Del Ⅰ Statini zmanjšajo tveganje za hepatocelularni karcinom pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo in končno odpovedjo ledvic: 17--letna longitudinalna študija

Povzetek

Hepatocelularni karcinom (HCC) je najpogostejši rak pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic (ESRD) v Tajvanu. Ni jasno, ali je zdravljenje s statini povezano s tveganjem za HCC pri hiperlipidemičnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo (CKD) in ESRD. Z uporabo podatkov o zavarovalniških zahtevkih na podlagi prebivalstva iz Tajvana smo identificirali bolnike s hiperlipidemijo, ki jemljejo statine ali ne (677.364 proti 867,707) od 1999–2015. Med njimi so bili glede na delovanje ledvic ugotovljeni trije pari kohort statinov in nestatinov, ki se ujemajo z rezultatom nagnjenosti: 413,867 parov z normalnim delovanjem ledvic (NRF), 46.851 parov s kronično ledvično boleznijo in 6372 parov s končno ledvično odpovedjo. Do konca leta 2016 so primerjali stopnje pojavnosti HCC med skupinami statinov in nestatinov, med uporabniki hidrofilnih statinov (HS) in lipofilnih statinov (LS) ter med kombinirano terapijo s statinom in ezetimibom (SECT) in monoterapijo s statini (SM). ) uporabnikov. Incidenca HCC se je postopoma povečevala od skupin NRF do CKD in ESRD in je bila nižja v kohorti s statini kot v kohorti brez statinov, pri čemer so se razlike v incidenci na 10000 oseb-let povečale s (7,77 v primerjavi s 21,4) v skupini NRF na (15,8 proti 37,1) v skupini kronične ledvične bolezni na (19,1 proti 47,8) v skupini ESRD. Incidenca se je povečevala s starostjo, vendar so razmerja tveganja, ocenjena s Coxovo metodo, pokazala večjo učinkovitost statina pri starejših bolnikih. Med uporabniki statinov je bila incidenca HCC manjša pri uporabnikih HS kot pri uporabnikih LS in nižja pri uporabnikih SECT kot pri uporabnikih SM, vendar je bila razlika pomembna samo v skupini NRF. Hiperlipidemični bolniki s kronično ledvično boleznijo in končno odpovedjo ledvic, ki prejemajo statine, imajo manjše tveganje za HCC; učinkovitost zdravljenja je boljša pri uporabnikih HS kot pri uporabnikih LS in pri uporabnikih SECT kot pri uporabnikih SM, vendar ni pomembna.

Ključne besede

kronična odpoved ledvic; hepatocelularni karcinom; inhibitorji hidroksimetilglutaril-CoA reduktaze; ledvična dializa; retrospektivna kohortna študija; statini.

Kliknite tukaj, če želite izvedetikakšne so koristi Cistanche za ledvice

Uvod

Tveganje za nastanek raka je pri bolnikih na dializi večje kot pri splošni populaciji, s povečanim tveganjem do 70 odstotkov [1–3]. Med vrstami raka je lahko tveganje za hepatocelularni karcinom (HCC) od 20 do 60 odstotkov večje pri dializni populaciji kot pri splošni populaciji [1–3]. HCC je eden najpogostejših rakov na svetu v zadnjih desetletjih z več kot 900 000 primeri incidentov v letu 2020 [4]. Tajvan ima največjo incidenco in razširjenost končne ledvične odpovedi (ESRD) na svetu [5]. V Tajvanu je HCC najpogostejša oblika raka, diagnosticirana pri bolnikih na dializi [6]. Študije so poročale, da imajo bolniki na dializi z okužbo s hepatitisom B, okužbo s hepatitisom C in cirozo, nealkoholno maščobno boleznijo jeter (NAFLD) in alkoholno boleznijo jeter povečano tveganje za razvoj HCC [7–10]. V zadnjih letih se je pojavil spremenljiv scenarij dejavnikov tveganja za HCC, z naraščajočimi deleži tveganja za HCC, povezanih z nevirusno presnovno boleznijo jeter. Italijanska nacionalna študija je nedavno poročala, da je tveganje za HCC lahko povečano za do 37 odstotkov v zvezi z bolniki z NAFLD, ki imajo večjo možnost, da prevzamejo statine [11].

