dokazov="" za="" interakcijo="" med="" skupino="" in="" zakasnitvijo="" ali="" skupino="" in="" številom="" elementov="" pri="" identifikaciji="" (preizkusi="" interakcij="" med="" skupinami:="" zakasnitev="" х2="" (3)="4.34," p="0.227;" postavke="" (х2="" (3)="1.96," p="0.580)" ali="" lokalizacija="" (preizkusi="" interakcij="" med="" skupinami:="" zamuda="" f="" (3,97)="1.08," p="0." 362;="" postavke="" f="" (3,97)="1.17," p="0.327)" uspešnost="" vendar="" pa="" je="" prišlo="" do="" interakcije="" med="" zakasnitvijo="" in="" deležem="" napak="" pri="" zamenjavi="" (preskus="" interakcije="" med="" skupinami:="" f="" (="" 3,97).="" [0,121,="" 0,285];="" t="" (97)="4,89;" p="">< 0,001)="" kot="" kratka="" zakasnitev="" (razlika="" v="" deležu="" napake="" √swap="0,123" [0,058,="" 0,187]);="" t="" (97="" )="3.78;" p="">< 0,001)="" (interakcijski="" testi="" za="" zamudo:="" simptomatski="" nosilci:="" f="" (1,97)="8.27," p="0.005;" zgodnji="" pmc:="" f="" (1,97)="1.71," p="0.194;" pozni="" pmc:="" f="" (1,97)="0.01," p="">

Čeprav ni bilo pomembne interakcije skupine z blokom (interakcijski testi med skupinami: identifikacija Х2 (3)=3.09, p=0.378; lokalizacija F (3,97)=1.92, p {{10}}.131; zamenjave F (3,97)=2.06, str=0.110 ), smo raziskali uspešnost v prvem bloku z zamudo, potem ko so Liang in njegovi sodelavci ugotovili znatno večji delež napak pri zamenjavi v skupini PMC kot v kontrolnih skupinah v prvem bloku z dolgo zamudo (Liang et al., 2016). Kot je bilo razvidno iz analize, ki je združila oba bloka, so v bloku 1 simptomatski nosilci pokazali večje razlike v primerjavi s kontrolami v stanju dolgega zamika (razlika v deležu napake √swap=0.159 [0,039, 0,279]; t (97 )=2.62; p=0.010) kot kratka zakasnitev (razlika v razmerju napake √swap=0.079 [-0.02, 0,179]; t (97)=1.55; p=0.125) (preskus interakcije za zamudo v bloku 1, simptomatski nosilci: F (1,97)=8.20, p {{50 }}.005). Na predsimptomatski ravni ni bilo nobenih pomembnih razlik za nobeno zamudo v bloku 1 (tabela 1, slika 2).

Skupaj tukaj predstavljene presečne ugotovitve ne posnemajo v celoti študije Lianga in sodelavcev (Liang et al., 2016). Natančneje, medtem ko so simptomatični udeleženci pokazali slabšo uspešnost za vse meritve v obeh študijah, PMC (zgodnji ali pozni) niso pokazali dokazov za večji delež napak pri zamenjavi v stanju z najdaljšo zamudo, kot je bilo navedeno prej (Liang et al., 2016). Oglejte si dodatna gradiva (razdelek 2.4, slika-e.5) za neposredno primerjavo med novimi udeleženci in kohorto, ki so jo predhodno objavili Liang in sodelavci (Liang et al., 2016), ter razpravo o možnih razlogih za te razlike.

3.2. Longitudinalna analiza za N=48

V longitudinalno analizo je bilo vključenih 48 posameznikov, ki so opravili vsaj dva letna obiska: 19 kontrol; 20 posameznikov, ki so med trajanjem študije ostali PMC: 12 zgodnjih PMC, 8 poznih PMC; 3 spreobrnjenci-udeleženci, ki so bili na začetku pozni PMC, vendar so imeli simptome ob zadnjem kontrolnem obisku, in 6 simptomatskih nosilcev.

Če upoštevamo vse obiske skupaj, daljši zamik (1 proti 4s); večja obremenitev pomnilnika (3 proti 1 element); in blok 1 (v primerjavi z blokom 2) sta imela znatne učinke na metrike VSTM, kar je povzročilo slabšo zmogljivost napak pri lokalizaciji, identifikaciji in zamenjavi (večja napaka, slabša zmogljivost, glejte dopolnilna gradiva, razdelek 2.3, za velikost učinka zakasnitve, obremenitve pomnilnika in blok za vsako metriko VSTM).

3.2.1. Stopnje sprememb funkcije VSTM

3.2.1.1. Učinkovitost identifikacije. V celotnem poteku študije je bilo le malo sprememb v uspešnosti identifikacije znotraj kontrol in PMC (Z=− 0.11, p=0.913; zgodnji PMC: Z { {9}}.19, p=0.850; pozni PMC: Z=− 1.23, p=0.217), medtem ko se je učinkovitost pri simptomatskih nosilcih sčasoma zmanjšala (Z {{ 18}} − 2,53, p=0.011) (glej tabelo 2 za odstotke verjetnosti pravilne identifikacije skozi čas znotraj vsake skupine).

