EchinacosideŠčiti pred MPP+-induced neuronal apoptosis preko ROS/ATF3/CHOP Pathway Regulation

Qing Zhao1 • Xiaoyan Yang2 • Dingfang Cai3,4 • Ling Ye5,6 • Yuqing Hou1 •

Lijun Zhang1 • Jiwei Cheng1 • Yuan Shen1 • Kaizhe Wang5 • Yu Bai1

Stik:joanna.jia@wecistanche.com

Pls kliknite tukaj na Del 2

Echinacosideiz Cistanche deserticola ima učinekZavira apoptoza

Razpravo

ECH je eden najbolj aktivnihfeniletanoidni glikozidioksidativnega in prosto radikalnega ovlaščanja [26]. Več študij je pokazalo, da bistveno izboljšuje motorično vedenje in zavira izgubo nigralNIH DA nevronov v MPTP-

lezije miši, Drugi rezultati so pokazali, daECHščiti nevrone z zaviranjem aktivne kaskade-3/8 v celicah cerebellarnih zrnc in povečanjem izražanja GDNF in nevrotrofnih dejavnikov, ki izhajajo iz možganov v SNC [10, 11]. Podatki iz sedanje študije so pokazali, daECHneposredno zavira MPP?- induced ROS proizvodnjo v SH-SY5Y nevroblastoma celic. ROS je eden od produktov celične energijske presnove. V normalnih pogojih superoksid dismutaze in drugi antioksidanti varujejo pred kopičenjem ROS in zavirajo [27]. Znano je, da so mitohondrije glavni vir celične ROS, ros generacija pa je povezana z mitohontrijsko morfologijo in funkcijo [28]. V zadnjih študijah so poročali, da so lahko mitohontrijska škoda in proizvodi ROS vključeni v apoptozo, ki jo povzroči MPP?, v celicah SH-SY5Y [7, 29]. Sedanje študije so pokazale, da zaščita mitohondrialne strukture ali mitohondrialnih procesov abrogira apoptozo, ki jo povzroči MPP? [29, 30]. Več študij je pokazalo, daECHščiti preživetje celic v različnih modelih PD preko blokiranja mitohontrijskih poškodb, ki jih povzroči MPP? [13, 21]. Nedavna študija je pokazala, da MPP? deloma odgovoren za nekrozo v celicah SH- SY5Y [31]. Pri primarnih nevronih, MPP? povzroči nekrozo s povečanjem izražanja in izločanja TNF-a in IL-1b ter zmanjšanjem izražanja in izločanja insulinu podobnih rastnih faktorjev-1 [32]. Številne študije kažejo, da je apoptoza prevladujoč vzrok za MPP?- inducirali SH-SY5Y celice smrti. Naši podatki so tudi močno podprli to hipotezo (sl. 4, 9).

Celice, ki so dosledno izpostavljene pretirani ROS, lahko razvijejo resna vprašanja, vključno s poškodbami lipidnega membranskega sistema, spremembami v prevajanju in zgibanju beljakovin ter povečano genomsko instabilnostjo [33]. Nazadnje, prekomerna ROS povzroči prepis genov, povezanih z apoptozo, in na koncu povzroči apoptozo ali smrt

[34, 35]. ATF3 in CHOP sta dva najbolj kritična gena za stresne odzive, ki jih povzroči ROS. Nedavne študije so pokazale MPP?- induced ATF3 in CHOP izraz v nevroblastoma celic [9, 23]. ATF3 upregulira p53 izraz in povzroči apoptozo v celicah SH-SY5Y [23] in drugih celicah [17, 36]. Zanimivo je, da je nedavna študija pokazala, da ima ATF3 upregulacija p53 pomembno vlogo pri apoptozi, ki jo je inducirali MPP? [36]. CHOP je bil prvič identificiran kot faktor prepisa, ki je induciran kot odziv na aretacijo rasti in škodo DNK. ATF3 uravnava izraz CHOP in povezuje s CHOP za moduliranje apoptoze [37, 38]. Naši rezultati so pokazali, daECHučinkovito zatrl ATF3 izraz z ali brez MPP? (slika 3A) in je zavirala tudi apoptozo, ki jo je inducirali MPP (slika 4A). Poleg CHOP,ECHp53 in PUMA v celični model PD (slika 7). Ti rezultati kažejo, da ima ECH vlogo pri modulaciji izraza ATF3.