Statini so trenutno najpogosteje uporabljena skupina zdravil za zniževanje holesterola, ki lahko zagotovijo klinične koristi pri zmanjševanju srčno-žilnih dogodkov in povečanju dolgoročnega preživetja [12]. Predlagano je tudi, da imajo statini pleiotropne učinke, kot so protivnetni, antioksidativni in antiproliferativni učinki [13–16]. Vendar pa Collins et al. je v obsežnem pregledu izjavil, da zdravljenje s statini morda ne bo prineslo kliničnih koristi za bolnike z rakom [17]. Novejše raziskave so poročale o protirakavi učinkovitosti statinov pri več vrstah raka, vključno z rakom jajčnikov, rakom prostate in HCC [18–20]. Sistemski pregledi in meta-analize so tudi poročali, da lahko zdravljenje s statini zmanjša pojavnost HCC v splošni populaciji za več kot 40 odstotkov [20, 21].

Še vedno ni jasno, ali je zdravljenje s statini povezano z zmanjšanim tveganjem za HCC pri hiperlipidemičnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo in končno ledvično odpovedjo. V tej študiji smo želeli zapolniti vrzel v dokazih tako, da smo izvedli populacijsko primerjano študijo nagnjenosti in rezultatov, v kateri smo primerjali tveganje za HCC med bolniki s hiperlipidemijo s terapijo s statini in brez nje, pri čemer smo uporabili podatke o zavarovalnih zahtevkih iz Tajvana. Učinkovitost statina smo ocenili pri treh skupinah zavarovancev: osebah z normalnim delovanjem ledvic (NRF), kronično ledvično boleznijo (CKD) in ESRD. Primerjali smo učinkovitost zdravljenja med celotnimi skupinami statinov in nestatinov, med uporabniki hidrofilnih statinov (HS) in lipofilnih statinov (LS) ter med uporabniki kombiniranega zdravljenja s statinom in ezetimibom (SECT) in uporabniki monoterapije s statini (SM).

Izvleček cistanke in prah cistanke

Materiali in metode

1. Vir podatkov

Uporabili smo zbirko podatkov Centra za podatke o zdravju in blaginji za celotno populacijo, pridobljeno od Ministrstva za zdravje in socialno skrbstvo Tajvana, ki jo sestavljajo Nacionalna baza podatkov o zdravstvenem zavarovanju (NHIRD), register za katastrofalne bolezni in register smrti. Informacije, ki so na voljo v NHIRD, so vključevale demografski status zavarovane populacije, ambulantne terjatve in bolnišnične terjatve, ki so sestavljene iz zdravljenja, zdravil in stroškov. Ti podatki so bili povezani s prekodiranimi identifikacijami zaradi varovanja zasebnosti zavarovancev. Klasifikacije zdravil in bolezni so bile v skladu z anatomsko terapevtsko kemijsko klasifikacijo (ATC) in Mednarodno statistično klasifikacijo bolezni in povezanih zdravstvenih težav 9. revizije (ICD-9) za bolezni pred letom 2016 in ICD-10 od leta 2016 To študijo sta odobrila Odbor za raziskovalno etiko na Kitajski medicinski univerzi in bolnišnici (CRREC-107-021) in Ditmanson Medical Foundation Chiayi Christian Hospital (CYCH-IRB-2019063).

2. Študijski predmeti

Iz zbirke podatkov smo identificirali 4.518.976 bolnikov s hiperlipidemijo (ICD-9: 272/1CD-10: E780-E785) iz 1999-2015. Med 3.161.271 bolniki (-70 odstotkov), ki so prejemali terapijo s statini, je 1.101.996 bolnikov uporabljalo zdravilo neprekinjeno vsaj 90 dni (slika 1). Izključili smo bolnike, stare<40 or >80 (n=103,946), bolniki z anamnezo ESRD ali CKD manj kot 90 dni (n=312,201), HIV (n=609) ali presaditev ledvice ( n=946). Izključeni so bili tudi bolniki, ki so na začetku umrli (n=465), bolniki z anamnezo jetrnega raka (n=3022) in bolniki s končno odpovedjo bolezni brez podatkov o dializi (n=3443). Na splošno so bili {{11 }} bolniki so bili stratificirani v tri podskupine statinov na podlagi ledvične funkcije: bolniki z NRF, s kronično ledvično boleznijo brez dialize in s končno odpovedjo ledvic. Kot indeksni datum je bil označen 91. dan zdravljenja s statini.

