Del Ⅰ Povezava med indoksil sulfatom in začetkom dialize ter srčnimi izidi pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo

Povzetek

Indoksil sulfat, uremični toksin, vezan na beljakovine, je bil opisan kot pospeševalec ateroskleroze in fibroze. Namen te študije je bil ugotoviti, ali je serumski indoksil sulfat povezan s srčnimi nepravilnostmi, srčno-žilnimi dogodki in napredovanjem ledvic na dializo pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo (CKD).

V prospektivno študijo je bilo vključenih 89 bolnikov s KLB od 3. do 5. stopnje. Izmerili so biokemične podatke seruma in indoksil sulfat. Vsi bolniki so bili podvrženi ehokardiografskemu pregledu. Globalna vzdolžna deformacija (GLS) je bila izračunana z uporabo dvodimenzionalnega sledenja pegam. Klinični izidi, vključno s srčno-žilnimi dogodki in začetkom dialize, so bili zabeleženi med 2--letnim spremljanjem.

Patients were divided into 2 groups based on the median value of serum indoxyl sulfate (low and high indoxyl sulfate groups). Kaplan–Meier analysis revealed that patients with higher indoxyl sulfate (≥6.124 mg/L) were significantly associated with renal progression to dialysis (p < 0.001). There was no significant difference in cardiovascular events between the 2 groups (p = 0.082). In addition, serum indoxyl sulfate level was independently associated with GLS (r = 0.62; p = 0.01). The risk of cardiovascular events was significantly higher in patients with impaired GLS (>−16 odstotkov ) (p=0.015).

Raven indoksil sulfata v serumu je bila pomemben napovedovalec napredovanja kronične ledvične bolezni do dialize in je bila povezana z GLS, parametrom pegaste ehokardiografije, ki predstavlja zgodnjo sistolično disfunkcijo LV. Poleg tega je bil GLS povezan s srčno-žilnimi dogodki pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. Merjenje indoksil sulfata v serumu lahko pomaga prepoznati bolnike s kronično ledvično boleznijo z visokim dializnim in srčno-žilnim tveganjem poleg tradicionalnih dejavnikov tveganja.

Ključne besede

indoksil sulfat, kronična ledvična bolezen, ehokardiografski parametri, ledvični izidi, srčno-žilni dogodki.

Kliknite tukaj, da dobiteKoristi Cistanche

Uvod

Kronična ledvična bolezen (CKD) je eden najpomembnejših svetovnih zdravstvenih problemov in močno povečuje srčno-žilne bolezni (KVB). Pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo je bila prevalenca srčnega popuščanja in akutnega miokardnega infarkta približno štirikrat večja kot pri normalni populaciji. Poleg tega se srčno-žilni dogodki in tveganja umrljivosti znatno povečajo skupaj s stopnjo upada delovanja ledvic. Razvoja kardiomiopatije in vaskulopatije pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo ni mogoče pojasniti samo s tradicionalnimi dejavniki tveganja, kot so hipertenzija, dislipidemija, sladkorna bolezen in kajenje. Predlagani so tudi dodatni dejavniki tveganja, vključno z oksidativnim stresom, vnetjem, endotelijsko disfunkcijo in uremično specifičnimi dejavniki tveganja, kot so kopičenje uremičnega toksina, anemija in mineralna kostna motnja (CKD-MBD).

Indoksil sulfat je pomemben uremični toksin, vezan na beljakovine, pridobljen iz indola, stranskega produkta presnove triptofana črevesnega mikrobioma. Indoksil sulfata pri bolnikih z ledvično insuficienco ni mogoče učinkovito odstraniti, kar ima za posledico kopičenje v telesu in škodljive posledice na več organih. Študije in vitro in študije na živalih so predhodno pokazale povezavo med indoksil sulfatom in poškodbo ledvičnih tubularnih celic, tubulointersticijsko fibrozo, srčno fibrozo, vaskularno kalcifikacijo in aterosklerozo. Vse več kliničnih študij kaže, da lahko indoksil sulfat prispeva tudi k KVB in umrljivosti pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. Vendar povezava ravni indoksil sulfata v serumu in napredovanja ledvic, zlasti začetka dialize, ter strukturnih srčnih nepravilnosti pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo še vedno zahteva več dokazov.

V tej prospektivni 2--letni kohortni študiji spremljanja smo želeli ugotoviti, ali je raven indoksil sulfata povezana z napredovanjem ledvic in srčnimi nepravilnostmi, ki jih predstavljajo ehokardiografski parametri. Poleg tega je ta študija raziskala tudi, ali so indoksil sulfat in srčne nenormalnosti, povezane z ehokardiografijo, možni napovedovalci kardiovaskularnih (KV) dogodkov pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo v fazi 3–5 pred dializo.