Cistancheehinakozidima učinek povečanjaimunost

Naši rezultati so pokazali tudi, da je atf3 navzdol reguliranje s shRNA bistveno poostrili CHOP izraz in razčlenjeno raven caspase-3, ki je bila prej inducirana z MPP? (slika 6C). To kaže, da atf3 igra vlogo v MPP?- induced apoptosis celic SH-SY5Y. V sl. 11 Predlagani mehanizmi, ki so na podlagi zaščitnih ukrepovECHinducirali apoptozo v celicah SH-SY5Y.ECHpoostri nastanek ROS, ki ga povzroči MPP?, in nato navzdol ureja izražanje ATF3 in CHOP. ECH tudi neposredno zavira atf3 izraz. Druga veja kaže, da ECH spodbuja izražanje proteina proti apoptozi, GDNF, v celicah, zdravljenih z MPP?. ATF3 uravnava izražanje pro-apoptoze beljakovin p53 tudi v modelu PD celic. Vsi ti ukrepi prispevajo k zaščitnemu učinku ECH pred apoptozo, ki jo povzroči MPP?.

poleg tega so rezultati pokazali, daECHizboljšan GDNF izraz po MPP? SH-SY5Y celicah (slika 3B). GDNF je pomemben dejavnik za preživetje nevronov [14]. Ti rezultati in vitro so skladni s podatki živalskih modelov [14].

Rezultati sedanje študije skupaj kažejo, da ima pot ROS/ATF3/CHOP kritično vlogo v zaščitnih mehanizmihECHproti da celični apoptozi, ki jo je inducirali MPP?, ki razkriva nov mehanizem zaECHnevrološke zaščite v in vitro modelu PD (slika 11).

Cistancheehinakozid imaprotivnetnaučinek

Priznanja To delo so podprli Nacionalna fundacija za naravoslovje Kitajske (81202814), šanghajska občinska komisija za zdravje in načrtovanje družine (20124y116) in Shema financiranja financiranja usposabljanja mladih učiteljev shanghaiskih fakultet in univerz, Kitajska (zzszy12026). Zahvaljujemo se dr. Yunsheng Yuanu, profesorju Dazheng Wu in izredni profesor peihao Yin za navodila za poskuse in pripravo rokopisa.

CistancheehinakozidimanevroprotektivneUčinki

Sklicevanja

1. Kalia LV, Lang AE. Parkinsonova bolezen. Lancet 2015, 386: 896–902.

2. Lees AJ, Hardy J, Revesz T. Parkinsonova bolezen. Lancet 2009, 373: 2055–2066.

3. Pagonabarraga J, Kulisevsky J, Strafella AP, Krack P. Apathy pri Parkinsonovi bolezni: klinične značilnosti, nevralni substrati, diagnoza in zdravljenje. Lancet Neurol 2015, 14: 518–531.

4. Lehri-Boufala S, Ouidja MO, Barbier-Chassefiere V, Henault E, Raisman-Vozari R, Garrigue-Antar L, et al. Nove vloge glikozaminoglikona pri združevanju alfa-sinukleina v celični model Parkinsonove bolezni. PLOS One 2015, 10: e0116641.

5. Duka T, Duka V, Joyce JN, Sidhu A. Alpha-Synuclein prispeva k GSK-3beta-katalizirano Tau fosforilacijo v Parkin- sinov modelov bolezni. FASEB J 2009, 23: 2820–2830.

6. Zhang ZG, Wu L, Wang JL, Yang JD, Zhang J, Li LH, et al. Astragalozid IV preprečuje MPP(?) -sproducijo SH-SY5Y smrt celic prek zaviranja poti, posredovane z Baxom, in proizvodnje ROS. Mol Cell Biochem 2012, 364: 209–216.

7. Lee DH, Kim CS, Lee YJ. Zdravilo Astaxanthin ščiti pred mitohontrijsko disfunkcijo, ki jo povzroči MPTP/ MPP, in proizvodnjo ROS in vivo in in vitro. Hrana Chem Toxicol 2010, 49: 271–280.