Med skupino PMC in kontrolnimi skupinami (zgodnji PMC: Z {{0}}.22, p=0.830 v primerjavi s stopnjo spremembe ni bilo pomembne razlike v stopnji spremembe uspešnosti identifikacije). kontrol, pozni PMC: Z=− 0,85, p=0.395 v primerjavi s stopnjo spremembe kontrol, glej tabelo 2 za velikosti učinka), medtem ko so simptomatski nosilci pokazali hitrejši upad identifikacijske uspešnosti v čas (Z=− 2,10, p=0,036 v primerjavi s stopnjo spremembe pri kontrolah, s 42,8 [2,5, 66,4] odstotka nižjo verjetnostjo pravilne identifikacije kot pri kontrolah na začetku, ki se je zmanjšala na 64,7 [3,7, 80,2 ] odstotkov nižje do 3. leta, slika 3A).

Ni bilo pomembnih interakcij pri stopnjah spremembe med skupino in številko postavke, dolžino zakasnitve ali bloka, zato ta metrika ni bila nadalje raziskana (preskus interakcije za spremembe skozi čas v vseh treh skupinah: postavka: Х2 (3)=2. 64, str=0.451; zamik Х2 (3)=2.08, str=0.557; blok: Х2 (3)=2.90, p {{ 16}}.408).

3.2.1.2. Učinkovitost lokalizacije. Učinkovitost lokalizacije je na splošno ostala enaka skozi ves potek študije za kontrole (Z=0.34, p=0.737) in zgodnje PMC (Z=0.22, p {{10 }}.826), medtem ko se je napaka lokalizacije sčasoma povečala za pozne PMC (Z=2.55, p=0.011) in simptomatske nosilce (Z=2.13, p { {18}}.033), kar odraža zmanjšanje učinkovitosti skozi čas (glejte tabelo 2 za prilagojene spremembe v odstotkih napake lokalizacije skozi čas v vsaki skupini)

Če upoštevamo vse pogoje naloge skupaj, so pozni PMC in simptomatski nosilci pokazali trend hitrejšega upadanja zmogljivosti lokalizacije v primerjavi s kontrolami (pozni PMC: Z {{0}}).74, str=0. 082 glede na stopnjo spremembe kontrol in simptomatskih nosilcev: Z=1.84, p=0.066 glede na stopnjo spremembe kontrol). Med zgodnjimi PMC in kontrolami niso opazili nobenih razlik v stopnji sprememb (Z=− 0,07, p=0.946) (glejte tabelo 2 za razlike v velikosti učinka med vsako skupino bolnikov in kontrolami).

Število postavk in dolžina zakasnitve, vendar ne blok, sta pomembno vplivala na razlike v uspešnosti med skupinami, pri čemer so bile razlike od kontrol večje pri daljši zakasnitvi in ​​pri pogoju treh postavk (celotni interakcijski test za povprečja v vseh treh skupinah: postavke: Х2 ( 6)=38.46, p < 0.001; zakasnitev: Х2 (6)=20.99, p=0.002; blok Х2 (6) {{ 14}}.71, str=0.260).

Med zamudo in skupino je prišlo do pomembne interakcije v stopnji spremembe (interakcijski test za spremembe skozi čas v vseh treh skupinah: Х2 (3)=8.57, p=0.0 36), pri čemer je za pozno skupino PMC v zakasnitvi 4 s, ne pa tudi pri pogoju zakasnitve 1 s (preskus interakcije za spremembo skozi čas v poznih PMC: Х2 (1) {{10}}.13, p {{ 12}}.013), pozni PMC-ji so pokazali znatno večje povečanje lokalizacijske napake skozi čas, kot je bilo opaženo pri kontrolah (4s, 1-postavka: Z=2.02, p=0. 043 in 4s, 3-elementi: Z=2.67, p=0.008, glejte tabelo 2 za velikosti učinkov). Te interakcije z zakasnitvijo niso opazili pri drugih skupinah bolnikov (preskus interakcije za spremembo skozi čas: zgodnji PMC: Х2 (1)=2.40, p=0.123; simptomatski nosilci: Х2 (1 )=0.72, str=0.396) in razlike v stopnji sprememb med skupinami niso bile odvisne od števila postavk ali bloka (interakcijski test za spremembe skozi čas v vseh treh skupinah: postavke Х2 (3)=3.96, str=0.266; blok Х2 (3)=2.50, str=0.474), s poudarkom na upad lokalizacijske zmogljivosti za pozni PMC je bil specifičen za daljše zamude. To je pomenilo, da je bila razlika v lokalizacijski napaki med poznimi PMC in kontrolami očitna 2 leti po izhodišču, z največjo razliko v 3-postavkah, pogoj zakasnitve 4s (razlika 11,0 [-10,0, 36,8 ] odstotkov na začetku, povečanje na 35,4 [5,4, 73,8] odstotka po 3 letih) (slika 3B). Zgodnja skupina PMC ni pokazala razlik od kontrol v stopnji spremembe lokalizacijske napake v nobenem stanju (tabela 2). Simptomatski nosilci so imeli na splošno hitrejše povečanje lokalizacijske napake kot kontrole, vendar je to doseglo statistično pomembnost le pri 3-postavkah, pogoj zakasnitve 1 s (Z=2.02, p=0.043, glejte tabelo 2 za velikosti učinkov).