Suha cistančainCistanche tablete

Metode

1. Študija populacije

Vključili smo bolnike s kronično ledvično boleznijo pred dializo 3–5. hitrost glomerularne filtracije (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m²opredeljeno z enačbo sodelovanja pri epidemiologiji kronične ledvične bolezni (CKD-EPI) vsaj 3 mesece. Kriteriji za izključitev so bili bolniki s KVB (akutna koronarna bolezen, kongestivno srčno popuščanje, cerebrovaskularna bolezen) v zadnjih 3 mesecih.

2. Zbiranje podatkov

Pridobljeni so bili demografski podatki, vključno s starostjo, spolom, vzroki KLB in anamnezo. Pri vseh bolnikih so opravili izhodiščne laboratorijske meritve, ehokardiografijo, meritve gleženjsko-brahialnega indeksa (ABI) in kardiogleženjskega žilnega indeksa (CAVI). Serumski indoksil sulfat je bil izmerjen s tekočinsko kromatografijo visoke ločljivosti (HPLC) na oddelku za farmakologijo Medicinske fakultete Univerze Chulalongkorn.

Vse ehokardiografske parametre je opravil in izmeril en izkušen kardiolog, ki je bil slep za podatke o bolnikih. Dvodimenzionalne (2D) in 2D vodene slike v M-načinu so bile posnete iz standardiziranih pogledov (4-komora, 2-komora in apikalna dolga os) z uporabo harmoničnega slikanja v sivih lestvicah in shranjene v neobdelanem format podatkov (Epiq CVx, Philips Medical System, Bothell, Washington). Slike so bile pridobljene s hitrostjo sličic od 50 do 70 na sekundo, digitalne zanke pa so bile shranjene na optični disk za analizo brez povezave (Qlab različica 10.2, Philips Healthcare). Ehokardiografske meritve so vključevale premer levega atrija (LA), indeks volumna LA (LAVI), hitrost zgodnjega transmitralnega polnilnega vala (E), pozno transmitralno hitrost polnilnega vala (A), zgodnjo diastolično mitralno anularno hitrost (e'), E/A in Razmerja E/e', končni diastolični premer levega prekata (LVDd) in končni sistolični premer levega prekata (LVD). Povečanje levega atrija je bilo opredeljeno kot LAVI > 34 m². Masa levega prekata (LV) je bila izračunana s formulo: masa LV=0.8 × {1,04[([notranja dimenzija LV plus debelina stene septuma plus debelina posteriorne stene]3 − notranja dimenzija LV³)] plus 0,6 g. Indeks mase levega prekata (LVMI) je bil izračunan tako, da se masa levega prekata deli s telesno površino. Hipertrofija levega prekata (LVH) je bila definirana kot LVMI > 95 g/m2²pri ženskah in > 115 g/m2²pri moških. Končni diastolični in končni sistolični volumen sta bila uporabljena za izračun iztisnega deleža levega prekata (LVEF) z uporabo Simpsonove biplane metode iz pogleda apikalne 4- in 2-prekate. Ohranjena LVEF je bila opredeljena kot večja ali enaka 50 odstotkom.

LV systolic dysfunction was diagnosed by using global longitudinal strain (GLS) which is a parameter that expresses LV longitudinal shortening as a percentage (change in length as a proportion to baseline length). GLS measurements were performed offline utilizing commercially available dedicated automated software. The endocardial borders were traced in the end-systolic frame of the 2D images from the 3 apical views, assessed tracking quality and integration. Frame-by-frame tissue speckle tracking of the LV endocardium was performed and endocardial borders were readjusted manually until satisfactory tracking was achieved. GLS was calculated as the mean strain of segments which the American Heart Association recommended. GLS varies typically with age, sex, and LV loading condition. Therefore, defining abnormal GLS is not straightforward. Previous studies have demonstrated that healthy individuals have GLS ranging from −16 to −20%. In our study, impaired GLS was defined as >-16 odstotkov (manj negativna vrednost odraža bolj oslabljen GLS).

ABI and CAVI were used to determine vascular stiffness at baseline by using a portable ultrasonography-based machine (VaSera VS-200; Fukuda-Denshi Company, Tokyo, Japan). ABI is determined by the highest systolic pressure on the foot of that side/ average of the highest pressure from both arms, while the CAVI score was calculated by the machine. The ABI scores < 0.9 and 0.91–0.99 are peripheral arterial disease and borderline, respectively, while ABI at 1–1.4 and >1.4 so normalne in nestisljive arterije. Rezultat CAVI < 8 in 8–9 je normalen in obstaja tveganje za aterosklerozo, medtem ko je CAVI > 9 možna ateroskleroza.

