2. del: Atorvastatin ima od odmerka odvisen ugoden učinek na delovanje ledvic in s tem povezane srčno-žilne izide: post hoc analiza 6 dvojno slepih randomiziranih kontroliranih preskušanj

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Diskusija

Ta obsežna post hoc analiza, ki vključuje posamezne podatke iz 6 dolgoročnih preskušanj srčno-žilnih izidov, dokazuje, da pri bolnikih s tveganjem ali s KVB atorvastatin zmerno izboljšaledvicasčasoma delujejo odvisno od odmerka. Poleg tega ta analiza kaže, daledvicaizboljšanje delovanja je močno povezano z manjšim srčno-žilnim tveganjem neodvisno od zdravljenja, medtem ko je zmanjšanje delovanja ledvic povezano s slabšimi srčno-žilnimi izidi. Za vsako SD povečanje strmine delovanja ledvic smo med zdravljenjem z atorvastatinom (bodisi 10 ali 80 mg na dan) opazili 13- do 14-odstotno zmanjšanje večjih srčno-žilnih dogodkov in srčno-žilne umrljivosti.

Naši podatki torej kažejo, da se dolgoročna učinkovitost zaščite srca in ožilja, dosežena z atorvastatinom, odraža v učinkih na potekledvicadelovati skozi čas. Poleg tega naši rezultati poudarjajo dvosmerno povezavo med srčno-žilnim sistemom inledvice(tj. kardiorenalne osi) pri zdravljenju bolezni srca in ožilja. To pomeni, da sta zmanjšanje KVB in ponovna zaščita doseženi z zdravljenjem bolnikov s tveganjem ali s KVB z atorvastatinom. Nasprotno, renoprotektivna strategija, kot jo po naših podatkih predstavlja zdravljenje z atorvastatinom, pomeni boljše obvladovanje srčno-žilnega tveganja. V vsakodnevni klinični praksi lahko zato razmislimo o vključitvi trajektorij ledvične funkcije kot odčitka za uspeh režimov obvladovanja srčno-žilnih tveganj, poleg nadzora tradicionalnih kardiovaskularnih dejavnikov tveganja, kot so krvni tlak in cilji lipidov. Doslej noben RCT z ustrezno močjo ni testiral hipoteze, da ciljanje naledvicasprememba delovanja skozi čas lahko predstavlja dejavnik tveganja za srčno-žilne bolezni, ki je predmet zdravljenja.

Naši rezultati potrjujejo opažanja v drugih kohortah, kjerledvicaUgotovljeno je bilo tudi, da funkcija prikazuje linearno razmerje skozi čas. Nekoliko presenetljivo so imeli nakloni v vseh treh kohortah pozitivno smer. Iz drugih kardioprotektivnih sredstev, kot so zaviralci RAAS, je znano, da ta zdravila ščitijo predledvicadelovanje upada, vendar se ta sredstva običajno ne izboljšajoledvicafunkcija.6 Prejšnja objava

Slika 3. Učinekledvicanaklon funkcije na srčno-žilne (KV) izide in umrljivost zaradi vseh vzrokov (prilagojena analiza). BMI označuje indeks telesne mase; DBP, diastolični krvni tlak; HR, razmerje nevarnosti; LDL, lipoprotein nizke gostote; RAAS, sistem renin-angiotenzin-aldosteron; SBP, sistolični krvni tlak.