3.2.1.3. Uspešnost zamenjave napake. Učinkovitost napake pri zamenjavi za vse skupine je na splošno ostala enaka ves čas študije (kontrole: Z=− 0.08, p=0.937; zgodnji PMC: Z {{ 9}} − 1,20, p=0.231; pozni PMC: Z=0.07, p=0.943 in simptomatski nosilci: Z=− 1,18, p { {21}}.237, glejte tabelo 2 za spremembe deleža napak √swap skozi čas znotraj vsake skupine).

Med skupinami PMC in kontrolami ni bilo nobene razlike v stopnji spreminjanja uspešnosti napak pri zamenjavi skozi čas (zgodaj: Z {{0}} − 0.86, p {{3 }}.389 v primerjavi s stopnjo spremembe kontrol, pozno: Z=0.10, p=0.917 v primerjavi s stopnjo spremembe kontrol, glej tabelo 2 za velikost učinka razlike). Čeprav so simptomatični nosilci naredili večji delež napak zamenjave kot kontrolne skupine na splošno (test za srednjo razliko v uspešnosti med skupinama: Х2 (2)=20.47, p < {{20}}.{{="" 26}}01;="" razlika="" v="" deležu="" napake="" √swap="" na="" začetku="0.182" [0,093,="" 0,239]="" in="" ob="" obisku="" 3="0.135" [0,043,="" 0,227]),="" ni="" bilo="" razlike="" v="" stopnji="" spremembe="" v="" primerjavi="" s="" kontrolami="" (z="−" 1,02,="" p="0.309," slika="" 3c)="" (glejte="" tabelo="" 2="" za="" razlike="" v="" velikosti="" učinka="" med="" vsako="" skupino="" bolnikov="" in="">

Medtem ko je bilo le šibkih dokazov, da sta na razlike med skupinami v časovnih spremembah pri zamenjavah vplivala blokada in zamuda (interakcijski test za spremembe skozi čas v vseh treh skupinah: blok: Х2 (3)=6).59, p { {4}}.{{30}}86; zamuda Х2 (3)=0.62, p {{10}}.{{40 }}89), smo posebej preučili 4s zakasnitev bloka 1, potem ko so Liang in njegovi sodelavci odkrili večje napake zamenjave v PMC-jih v tem stanju (Liang et al., 2016). Obstajal je trend večjega povečanja deleža napak pri zamenjavi čez čas za pozne PMC v primerjavi s kontrolami (Z=1.65, p=0.099 v primerjavi s stopnjo spremembe kontrol, glej tabelo 2 za učinek velikost), vendar ta učinek ni dosegel statistične pomembnosti. Pri zgodnjih PMC niso opazili nobene razlike v stopnji spremembe v primerjavi s kontrolami (Z=0.21, p=0.830). Kljub večjemu deležu zamenjav v zakasnitvi 4s bloka 1 (test za povprečno razliko v uspešnosti med skupinami: Х2 (2)=15.32, p < 0,001;="" razlika="" v="" deležu="" napake="" √swap="" na="" izhodišču="" {{="" 32}}.177="" [0,086,="" 0,264]="" in="" ob="" obisku="" 3="0.172" [0,054,="" 0,289]),="" simptomatski="" nosilci="" tudi="" v="" tem="" stanju="" niso="" pokazali="" razlike="" v="" stopnji="" spremembe="" v="" primerjavi="" s="" kontrolami="" (z="" {{44}="" }="" −="" 0,07,="" p="0,946)" (glej="" tabelo="" 2="" za="" razlike="" v="" velikosti="">

3.2.2. Razmerje med delovanjem VSTM in bližino pojava simptomov

3.2.2.1. Učinkovitost identifikacije. Med nosilci FAD (simptomatsko in predsimptomatsko skupaj, X2 (2)=4.24, p=0.120, sl. 4A–C ni bilo pomembne povezave med identifikacijo in EYO. ). Kljub temu se je uspešnost identifikacije znatno zmanjšala z AYO v analizi podskupin simptomatskih nosilcev in pretvornikov (Х2 (2)=15.78, p < 0,001)="" (slika="" 4b).="" povezava="" z="" eyo="" se="" ni="" razlikovala="" po="" številu="" elementov="" (interakcijski="" test:="" х2="" (2)="2.42," p="0.298)," dolžini="" zakasnitve="" (interakcijski="" test:="" х2="" (2)="" {{26="" }}.70,="" p="0.705)" ali="" blok="" (preskus="" interakcije:="" х2="" (2)="1.12," p="">