8. Ye Q, Huang B, Zhang X, Zhu Y, Chen X. Astaxanthin ščiti pred MPP(?) -povzroči oksidativni stres v celicah PC12 prek osi HO-1/NOX2. BMC Neurosci 2013, 13: 156.

9. Conn KJ, Gao WW, Ullman MD, McKeon-O'Malley C, Eisenhauer PB, Fine RE, et al. Specifična up-regulation gadd153/ CHOP v 1-metil-4-fenil-piridinium obdelanih celic SH-SY5Y. J Neurosci Res 2002, 68: 755–760.

10. Zhao Q, Gao J, Li W, Cai D. Nevrotrofični in nevrorescue učinki Echinacoside v subakut MPTP miško model Parkinsonove bolezni. Brain Res 2010, 1346: 224–236.

11. Geng X, Tian X, Tu P, Pu X. Nevroprotektivni učinki ehinakozid v modelu MPTP miške Parkinsonove bolezni. Eur J Pharmacol 2007, 564: 66–74.

12. Deng M, Zhao JY, Tu PF, Jiang Y, Li ZB, Wang YH. Echinacoside rešuje živčne celice SHSY5Y iz apoptoze, ki jo povzroči TNFalpha. Eur J Pharmacol 2004, 505: 11–18.

13. Wang YH, Xuan ZH, Tian S, Du GH. Ehinakozid ščiti pred 6-Hidroksidopaminom inducirajo mitohontrijsko disfunkcijo in vnetnimi odzivi v PC12 Celice prek zmanjševanja PROIZVODNJE ROS. Evid Based Complement Alternat Med 2015, 2015: 189–239.

14. Zhao Q, Cai D, Bai Y. Selegiline rešuje gait primanjkljaje in izgubo dopaminergičnih nevronov pri subakutnem MPTP mišjem modelu Parkinsonove bolezni. Int J Mol Med 2013, 32: 883–891.

15. Lingor P, Unsicker K, Krieglstein K. Midbrain dopaminergični nevroni so z uporabo GDF-5 zaščiteni pred poškodbami, ki jih povzročijo radikali. Kratka komunikacija. J Neural Transm (Dunaj) 1999, 106: 139–144.

16. Hegarty SV, Collins LM, Gavin AM, Roche SL, Wyatt SL, Sullivan AM, et al. Canonical BMP-Smad signalizacija spodbuja nevritno rast pri podgana midbrain dopaminergičnih nevronov. Neuromolecular Med 2014, 16: 473–489.

17. Wang H, Mo P, Ren S, Yan C. Aktiviranje faktorja prepisa 3 aktivira p53 s preprečevanjem vezave E6 povezanih beljakovin na E6. J Biol Chem 2010, 285: 13201–13210.

18. Weng S, Zhou L, Deng Q, Wang J, Yu Y, Zhu J, et al. Niclosamide induced cell apoptosis via upregulation of ATF3 andactivation of PERK in Hepatocellular carcinoma cells. BMC Gastroenterol 2016, 16: 25.

19. Yuan Y, Zhang X, Weng S, Guan W, Xiang D, Gao J, et al. Izražanje in čiščenje bioaktivne rekombinantne miške visoke čistosti SPP1 v escherichia coli. Appl Biochem Biotechnol 2014, 173: 421–432.

20. Franklin Keith BJ, Paxinos G. Mišji možgani v stereotaksičnih koordinatah. 3. ed. San Diego: Academic Press, 2007: 52–63.

21. Zhu M, Zhou M, Shi Y, Li WW. Učinki ehinakozidov na MPP(?) -inducirali fragmentacijo mitohondra, mitofagijo in apoptozo celic v celicah SH-SY5Y. Journal of Chinese Integrative Medicine 2012, 10: 1427–1432.

22. Wang WA, Groenendyk J, Michalak M. Endoplasmic reticulum stresom povezane odzive pri raku. Biochim Biophys Acta 2014, 1843: 2143–2149.

23. Tian Z, An N, Zhou B, Xiao P, Kohane IS, Wu E. Citotoksični diarylheptanoid inducira aretacijo celičnih ciklov in apoptozo preko povečanja ATF3 in stabilizacijo p53 v celicah SH-SY5Y. Rak Kemoter Pharmacol 2009, 63: 1131–1139.