Cistanche dodatki

3. Spremljanje študije

Udeležence so spremljali vsake 3 mesece 24 mesecev. Zabeležene so bile popolne klinične ocene in meritve delovanja ledvic. Bolnike je oskrbovala multidisciplinarna skupina nefrologov, nefroloških medicinskih sester in ledvičnih dietetikov. Sočasne farmakološke in nefarmakološke terapije, kot so zaviralci renin-angiotenzin-aldosteronskega sistema (RAAS), zdravljenje anemije in CKD-MBD ter nadzor krvnega tlaka, so bile predpisane v skladu s terapevtskim ciljem standardnih smernic. Prehranske nasvete so organizirali dietetiki in nefrologi skozi celotno študijsko obdobje.

4. Opredelitev rezultatov

Primarni rezultat je bilo napredovanje kronične ledvične bolezni, opredeljeno kot uvedba nadomestnega ledvičnega zdravljenja (uvedba vzdrževalne dialize ali presaditve ledvice). Začetek dialize je na podlagi laboratorijskih podatkov, stanja prehranjenosti in uremičnih simptomov določil nefrolog v ambulantni ali bolnišnični obravnavi. Sekundarni izid so bili srčno-žilni (KV) dogodki, opredeljeni kot smrtni ali neusodni miokardni infarkt (MI), angina pektoris, kongestivno srčno popuščanje, nenadna smrt, cerebrovaskularna motnja ali periferna arterijska bolezen.

5. Statistična analiza

Podatki so bili predstavljeni kot povprečje ± (standardni odklon; SD) za normalno porazdeljene ali mediane (interkvartilni razpon; IQR) za nenormalno porazdeljene zvezne spremenljivke. Kategorični podatki so bili opisani kot številke in odstotki. Statistični pomen med skupinami na začetku je bil ocenjen z enosmerno ANOVA ali Kruskal-Wallisovim testom. Za analitične namene so bili bolniki razdeljeni glede na mediano koncentracijo indoksil sulfata v serumu v 2 skupini (skupini z nizko in visoko koncentracijo indoksil sulfata). Primerjava med nizkimi in visokimi skupinami indoksil sulfata je bila ovrednotena s hi-kvadrat, neparnimi t-testi in Mann-Whitneyjevim U-testom, kot je bilo primerno.

Razmerje med nivoji indoksil sulfata in zanimivimi spremenljivkami ter ehokardiografskimi parametri je bilo ocenjeno z uporabo univariatne in multivariatne linearne regresijske analize za zvezne spremenljivke. Multivariatni model je vključeval vse dragocenosti, ki so imele pomembno korelacijo z indoksil sulfatom v univariatni analizi.

Ocene kumulativnega preživetja brez srčno-žilnih dogodkov so bile izračunane z uporabo metode Kaplan–Meier. Za primerjavo krivulj preživetja je bil uporabljen test Log-rank. Za izračun razmerja ogroženosti (HR) in 95-odstotnega intervala zaupanja (95-odstotni IZ) za srčno-žilne dogodke je bila izvedena Coxova proporcionalna regresijska analiza tveganj. Za prilagoditev različnih dejavnikov so bile izvedene multivariatne Coxove sorazmerne regresijske analize tveganja. Dvostranska p-vrednost < 0.05 je veljala za pomembno. Udeleženci z manjkajočimi podatki so bili izključeni iz analiz. Podatki so bili analizirani z uporabo Stata Statistical Software različice 15.0 (StataCorp LLC, College Station, TX).

Herba Cistanche

Reference

1. Carney EF. Vpliv kronične ledvične bolezni na globalno zdravje. Nat Rev Nephrol. 2020;16(5):251. doi:10.1038/s41581-020-0268-7

2. Sistem USDD. Letno poročilo USRDS za leto 2020: Epidemiologija ledvične bolezni v Združenih državah. Bethesda, MD: Nacionalni inštitut za zdravje, Nacionalni inštitut za sladkorno bolezen ter prebavne in ledvične bolezni; 2020.

3. Jankowski J, Floege J, Fliser D, Bohm M, Marx N. Kardiovaskularna bolezen pri kronični ledvični bolezni: patofiziološki vpogled in terapevtske možnosti. Naklada. 2021; 143 (11): 1157–1172.

4. Valdivielso JM, Rodriguez-Puyol D, Pascual J, et al. Ateroskleroza pri kronični ledvični bolezni: več, manj ali samo drugače? Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39(10):1938–1966. doi:10.1161/ATVBAHA.119.312705

5. Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Kronična ledvična bolezen in tveganje smrti, srčno-žilni dogodki in hospitalizacija. N Engl J Med. 2004;351(13):1296–1305.