3.2.2.2. Učinkovitost lokalizacije. Napaka lokalizacije se je znatno povečala z EYO pri nosilcih mutacije FAD (Х2 (2)=7.46, p=0.024). Prišlo je do pomembne interakcije s številko postavke (preskus interakcije: Х2 (2)=27.97, p < 0.001)="" in="" dolžino="" zakasnitve="" (preskus="" interakcije:="" х2="" (2)="13" .60,="" p="0.001)," tako="" da="" je="" bil="" lokalizacijski="" primanjkljaj,="" povezan="" z="" bližjo="" bližino="" začetka,="" večji="" pri="" visoki="" obremenitvi="" in="" ​​dolgi="" zakasnitvi="" (tj.="" ko="" so="" bile="" zahteve="" po="" pomnilniku="" največje),="" vendar="" ni="" bilo="" interakcije="" z="" blokom="" (interakcija="" test:="" х2="" (2)="2.54," p="0.280)." rezultati="" so="" bili="" zato="" pregledani="" po="" postavkah="" in="" zamudah.="" prišlo="" je="" do="" znatnega="" povečanja="" lokalizacijske="" napake="" z="" manj="" leti="" do="" ocenjenega="" začetka="" za="" nosilce="" pmc="" (ali="" več="" let="" po="" nastopu="" za="" simptomatske="" nosilce)="" pri="" obeh="" 3-postavkah="" (zakasnitev="" 1="" s:="" х2="" (2)="6" .64,="" p="0.036;" 4s="" zakasnitev:="" х2="" (2)="12.94," p="0.002)," vendar="" ne="" v="" pogojih="" postavke="" 1-="" (1s="" х2="" (2)="2.42," str="0.298;" 4s="" х2="" (2)="4.31," str="0.116)." povezava="" je="" bila="" tako="" najmočnejša="" pri="" 3-="" postavkah,="" pogoj="" zakasnitve="" 4="" s="" (slika="" 4d),="" kjer="" je="" bila="" pomembna="" razlika="" v="" povprečni="" lokalizacijski="" napaki="" med="" nosilci="" fad="" (presimptomatski="" in="" simptomatski)="" in="" kontrolami="" opažena="" 6="" let="" pred="" pričakovanim="" začetkom="" (="" 20,1="" [5,5,="" 41,0]="" odstotka,="" z="2.62," p="">

Lokalizacijska napaka se je znatno povečala tudi pri AYO znotraj simptomatskih nosilcev in pretvornikov (Х2 (2)=30.15, p < 0.001) (slika 4E).

3.2.2.3. Delež napak zamenjave. Med nosilci FAD (X2 (2)=4.20, p=0.123, slika 4G) niti z AYO v simptomatski skupini s pretvorniki ni bilo pomembne povezave med deležem napak pri zamenjavi in ​​EYO. Х2 (2)=0.29, str=0.863, slika 4H). Povezava z EYO se ni razlikovala glede na dolžino zakasnitve (interakcijski test: Х2 (2)=3.75, p=0.153) ali blok (interakcijski test: Х2 (2)=3 .58, str=0.167).

3.2.3. Longitudinalna menjava udeležencev na tradicionalni nevropsihologiji

Po naših ugotovitvah o hitrejšem upadanju uspešnosti lokalizacije smo upoštevali stopnje sprememb pri tradicionalnih nevropsiholoških nalogah. Pomembna razlika med poznimi PMC in kontrolami na besedah ​​RMT je bila opažena približno 1 leto pozneje od predsimptomatskih sprememb, opaženih v zmogljivosti lokalizacije (tj. od 3 let po izhodišču), s 350 [45,6, 22,2] odstotki večjo stopnja padanja na leto (Z=− 4,71, p < 0,001,="" slika="">

Pomembna razlika med kontrolnimi skupinami in zgodnjo skupino PMC je bila opažena pri obrazih RMT, vendar v nasprotni smeri od pričakovane (zgodnji PMC: 13,7 [1.0, 28.0] odstotkov večje povečanje uspešnosti na letnik, Z=2.12, str=0.{{1{{20}}}}34). Na predsimptomatski ravni se niso pojavile nadaljnje pomembne razlike med skupinami. Medtem ko so verbalni in izvedbeni IQ kazali nižje vrednosti za PMC na začetku, ni bilo dokazov za hitrejšo stopnjo upada v primerjavi s kontrolami (VIQ: zgodnji PMC: 0.9 [-1.1, 2.9 ] točk na leto, Z=0.85, p=0.398; pozni PMC: 0.0007 [-2. 3, 2.3], Z=− 0.00, p=1.{{30}}; PIQ: zgodaj PMC: 0.07 [-1.5, 1.6] točk na leto, Z=0.09, p=0.930; pozni PMC: 0.8 [{{43 }}.6, 1.0], Z=− 0.91, p=0.363). Simptomatični nosilci so imeli večjo stopnjo upada kot kontrolne skupine pri: IQ uspešnosti (− 3,9 [-6.1, − 1,7] točke na leto, Z=− 3,45, p < 0,001);="" aritmetika="" (−="" 1,5="" [-2,7,="" 0,3]="" točke="" na="" leto,="" z="−" 2,51,="" p="0,012)" in="" razpon="" števk="" nazaj="" (66="" odstotkov="" večji="" upad="" na="" leto,="" ali="0.34" [0,13,0,91],="" z="−" 2,16,="" p="">