vroče analize 2 RCT (TNT in SPARCL, ki sta bila prav tako vključena v trenutno analizo) so pokazale, da se je povprečje eGFR povečalo med spremljanjem ob zdravljenju z atorvastatinom tako pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo kot pri bolnikih brez kronične bolezni ledvic.14,15 Omejitev teh 2 analizi je bilo, da se je med spremljanjem število preiskovancev zmanjšalo, zlasti v SPARCL.14 Zato bi nenaključni učinki lahko pojasnili splošno povečanje eGFR, kar pomeni, da so le bolniki z boljšim izidom – tisti, ki so bili randomizirani na najučinkovitejše. kraku zdravljenja —ostali v preskušanju, tisti bolniki s slabšim eGFR pa so bili opuščeni. V skladu s tem je podrobnejši pregled podatkov iz post hoc analize SPARCL pokazal, da je bila sprememba eGFR glede na izhodiščno vrednost manj pretirana pri analizi "prenesenega zadnjega opazovanja", vključno z vsemi osebami (tj. skupno 4393 namesto 2169 preiskovancev s popolnimi podatki o eGFR po 60-mesečnem spremljanju).14 Glede na to analizo je eGFR ostal stabilen v kraku z velikimi odmerki atorvastatina, medtem ko se je eGFR zmanjšal v skupini s placebom. 14 Naša študija je lahko preizkusila robustnost ledvičnih rezultatov iz 2 predhodnih post hoc analiz s kombinacijo vseh 6 RCT izidov, v katerih so bili bolniki randomizirani na atorvastatin ali kontrolno zdravljenje, in z analizo naklonovledvica(z uporabo recipročnih vrednosti serumskega kreatinina in eGFR) namesto povprečnih vrednosti eGFR pri nadaljnjih obiskih.

Zaradi domnevne linearnosti naklonov, ko se uporabi ustrezno število vrednosti kreatinina, je učinek atorvastatina naledvicaupad funkcije je podvržen razlikam v trajanju spremljanja in osipu bolnikov v veliko manjši meri. Vendar pa so v naši analizi nenaključni učinki, povezani z zaščitnim učinkom atorvastatina, lahko povzročili izboljšanje eGFR. Zato smo izvedli dodatne analize občutljivosti z vključitvijo samo podatkov o serumskem kreatininu, medtem ko so bolniki še prejemali študijsko zdravilo, kar je dalo zelo podobne rezultate kot glavna analiza. Možnost, da bi lahko nenaključni učinki pomembno vplivali na naše rezultate, se zato zdi malo verjetna, zlasti v zvezi s primerjavami med tremi skupinami. Nenaključni učinki pa so morda odgovorni za pozitivne naklone, opažene v skupini bolnikov, randomiziranih na placebo.

Druga razlaga za izboljšanjeledvicafunkcija skozi čas je lahko povezana s spremembami mišične mase, ker sta serumski kreatinin in eGFR (izračunana z uporabo serumskega kreatinina) odvisna od mišične mase. Zmanjšanje mišične mase, ki odraža izgubo beljakovin, bo povzročilo višje recipročne vrednosti kreatinina in višji eGFR. Kljub temu je izguba mišične mase običajno povezana s slabšimi rezultati, kar je v nasprotju z našim opažanjem, da so bili pozitivni nakloni povezani z ugodnim učinkom na srčno-žilne rezultate.

Nazadnje, od odmerka odvisno povečanje nagibov med zdravljenjem z atorvastatinom je lahko povezano s povečanjem aktivnosti kreatin kinaze, povezane z uporabo statina. Visoka aktivnost kreatin-kinaze lahko povzroči nižji serumski kreatinin, višji eGFR in večje izločanje kreatinina z urinom – parametri, ki običajno odražajo povečano izgubo mišic. Vendar pa je nedavna kohortna študija pri 1801 bolnikih s kronično ledvično boleznijo pokazala, da visoka serumska kreatin-kinaza ni bila povezana s hitrejšim napredovanjem v ESRD.27 V tej študiji je bila visoka serumska kreatin-kinaza povezana s pogostejšo uporabo statinov, popravek za to potencialno zmedo pa je vplivati ​​na rezultate. Zato tako ta študija kot naša ugotovitev, da je bil pozitiven naklon prisoten tudi v skupini, ki je prejemala placebo, kažeta, da se zdi, da propadanje mišic ni odgovorno za nepričakovane spremembe recipročnih naklonov kreatinina v serumu.