24. Hai T, Wolfgang CD, Marsee DK, Allen AE, Sivaprasad U. ATF3, in stresni odzivi. Gene Expr 1999, 7: 321–335.

25. Li Y, Guo Y, Tang J, Jiang J, Chen Z. Nova spoznanja o vlogah apoptoze, ki jo povzroči CHOP, v er stresu. Acta Biochim Biophys Sin (Šanghaj) 2015, 47: 146–147.

26. Heilmann J, Calis I, Kirmizibekmez H, Schuhly W, Harput S, Sticher O. Radikalna aktivnost glikozidov fenilethanoidov v FMLP stimulira človeških polimorfonuklearnih levkocitov: razmerja med strukturo in aktivnostjo. Planta Med 2000, 66: 746–748.

27. Indo HP, Yen HC, Nakanishi I, Matsumoto K, Tamura M, Nagano Y, et al. Teorija mitohontrijevega superoksida za oksidativne stresne bolezni in staranje. J Clin Biochem Nutr 2015, 56: 1–7.

28. Willems PH, Rossignol R, Dieteren CE, Murphy MP, Koopman WJ. Redox Homeostasis in Mitochondrial Dynamics. Cell Metab 2015, 22: 207–218.

29. Yang L, Zhao K, Calingasan NY, Luo G, Szeto HH, Beal MF. Peptidi, usmerjeni v mitohondrije, ščitijo pred nevrotoksičnostjo 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina. Antioksid redox signal 2009, 11: 2095–2104.

30. Cartelli D, Ronchi C, Maggioni MG, Rodighiero S, Giavini E, Cappelletti G. Mikrotubule disfunkcija pred okvaro prevoza in poškodbe mitohondrijev v MPP? -inducira nevrodegeneracijo. J Neurochem 2010, 115: 247–258.

31. Jantas D, Greda A, Golda S, Korostynski M, Grygier B, Roman A, et al. Nevroprotektivni učinki aktivatorjev metabotropnih glutamat receptorjev II in III proti MPP(?) -induced cell death in human neuroblastoma SH-SY5Y cells: vpliv stanja diferenciacije celic. Nevrofarmakologija 2014, 83: 36–53.

32. Liu Z, Chen HQ, Huang Y, Qiu YH, Peng YP. Preoblikovanje faktorja rasti beta1 deluje preko TbetaR-I na mikroglijo za zaščito pred MPP(?) -inducijo dopaminergično nevronsko izgubo. Brain Behav Immun 2016, 51: 131–143.

33. Smeyne M, Smeyne RJ. Glutaion metabolizem in Parkinsonova bolezen. Free Radic Biol Med 2013, 62: 13–25.

34. Wei R, Zhang R, Xie Y, Shen L, Chen F. Vodik zavira hipoksijo/reoksigenacijo inducijo smrti celic v hipokampalnih nevronih z zmanjšanjem oksidativnega stresa. Cell Physiol Biochem 2015, 36: 585–598.

35. Jiang H, Ren Y, Zhao J, Feng J. Parkin ščiti človeške dopaminergične nevroblastoma celice pred apoptozo, ki jo povzroči dopamin. Hum Mol Genet 2004, 13: 1745–1754.

36. Khwanraj K, Phruksaniyom C, Madlah S, Dharmasaroja P. Diferencialno izražanje proteinov tirozin hidroksilaze in apoptoze povezanih genov v diferenciiranih in nediferenciiranih SH-SY5Y nevroblastoma celic, zdravljenih z MPP?. Nevrol res

Int 2015, 2015: 734703. (Dodajte doto ali dodajte strani!).

37. Jiang HY, Wek SA, McGrath BC, Lu D, Hai T, Harding HP, et al. Aktiviranje faktorja 3 je sestavni del evkarionskega incitacijo faktorja 2 kinazne stresne reakcije. Mol Cell Biol 2004, 24: 1365–1377.

38. Xu L, Su L, Liu X. PKCdelta uravnava izraze smrtnih receptorjev 5, ki jih ps-341 inducira z atf4-ATF3/CHOP osjo v človeških celicah pljučnega raka. Mol Cancer Ther 2012, 11: 2174–2182.