4. Razprava

4.1. Povzetek ugotovitev

Cilj te študije je bil raziskati funkcijo VSTM skozi čas z uporabo "Kaj je bilo kje?" nalogo v predklinični kohorti AD, kot je FAD. Natančneje, raziskali smo a) razlike v stopnji sprememb med simptomatskimi in presimptomatskimi nosilci v primerjavi s kontrolami; b) kako se je VSTM nenehno spreminjal glede na bližino začetka in c) ali je bil longitudinalni upad opažen tudi pri bolj tradicionalnih nevropsiholoških ukrepih. Glavne ugotovitve so bile, da so imeli 'pozni' PMC-ji (v 8,5 letih od ocenjenega začetka) znatno hitrejšo stopnjo upadanja zmogljivosti lokalizacije, kar je v skladu s prejšnjimi poročili našega centra za okvaro PMC-jev o tem ukrepu z uporabo iste naloge. Vendar za razliko od prejšnjega poročila (Liang et al., 2016) PMC-ji niso pokazali bistvene razlike v metriki deleža napak pri zamenjavi – binarnem merilu napačne vezave. Pomembno je, da so bile razlike v zmogljivosti lokalizacije od kontrol opažene pri PMC vsaj že ob spremembah tradicionalnih nevropsiholoških ukrepov verbalnega epizodičnega spomina. Učinkovitost lokalizacije je bila tudi edina metrika VSTM, ki je pokazala pomembno povezavo z EYO z najmočnejšimi učinki, ki so jih opazili v pogojih dolge zamude do 6 let pred ocenjenim pojavom simptomov. Druge pomembne ugotovitve vključujejo simptomatske nosilce, ki kažejo hitrejšo stopnjo upada pri identifikaciji in lokalizacijski uspešnosti (čeprav so bili učinki lokalizacije pomembni samo v enem stanju – 3-predmetov, 1s – najverjetneje zaradi majhnega števila v tej skupini) in identifikacija zmogljivost se zmanjšuje z naraščanjem AYO.

Skupaj ugotovitev lokalizacijskih pomanjkljivosti pri nosilcih FAD – zlasti pri tistih, ki so bili pred simptomi – kaže, da "Kaj je bilo kje?" naloga je lahko občutljiva pri sledenju predkliničnemu upadu.

4.2. Prednostni učinek na zmogljivost lokalizacije: kaj meri ta metrika?

Relacijska vezava v "Kaj je bilo kje?" opravilo se običajno meri z metriko 'delež napak pri zamenjavi'. Pri tem pristopu, če je fraktal postavljen znotraj 4,5 stopinj od drugega fraktala v pomnilniškem nizu, velja za "zamenjanega". Medtem ko ta vnaprej določeni prag meri napačno vezavo kot delež napake (v primerjavi s paradigmami zaznavanja sprememb, ki ocenjujejo natančnost med vezanimi in nevezanimi pogoji, vendar ne uspejo kvantificirati same napake), rezultati, predstavljeni v tem dokumentu, kažejo, da metrika uspešnosti lokalizacije, namesto deleža napake zamenjave je lahko bolj občutljiv na predklinični upad. Metrika zmogljivosti lokalizacije meri razdaljo med središčem ciljnega predmeta, ko je bil enkrat postavljen na njegovo zapomnilno lokacijo, in njegovo pravo (izvirno) lokacijo v pomnilniškem nizu po identifikaciji pravilnega fraktala. Zato bi lahko trdili, da ta metrika označuje ločljivost ali kakovost priklica identitete predmeta, vezane na njegovo natančno lokacijo – pri čemer večja napaka kaže na manjšo natančnost pomnilnika. Pomembno je, da so bili predsimptomatski primanjkljaji opaženi tako pri lokalizacijskih napakah kot pri metrikah deleža zamenjave v poročilu Liang in sodelavcev (Liang et al., 2016), tukaj predstavljene ugotovitve pa kažejo, da bi lokalizacijska zmogljivost lahko bolj občutljivo predstavljala ločljivost ali natančnost relacijske vezave kot delež napak pri zamenjavi – vsaj kar zadeva sledenje predsimptomatskemu upadu.

V skladu s tem predlogom, na enak način, da "pogoj samo oblika v nalogi konjunktivne vezave za zaznavanje sprememb oblike-barve upošteva" nevezan pogoj; metrika uspešnosti identifikacije tukaj lahko predstavlja 'nevezan pogoj. Medtem ko so poleg zmogljivosti lokalizacije pri simptomatskih nosilcih opazili tudi znatno hitrejšo stopnjo upadanja uspešnosti identifikacije, je bil primanjkljaj v poznih PMC specifičen za uspešnost lokalizacije. Poleg tega so se razlike v skupinah med poznimi PMC in kontrolami zmanjšale, ko so primerjali stopnje sprememb v metriki nadzora najbližjega predmeta (glejte Dodatna gradiva, razdelek 2.2). To nakazuje, da je nekaj nenatančnosti pri pomnjenju identitete in lokacije predmeta mogoče razložiti s težnjo po napačni lokalizaciji fraktala na lokacijo drugega fraktala (ne glede na to, ali je bil cilj) in da je delež napake pri zamenjavi binaren metrika – morda ni bila dovolj občutljiva, da bi zaznala to subtilno spremembo.