Če spremembe v metabolizmu kreatinina ne pojasnijo naših ugotovitev, se postavlja vprašanje, kaj predstavlja povečanje naklona? CKD je povezana z ventrikularnim in vaskularnim preoblikovanjem. Učinke preoblikovanja je mogoče obrniti z uporabo statina, kar bi lahko pomenilo izboljšanjeledvicafunkcijo. Progresivnoledvicaupad delovanja je bil povezan s subklinično aterosklerozo kot tudi s povečanim arterijskim vnetjem.28 Pokazalo se je, da atorvastatin obrne te vaskularne spremembe, ki prispevajo k povečanemu srčno-žilnemu tveganju.29 Posledično nadaljnje zmanjšanjeledvicafunkcija morda onemogočena. Drugi možni mediatorji so oksidativni stres in ledvične mikrovaskularne spremembe, ki prispevajo k ledvični okvari, vendar nanje blagodejno vpliva zdravljenje s statini.30 Opozoriti je treba, da ti neposredni učinki, poleg učinkovitosti zniževanja lipidov, na ožilje in ledvice morda ne bodo prisotni po zdravljenje z vsemi statini. Študije PLANET so pokazale izrazit učinek zdravljenja z atorvastatinom v primerjavi z zdravljenjem z rosuvastatinom. 11 Medtem ko je atorvastatin v odmerku 80 mg povzročil zmanjšanje albuminurije in stabilizacijo eGFR, je rosuvastatin povzročil večjo albuminurijo in zmanjšanje eGFR.

Omejitve

Treba je obravnavati številne omejitve naše študije. Prvič, v idealnem primeru bi prisotnost vseh 3 skupin v RCT zmanjšala veliko heterogenost osnovnih značilnosti, ki smo jo opazili v naši študiji zaradi uporabe različnih sklopov študij. Heterogeni učinki v študijah oledvicaopazili so naklon delovanja, vendar so bili vsi nakloni v isti smeri, kar kaže, da je bil učinek na delovanje ledvic močan. Kljub prilagoditvam osnovnih značilnosti v naših analizah lahko razlike v značilnostih bolnikov med preskušanji še vedno do neke mere pojasnijo, zakaj se je velikost učinka na naklon razlikovala. Drugič, študije v tej analizi so vključevale bolnike z ohranjeno ledvično funkcijo in nizkim tveganjem za razvoj ESRD. Zato so spremembe vledvicafunkcije skozi čas zelo majhne in zato omejene vrednosti v vsakodnevni klinični praksi. Tretjič, albuminurija je pomemben označevalec tveganja za progresivno upadanje delovanja ledvic, vendar v naši analizi nismo mogli oceniti učinkov albuminurije skozi čas, ker to ni bilo sistemsko ocenjeno v vključenih preskušanjih. Nazadnje, iz istega razloga nismo mogli obravnavati časovno spremenljivih spremenljivk, ki vplivajo na naklone, kot je izboljšanje nadzora krvnega tlaka ali uvedba zaviralcev RAS pri spremljanju 6 RCT. Skratka, naša analiza kaže, da se atorvastatin izboljšaledvicasčasoma delujejo na način, ki je odvisen od odmerka (tj. 80- mg v primerjavi z odmerkom 10- mg). V vsaki od zdravljenih skupin se je izkazalo, da je izboljšanje delovanja ledvic močno povezano z manjšim tveganjem za srčno-žilne bolezni. Ti podatki podpirajo idejo, da se tako kardio- kot vaskuloprotektivna učinkovitost farmakološkega sredstva odraža v poteku delovanja ledvic skozi čas. Čeprav so bile spremembe majhne, ​​naši podatki tudi kažejo, da je ta parameter povezan z ledvicami in ne samo

Znižanje holesterola LDL lahko predstavlja nadomestno končno točko za dolgoročne rezultate pri bolnikih s srčno-žilnim tveganjem.

Zahvala

Zagotovljena ni bila nobena pomoč pri razvoju ali pisanju vsebine, vendar je podporo pri pripravi številk zagotovil Jon Edwards pri Engage Scientific Solutions, financiral pa jo je Pfizer. Ustrezni avtor je imel popoln dostop do vseh podatkov v študiji in je imel končno odgovornost za odločitev o predložitvi v objavo. Nobeden od akademskih avtorjev za delo pri tem članku ni prejel nadomestila.