6. Leong SC, Sirich TL. Indoksil sulfat - pregled toksičnosti in terapevtskih strategij. Toksini. 2016; 8 (12): 358.

7. Fujii H, Nakai K, Fukagawa M. Vloga oksidativnega stresa in indoksil sulfata pri napredovanju bolezni srca in ožilja pri kronični ledvični bolezni. The Apher Dial. 2011;15(2):125–128. doi:10.1111/j.1744-9987.2010.00883.x

8. Liu S, Wang BH, Kompa AR, Lekawanvijit S, Krum H. Antagonisti transporterjev organskih anionov 1 in 3 izboljšajo neželeno preoblikovanje srca, ki ga povzroča uremični toksin indoksil sulfat. Int J Cardiol. 2012; 158 (3): 457–458.

9. Enomoto A, Takeda M, Tojo A, et al. Vloga prenašalcev organskih anionov pri tubularnem transportu indoksil sulfata in indukcija njegove nefrotoksičnosti. J Am Soc Nephrol. 2002; 13 (7): 1711–1720.

10. Yamamoto S, Fuller DS, Komaba H, et al. Skupni indoksil sulfat v serumu in klinični izidi pri bolnikih na hemodializi: rezultati japonske študije rezultatov dialize in vzorcev prakse. Clin Kidney J. 2021; 14 (4): 1236–1243.

11. Barreto FC, Barreto DV, Liabeuf S, et al. Serumski indoksil sulfat je povezan z žilnimi boleznimi in smrtnostjo pri bolnikih s kronično boleznijo ledvic. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4(10):1551.

12. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al. Nova enačba za oceno hitrosti glomerulne filtracije. Ann Intern Med. 2009; 150 (9): 604–612.

13. Lang RM, Badano LP, Mor-Avi V, et al. Priporočila za kvantifikacijo srčne komore z ehokardiografijo pri odraslih: posodobitev Ameriškega združenja za ehokardiografijo in Evropskega združenja za slikanje srca in ožilja. J Am Soc Ehokardiogr. 2015;28(1):1–39.e14.

14. Nagueh SF, Smiseth OA, Appleton CP, et al. Priporočila za oceno diastolične funkcije levega prekata z ehokardiografijo: posodobitev Ameriškega združenja za ehokardiografijo in Evropskega združenja za slikanje srca in ožilja. J Am Soc Ehokardiogr. 2016; 29 (4): 277–314.

15. Leitman M, Lysyansky P, Sidenko S, et al. Dvodimenzionalna napetost - nova programska oprema za kvantitativno ehokardiografsko oceno delovanja miokarda v realnem času. J Am Soc Ehokardiogr. 2004;17(10):1021–1029.

16. Bansal M, Cho GY, Chan J, Leano R, Haluska BA, Marwick TH. Izvedljivost in natančnost različnih tehnik dvodimenzionalne deformacije na osnovi peg in validacija s slikanjem z magnetno resonanco harmonične faze. J Am Soc Ehokardiogr. 2008; 21 (12): 1318–1325.

17. Marwick TH, Leano RL, Brown J, et al. Merjenje obremenitve miokarda z 2-dimenzionalno ehokardiografijo s sledenjem pik: opredelitev normalnega območja. JACC Cardiovasc Imaging. 2009; 2 (1): 80–84.

18. Aboyans V, Criqui MH, Abraham P, et al. Merjenje in razlaga gleženjsko-brahialnega indeksa: znanstvena izjava Ameriškega združenja za srce. Naklada. 2012; 126 (24): 2890–2909.

19. Takahashi K, Yamamoto T, Tsuda S, Maruyama M, Shirai K. Ozadje izračunavanja CAVI: lekcija iz neskladja med jamo in cavi0. Vasc Health Risk Manag. 2020; 16: 193–201.

Kullaya Takkavatakarn 1, Jeerath Phannajit 1, Suwasin Udomkarnjananun 1, Suri Tangchitthavorngul 1, Pajaree Chariyavilaskul 2,3, Patita Sitticharoenchai 4, Kearkiat Praditpornsilpa 1, Somchai Eiam-Ong 1, Paweena Susantitaphong 1,5

1 Oddelek za nefrologijo, Oddelek za medicino, Medicinska fakulteta, Spominska bolnišnica King Chulalongkorn, Univerza Chulalongkorn, Bangkok, Tajska;

2 Raziskovalna enota za klinično farmakokinetiko in farmakogenomiko, Medicinska fakulteta, Univerza Chulalongkorn, Bangkok, Tajska;

3 Oddelek za farmakologijo, Medicinska fakulteta, Univerza Chulalongkorn, Bangkok, Tajska;

4 Oddelek za kardiologijo, Oddelek za medicino, Medicinska fakulteta, Spominska bolnišnica King Chulalongkorn, Univerza Chulalongkorn, Bangkok, Tajska;

5 Raziskovalna enota za presnovne bolezni kosti pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo, Medicinska fakulteta, Univerza Chulalongkorn, Bangkok, Tajska