Osredotočenost na zmogljivost lokalizacije kot merilo natančnosti relacijske vezave je v skladu z novejšimi pogledi na modele delovnega pomnilnika, zlasti modele virov, v katerih priklic postopoma in neprekinjeno upada z naraščajočim številom elementov, saj so viri prožno porazdeljeni (Bays in Husain, 2008; Wiken in Ma, 2004). Pomembno je, da se je natančnost lokalizacije zmanjšala (stopnja napake se je povečala), ko so bili predstavljeni trije fraktali v primerjavi z enim. V zvezi s tem je morda pomembno opozoriti na nedavno študijo Westona in sodelavcev (Weston et al. 2020), ki kaže višjo povprečno difuznost za PMC kot kontrole v prekuneusu – regiji, ki je pomembna za mentalne ali vizualno-prostorske podobe in je tesno povezana z delovnim spominom (Baddeley, 2003). To poudarja, da je lahko kvantificiranje natančnosti v prostoru (npr. z neprekinjenim merjenjem, kot je zmogljivost lokalizacije) najprimernejše za odkrivanje subtilnih kognitivnih sprememb v PMC. Poleg tega, ker so bili ti viri prevladujoči v pogojih dolgih zakasnitev, je okvara, opažena pri poznih PMC sčasoma, lahko povezana s težavo v postopkih vzdrževanja.

Špekuliramo, da je naše longitudinalne ugotovitve mogoče razložiti z 'enotnim prikazom pozabljanja hipokampusa v kratkih in dolgih časovnih lestvicah', ki sta ga pred kratkim predlagala Sadeh in Pertzov (2020), po katerem so podobnosti med kratkim (nekajsekundnim intervalom med študijo) in test, npr. STM ali paradigme delovnega spomina) in dolgi časovni okviri (intervali študija-test od nekaj minut do dni/mesecev) nakazujejo, da je en sam mehanizem, ki temelji na hipokampusu, podlaga za spomin v obeh časovnih okvirih. To je v nasprotju z nekoč prevladujočim mnenjem, da je hipokampus (nekateri domnevajo, da je ena od najzgodnejših regij, ki jih je prizadela patologija AD (Chan et al, 2016; Fox et al., 1996; Liang et al, 2017)) vključen izključno v spomin. in pozabljanje v dolgih časovnih okvirih. Predlagamo, da bi proces, podoben pospešenemu pozabljanju, lahko zagotovil razlago za opažene primanjkljaje in da bi bil čas lahko vir pozabljanja v PMC. Pospešeno pozabljanje se nanaša na proces dolgotrajnega spomina, pri katerem se zdi, da je nov material kodiran in običajno ostane v obdobjih do 30 minut, vendar se nato nenormalno hitro pozabi v naslednjih urah do tednih (Weston et al., 2018). Podobno naši rezultati kažejo, da se je natančnost lokalizacijske zmogljivosti v VSTM za pozne PMC zmanjšala pospešeno v primerjavi s kontrolami. Medtem ko je natančen mehanizem tega procesa slabo razumljen, je hipokampus vpleten v nastajanje in ohranjanje spominov (Squire, 2009). Predvsem prejšnja poročila našega centra so pokazala močne korelacije med zmogljivostjo lokalizacije in volumnom hipokampusa (ko je bil prilagojen glede na starost, spol in skupni intrakranialni volumen). Zato lahko obstajajo procesi, specifični za hipokampus, ki so v ozadju tega pojava pospešenega pozabljanja skozi časovne lestvice - čeprav so druga poročila pokazala, da je atrofija v entorinalnem korteksu pred atrofijo v hipokampusu (Braak in Braak, 1991; Liang et al.). 2017) in o teh temah se na področju AD še vedno razpravlja.

4.3. Integracija rezultatov VSTM s prejšnjo literaturo

Za razliko od poročil našega centra, ki so jih pripravili Liang in njegovi sodelavci, ki kažejo večji delež napak pri zamenjavi v PMC (Liang et al., 2016), so tukaj predstavljeni presečni primanjkljaji opaženi le pri simptomatskih nosilcih. Poleg tega ni bilo nobene razlike v stopnji spremembe napak zamenjave za nobeno skupino bolnikov v primerjavi s kontrolnimi skupinami. Medtem ko je ločevanje PMC-jev na 'pozne' in 'zgodnje' novost, PMC-ji kot celota tudi niso pokazali večjega deleža napak pri zamenjavi (glej dopolnilno gradivo, slika-e5).