Viri financiranja

To delo vključuje 6 kliničnih preskušanj (CARDS [ClinicalTrials.gov [NCT00327418]; SPARCL [NCT00147602]; TNT [NCT003 27691]; ASCOT; ASPEN; in SAGE) je sponzoriral Pfizer.

Razkritja

Dr. Fayyad, Laskey in DeMicco so zaposleni v Pfizer Inc (New York, NY). Dr. Waters je prejel honorarje za predavanja in plačilo za sodelovanje v odborih za klinično preskušanje od Merck Schering-Plough (Whitehouse Station, NJ) in Pfizer Inc. Preostali avtorji nimajo nobenih razkritij za poročanje.

Reference

1. Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. kroničnoledvicabolezni in tveganja smrti, srčno-žilnih dogodkov in hospitalizacije. N Engl J Med. 2004;351:1296-1305.

2. Mitch WE, Walser M, Buffington GA, Lemann J Jr. Preprosta metoda ocenjevanja napredovanja kronične odpovedi ledvic. Lanceta. 1976; 2: 1326–1328.

3. Matsushita K, Selvin E, Bash LD, Franceschini N, Astor BC, Coresh J. Sprememba ocenjenih GFR, povezanih s koronarno srčno boleznijo in umrljivostjo. J Am Soc Nephrol. 2009; 20: 2617–2624. Atorvastatin inLedvicaFunkcija Vogt et al

4. Coresh J, Turin TC, Matsushita K, Sang Y, Ballew SH, Appel LJ, Arima H, Chadban SJ, Cirillo M, Djurdjev O, Green JA, Heine GH, Inker LA, Irie F, Ishani A, Ix JH, Kovesdy CP, Marks A, Ohkubo T, Shalev V, Shankar A, Wen CP, de Jong PE, Iseki K, Stengel B, Gansevoort RT, Levey AS; Za konzorcij CKD Prognosis. Zmanjšanje ocenjene hitrosti glomerulne filtracije in posledično tveganje za končno ledvično odpoved in umrljivost. JAMA. 2014; 311: 2518–2531.

5. Flack JM, Neaton JD, Daniels B, Esunge P. Etnična pripadnost in ledvična bolezen: lekcije iz preskušanja intervencije z več dejavniki tveganja in študije zdravljenja blage hipertenzije. Am J Kidney Dis. 1993; 21: 31–40.

6. Holtkamp FA, de Zeeuw D, Thomas MC, Cooper ME, de Graeff PA, Hillege HJ, Parving HH, Brenner BM, Shahinfar S, Lambers Heerspink HJ. Akutno znižanje ocenjene hitrosti glomerularne filtracije med zdravljenjem z losartanom napoveduje počasnejše zmanjšanje dolgoročne ledvične funkcije. Kidney Int. 2011; 80: 282–287.

7. Baigent C, Landray MJ, Reith C, Emberson J, Wheeler DC, Tomson C, Wanner C, Krane V, Cass A, Craig J, Neal B, Jiang L, Hooi LS, Levin A, Agodoa L, Gaziano M, Kasiske B, Walker R, Massy ZA, Feldt-Rasmussen B, Krairittichai U, Ophascharoensuk V, Fellstrom B, Holdaas H, Tesar V, Wiecek A, Grobbee D, de Zeeuw D, Gronhagen-Riska C, Dasgupta T, Lewis D, Herrington W, Mafham M, Majoni W, Wallendszus K, Grimm R, Pedersen T, Tobert J, Armitage J, Baxter A, Bray C, Chen Y, Chen Z, Hill M, Knott C, Parish S, Simpson D, Sleight P , Young A, Collins R; Raziskovalci SHARP. Učinki znižanja holesterola LDL s simvastatinom in ezetimibom pri bolnikih s kronično boleznijo ledvic (študija zaščite srca in ledvic): randomizirano, s placebom nadzorovano preskušanje. Lanceta. 2011; 377: 2181–2192.

8. Vode DD. Znižanje LDL-holesterola in ledvični rezultati. Curr Opin Lipidol. 2015; 26: 195–199.

9. Sandhu S, Wiebe N, Fried LF, Tonelli M. Statini za izboljšanje ledvičnih rezultatov: meta-analiza. J Am Soc Nephrol. 2006; 17: 2006–2016.