Te razlike lahko razložijo številni razlogi. Prvič, razlike v značilnostih vzorca PMC v primerjavi s poročilom Lianga in sodelavcev (Liang et al., 2016) so lahko vplivale na rezultate. Vključitev več udeležencev PMC (23 v naši študiji proti 12 v študiji Liang in sodelavcev ter 6 dodatnih mutacij – 5 PSEN1 in 1 APP) je pomenilo, da so bili v povprečju dlje od pričakovanega začetka in so imeli širši razpon EYO v primerjavi z Poročilo Lianga in kolegov (povprečje EYO=9,5 (SD 5,0) v primerjavi z 8,5 (3,8)). To je lahko povzročilo razlike v uspešnosti glede na to, da se napredovanje bolezni razlikuje med geni (pri čemer se nosilci mutacije PSEN1 pogosteje kažejo z neamnestičnimi kognitivnimi simptomi kot nosilci mutacije APP (Ryan et al., 2016; Scahill et al., 2013)) in celo med mutacijami znotraj istega gena (Pavisic et al., 2020b). Poleg tega so imeli pozni PMC v naši študiji nižje rezultate anksioznosti v primerjavi s kontrolami (v obeh vzorcih N=99 in N=48), kar pa ni veljalo za skupino PMC Lianga in sodelavcev (v kateri so bili bolniki in kontrolne skupine so imele podobne rezultate anksioznosti kot naša kontrolna skupina (Liang et al., 2016)). Medtem ko se je izkazalo, da visoke stopnje anksioznosti negativno vplivajo na kognicijo (Okon-Singer et al., 2015) in posebej na vidni delovni spomin (npr. (Spalding et al., 2020)), so posledice nizkih rezultatov anksioznosti na kognicijo kompleksne in težko ugotoviti, ali bi to lahko prineslo nekaj prednosti za pozno delovanje PMC, zlasti v luči zmanjšanega vpogleda, ki ga je včasih mogoče opaziti v predsimptomatskih fazah FAD. Nazadnje, ker je potrebna razmeroma natančna lokalizacija, da se odziv šteje za zamenjavo, so bile napake zamenjave morda premalo zastopane v naši študiji (tako pri simptomatskih kot pri predsimptomatskih nosilcih), zlasti glede na ugotovitev lokalizacijske napake. Presenetljiva je bila tudi nepomembna interakcija med stopnjo deleža napak pri zamenjavi in ​​zamudo v naši longitudinalni analizi, vendar je poslabšanje lokalizacije, zlasti pri daljših zamudah, morda zakrilo tudi to interakcijo.

Ključna prednost longitudinalnih študij pred presečnimi preiskavami je zmožnost oceniti, kdaj pride do sprememb. Pred kratkim se je pojavil predlog, ki nakazuje, da AD napreduje v dveh stopnjah: subhipokampalna faza, za katero so značilne okvare v kontekstualno prostih spominskih funkcijah, kot so tiste, ocenjene z nalogami prepoznavanja, ki ji sledi hipokampalna faza, ko so okvare v kontekstno bogatih spominskih funkcijah (kot npr. 'asociativni spomin') in ki klinično ustreza stopnji, na kateri je očitna kognitivna okvara (Parra, 2017). V zvezi s tem je pomembno omeniti, da je bila longitudinalna uspešnost PMC-jev bistveno slabša od kontrol tako pri nalogi 'Kaj je bilo kje?' (verjetno kontekstualno bogata spominska funkcija) kot pri RMT za besede in da se spremembe v lokalizacijska metrika naloge »Kaj je bilo kje?« je bila opažena vsaj že ob spremembah naloge RMT za besede. Upad v testih spomina za prepoznavanje je bil običajno povezan z AD (npr. (Diesfeldt, 1990)) in medtem ko je večina občutljivosti je bil opisan pri simptomatskem AD, nekatera poročila kažejo na sposobnost prepoznavanja za bolnike z blago kognitivno okvaro amnestičnega tipa z biomarkerskimi dokazi prodromalnega AD (Goldstein et al., 2019). Vendar pa relativna občutljivost in večkomponentna narava vsakega testa zagotovo vplivata na ugotovitve. Npr. , nekatera področja možganov, ki so aktivna med epizodnim iskanjem testov prepoznavanja (npr. desna sprednja prefrontalna skorja (Rugg et al., 1998) ali entorhinalna skorja (Weston et al. , 2016)), se lahko tudi prekrivajo z nevronskimi korelati vezave (čelno-temensko-MTL omrežje za konjunktivno vezavo in parietalno-okcipitalno-temporalno omrežje za relacijsko vezavo) (Jonin et al., 2019; Parra et al., 2015). Študije vzdolžnega slikanja, vključno s fiziološkimi ukrepi, kot je funkcionalna MRI, v predkliničnih populacijah AD, kot je predsimptomatska FAD, so zato potrebne za nadaljnjo ugotovitev, katere regije možganov kažejo znatne pomanjkljivosti v predklinični AD v primerjavi s kontrolami in v katerem vrstnem redu.