10. Fassett RG, Robertson IK, Ball MJ, Geraghty DP, kardinal JW, Coombes JS. Učinki atorvastatina na NGAL in cistatin C pri kronični ledvični bolezni: post hoc analiza preskušanja LORD. Presaditev Nephrol Dial. 2012; 27: 182–189.

11. de Zeeuw D, Anzalone DA, Cain VA, Cressman MD, Heerspink HJ, Molitoris BA, Monyak JT, Parving HH, Remuzzi G, Sowers JR, Vidt DG. Ledvični učinki atorvastatina in rosuvastatina pri bolnikih s sladkorno boleznijo, ki imajo progresivno ledvično bolezen (PLANET I): randomizirano klinično preskušanje. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015; 3: 181–190.

12. Fassett RG, Robertson IK, Ball MJ, Geraghty DP, Coombes JS. Vpliv atorvastatina na delovanje ledvic pri kronični ledvični bolezni: randomizirano, dvojno slepo, s placebom kontrolirano preskušanje. ateroskleroza. 2010; 213: 218–224.

13. Tonelli M, Isles C, Craven T, Tonkin A, Pfeffer MA, Shepherd J, Sacks FM, Furberg C, Cobbe SM, Simes J, West M, Packard C, Curhan GC. Vpliv pravastatina na hitrostledvicaizguba funkcije pri ljudeh s koronarno boleznijo ali pri ljudeh s tveganjem zanjo. Naklada. 2005;112:171–178.

14. Amarenco P, Callahan A III, Campese VM, Goldstein LB, Hennerici MG, Messig M, Sillesen H, Welch KM, Wilson DJ, Zivin JA. Vpliv visokih odmerkov atorvastatina na delovanje ledvic pri osebah z možgansko kapjo ali prehodnim ishemičnim napadom v preskušanju SPARCL. Možganska kap. 2014; 45: 2974–2982.

15. Shepherd J, Kastelein JJ, Bittner V, Deedwania P, Breazna A, Dobson S, Wilson DJ, Zuckerman A, Wenger NK; Obravnava novih tarč preiskovalcev. Učinek intenzivnega zniževanja lipidov z atorvastatinom na delovanje ledvic pri bolnikih s koronarno srčno boleznijo: študija Treating to New Targets (TNT). Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139.

16. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA, Livingstone SJ, Charlton-Menys V, DeMicco DA, Fuller JH; CARDS Preiskovalci. Učinki atorvastatina naledvicaizidi in srčno-žilne bolezni pri bolnikih s sladkorno boleznijo: analiza iz Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS). Sem JLedvicaDis. 2009; 54: 810–819.

17. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A III, Goldstein LB, Hennerici M, Rudolph AE, Sillesen H, Simunović L, Szarek M, Welch KM, Živin JA; Preprečevanje kapi z agresivnim zniževanjem ravni holesterola (SPARCL). Visoki odmerki atorvastatina po možganski kapi ali prehodnem ishemičnem napadu. N Engl J Med. 2006; 355: 549–559.

18. Knopp RH, d'Emden M, Smilde JG, Pocock SJ. Učinkovitost in varnost atorvastatina pri preprečevanju kardiovaskularnih končnih točk pri osebah s sladkorno boleznijo tipa 2: študija atorvastatina za preprečevanje končnih točk koronarne srčne bolezni pri diabetes mellitusu, neodvisnem od insulina (ASPEN). Diabetes Care. 2006; 29: 1478–1485.

19. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA, Livingstone SJ, Thomason MJ, Mackness MI, Charlton-Menys V, Fuller JH; CARDS Preiskovalci. Primarno preprečevanje srčno-žilnih bolezni z atorvastatinom pri sladkorni bolezni tipa 2 v Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentrično randomizirano, s placebom nadzorovano preskušanje. Lanceta. 2004; 364: 685–696.

20. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC, Gotto AM, Greten H, Kastelein JJ, Shepherd J, Wenger NK; Obravnava novih tarč (TNT) preiskovalcev. Intenzivno zniževanje lipidov z atorvastatinom pri bolnikih s stabilno koronarno boleznijo. N Engl J Med. 2005;352:1425–1435.

21. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, Olsson AG, Tikkanen MJ, Holme I, Larsen ML, Bendiksen FS, Lindahl C, Szarek M, Tsai J; Postopno zmanjšanje končnih točk s študijsko skupino za agresivno zniževanje lipidov. Visoki odmerki atorvastatina v primerjavi z običajnim odmerkom simvastatina za sekundarno preprečevanje po miokardnem infarktu: študija IDEAL: randomizirano kontrolirano preskušanje. JAMA. 2005; 294: 2437–2445.

22. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O'Brien E, Ostergren J; Preiskovalci ASCOT. Preprečevanje koronarnih dogodkov in dogodkov možganske kapi z atorvastatinom pri bolnikih s hipertenzijo, ki imajo povprečno ali nižjo koncentracijo holesterola od povprečja, v Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial– Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): multicentrično randomizirano kontrolirano preskušanje. Lanceta. 2003;361:1149-1158.

23. Deedwania P, Stone PH, Bairey Merz CN, Cosin-Aguilar J, Koylan N, Luo D, Ouyang P, Piotrowicz R, Schenck-Gustafsson K, Sellier P, Stein JH, Thompson PL, Tzivoni D. Učinki intenzivnega v primerjavi z zmerno zniževanje lipidov pri miokardni ishemiji pri starejših bolnikih s koronarno srčno boleznijo: rezultati študije ocenjevanja ciljev pri starejših (SAGE). Naklada. 2007; 115: 700–707.

24. Wanner C, Krane V, Marz W, Olschewski M, Mann JF, Ruf G, Ritz E; Nemški raziskovalci sladkorne bolezni in dialize. Atorvastatin pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 na hemodializi. N Engl J Med. 2005;353:238–248.

25. Koren MJ, Hunninghake DB; ALLIANCE Preiskovalci. Klinični rezultati pri bolnikih s koronarno boleznijo srca, ki so bili agresivno zdravljeni v klinikah za zniževanje lipidov: študija ALLIANCE. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1772–1779.

26. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, Gansevoort RT, Grantham JJ, Higashihara E, Perrone RD, Krasa HB, Ouyang J, Czerwiec FS; Preiskovalci TEMPO 3:4. Tolvaptan pri bolnikih z avtosomno dominantno policistično boleznijoledvicabolezen. N Engl J Med. 2012; 367: 2407–2418.

27. Flahault A, Metzger M, Chasse JF, Haymann JP, Boffa JJ, Flamant M, Vrtovsnik F, Houllier P, Stengel B, Thervet E, Pallet N. Nizka raven kreatin kinaze v serumu napoveduje smrtnost pri bolnikih s kroničnoledvicabolezen. PLoS One. 2016; 11: e0156433.

28. Bernelot Moens SJ, Verweij SL, van der Valk FM, van Capelleveen JC, Kroon J, Versloot M, Verberne HJ, Marquering HA, Duivenvoorden R, Vogt L, Stroes ES. Arterijska in celična vnetja pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. J Am Soc Nephrol. 2017; 28: 1278–1285.

29. Tawakol A, Fayad ZA, Mogg R, Alon A, Klimas MT, Dansky H, Subramanian SS, Abdelbaky A, Rudd JH, Farkouh ME, Nunes IO, Beals CR, Shankar SS. Intenziviranje terapije s statini povzroči hitro zmanjšanje aterosklerotičnega vnetja: rezultati študije izvedljivosti multicentrične fluorodeoksiglukozno-pozitronske emisijske tomografije/računalniške tomografije. J Am Coll Cardiol. 2013; 62: 909–917.

30. Chade AR, Zhu X, Mushin OP, Napoli C, Lerman A, Lerman LO. Simvastatin spodbuja angiogenezo in preprečuje mikrovaskularno preoblikovanje pri kronični ledvični ishemiji. FASEB J. 2006; 20:1706–1708.

DODATNO GRADIVO