4.4. Omejitve

Sedanja študija ima več omejitev. Prvič, kljub povečani velikosti vzorca v primerjavi s prejšnjo presečno študijo (23 presimptomatskih nosilcev v tej študiji v primerjavi z 12 presimptomatskimi nosilci v (Liang et al., 2016)) ta ostaja razmeroma majhen zaradi nizke razširjenosti FAD. Drugič, napredovanje bolezni je zapleteno in v literaturi ni dobro opisano, zlasti pri FAD (Canevelli et al., 2014; Pavisic et al., 2020b; Ryman et al., 2014; Shea et al., 2016). Ker je naša študija vključevala nosilce mutacij iz rodovnikov z različnimi mutacijami PSEN1 in APP, je možno, da je ob upoštevanju vseh nosilcev FAD skupaj heterogenost v napredovanju bolezni med geni in mutacijami vplivala na naše rezultate. Vendar pa ustvarjanje podskupin, ki temeljijo na mutacijah, ne bi bilo mogoče zaradi vprašanj glede veljavnosti modeliranja takšnih majhnih skupin. Poleg tega so bili 'pozni' PMC-ji heterogena skupina, saj se je EYO posameznikov raztezal v 8,5 letih pred pričakovanim začetkom; povprečje=− 5,8 (SD 1,8) let in te ocene so nenatančne glede na razlike v starosti ob začetku bolezni znotraj družine (Ryman et al., 2014). Raziskovalna analiza, opravljena za ločevanje PMC-jev z mediano delitvijo, ima tudi svoje omejitve, saj lahko nekateri udeleženci ležijo blizu drug drugega v EYO, vendar so razvrščeni v različne skupine. Vendar je bila preiskava delovanja VSTM in EYO v neprekinjenem obsegu predstavljena kot dopolnilni pristop, delno iz teh razlogov. Tretjič, kvalitativno opazovanje delovanja VSTM pri 'pretvornikih' je pokazalo, da pri vseh metrikah VSTM delovanje ni sledilo edinstvenemu vzorcu, ko so udeleženci prešli v asimptomatsko fazo (pri nekaterih udeležencih so se rezultati poslabšali, pri drugih pa so ostali stabilni). Poročanje o tej znatni variabilnosti, ki je verjetno posledica 100 poskusov, ki so jih opravili udeleženci ob vsakem obisku, poleg prej omenjenih omejitev, je pomembno, saj sproža nova razmišljanja o uporabi takšnih nalog na individualni ravni. Nazadnje je mogoče naše ugotovitve razložiti tudi s pozornostjo in frontalnimi/izvršilnimi zahtevami te naloge (pri čemer je ukrep lokalizacije še posebej občutljiv zaradi svoje neprekinjene narave) in ne z vidno-prostorskimi ali spominskimi vidiki samimi kot tudi z razlikami v življenju. dejavniki poteka (npr. socialno-ekonomski status in vrsta poklica), od katerih se je pokazalo, da nekateri vplivajo na začetek in stopnjo kognitivnega upada pri posameznikih z določenimi mutacijami FAD (npr. (Aguirre-Acevedo et al., 2016)).

Skupaj imajo ugotovitve, predstavljene v tem dokumentu, pomembne posledice za uporabnost in zanesljivost te naloge, zlasti ker nekatere pomanjkljivosti v PMC (npr. napake pri zamenjavi) niso bile ponovljene. Predvsem nedavna študija FAD, ki so jo izvedli Norton in sodelavci (Norton et al., 2020), je pokazala, da stanje, ki zahteva konjunktivno vezavo barve in oblike, ni bilo prednostno povezano s tau (merjeno s pozitronsko emisijsko tomografijo – PET), temveč da ni -pogoj "samo oblika" je pokazal močnejšo povezavo. To poudarja, da je treba še veliko razumeti o vezavi VSTM in da bodo skupinske študije, ki primerjajo konjunktivno in relacijsko vezavo skozi čas, zagotovile kritične podatke o tem, kateri procesi so prizadeti, na kateri stopnji in v katerem vrstnem redu.

Vzdolžno opazovanje, da so bili primanjkljaji opaženi v poznih PMC-jih, ne pa tudi v zgodnjih PMC-jih, postavlja pomembna vprašanja o tem, kdaj je "Kaj je bilo kje?" naloga – ali relacijska vezava kot kognitivna funkcija – je lahko občutljiva na sledenje predkliničnemu upadu AD. V zvezi s tem je treba omeniti, da so bili pri analizi EYO kot neprekinjenega merila primanjkljaji opaženi do 6 let pred ocenjeno starostjo ob nastopu simptomov (povprečje EYO poznih PMC). Prihodnje študije z večjimi velikostmi vzorcev in širšim obsegom EYO bi morale nadalje raziskati vprašanja o uporabnosti in zanesljivosti.

4.5. Sklepi

Kolikor nam je znano, je to prva longitudinalna preiskava delovanja VSTM v predkliničnem vzorcu, kot je FAD, v obdobju več let. Naše ugotovitve poudarjajo, da je ocenjevanje stopnje napake na neprekinjeni lestvici lahko občutljivo merilo vzdolžnega upada v predsimptomatskih fazah FAD. Podobno s hipotezo o pospešenem pozabljanju domnevamo, da lahko podoben pojav pojasni primanjkljaje VSTM, pri čemer se sposobnost prostorskega spominjanja in ohranjanja spominske reprezentacije sčasoma pozabi s 'pospešeno hitrostjo' pri predsimptomatskem FAD v primerjavi s kontrolami.

V širšem smislu si ti rezultati zaslužijo nadaljnje raziskovanje, zlasti v luči podobnosti med občasnim in družinskim AD ter pomembnosti čim zgodnejšega odkrivanja in sledenja posameznikom, pri katerih obstaja tveganje za razvoj AD, za intervencijska preskušanja. Prihodnje longitudinalne študije, ki idealno izvajajo naloge konjunktivne in relacijske vezave na istem vzorcu, bodo morda želele raziskati korelacijo uspešnosti s funkcionalnimi izidi, volumnom hipokampusa ali odlaganjem amiloida beta, da bi dodatno potrdili njegovo uporabo za namene presejanja in spremljanja v FAD in druge predklinične populacije AD širše.