Z uporabo izključitvenih meril, podobnih kot za kohorto s statini, smo identificirali 867707 bolnikov brez terapije s statini, primernih za podkohorte brez statina. Indeksni datum je bil naključno dodeljen vsaki osebi z datumom med 91. dnem po diagnozi hiperlipidemije in datumom smrti. Hiperlipidemične bolnike brez zdravljenja s statini smo prav tako razvrstili v tri podskupine glede na ledvično delovanje, kot je prikazano na sliki 1. Iz vsake podskupine smo nadalje naključno izbrali kohorto brez statina z velikostjo vzorca, podobno ustrezni podkohorti s statini, pogostost pa se je ujemala z nagnjenostjo rezultat (PS). PS je bil izračunan z multivariabilno logistično regresijo, ki temelji na statusu ledvične funkcije, s podatki o starosti, spolu, mesečnem dohodku, bivalnem območju, komorbidnosti in letu hiperlipidemije, diagnosticirane v podskupini NRF. V podskupini KLB smo za prilagoditev dodali leto diagnoze KLB. V podskupini ESRD smo dodatno dodali leto diagnoze ESRD in vrsto dialize za prilagoditev.

učinki zdravila Cistanche

3. Izid in komorbidnost

All individuals in the study cohorts were followed from their index dates to the occurrence of HCC (ICD-9/ICD-10: 155/C22), deaths withdrawal from the insurance, or until the end of 2016. The primary outcome was the diagnosis of HCC. Age, gender, income (≤19,200, 19,201–21,900, 21,901–36,300, >36.300 NTD), bivalno območje (sever, center, jug, vzhod in zunaj otokov), komorbidnost in uporaba metformina so bili obravnavani kot sospremenljivke. Kot sočasne bolezni, ki bi lahko biti povezana z rezultati. Vse komorbidnosti so bile opredeljene v enem letu pred datumom indeksa.

4. Statistična analiza

Analiza podatkov je najprej primerjala izhodiščne porazdelitve demografskega statusa, spremljajočih bolezni in rezultatov nagnjenosti med vsakim parom statinskih in nestatinskih kohort v 3 ledvičnih skupinah NRF, KLB in ESRD. Izračunali smo standardizirano razliko vsake spremenljivke med vsakim parom kohort. Kumulativna incidenca HCC je bila ocenjena in narisana za vsako kohorto z uporabo kumulativne incidenčne funkcije, za preverjanje razlike med vsakim parom kohort pa je bil uporabljen Grayev test. Incidenca je bila izračunana kot število primerov HCC, deljeno z vsoto spremljanih oseb-let v vsaki kohorti. Stopnje pojavnosti HCC so bile izračunane glede na starost (45–54, 55–64 in 65–80 let) za vsako ledvično skupino. Coxova proporcionalna regresijska analiza tveganja je bila uporabljena za oceno prilagojenega razmerja ogroženosti (aHR) med kohorto statinov in kohorto brez statina in 95-odstotnega intervala zaupanja (CI) HCC glede na starost s tremi prilagoditvenimi modeli: nadzorovanje ujemajočega se para v modelu 1. Glede na to, da zdravniki morda spremenijo ali ukinejo predpisovanje statinov, smo uporabili časovno odvisno Coxovo metodo za oceno aHR HCC v modelu 2. Nadalje smo ocenili razmerje tveganja subdistribucije (SHR) HCC, ki upošteva konkurenčno tveganje smrti v modelu. 3. Zaradi omejitve računalniške učinkovitosti smo naključno izbrali 1/10 parov bolnikov v podskupini NRF za oceno aHR v modelih 2 in 3. Izračunali smo tudi uporabnike hidrofilnih statinov (HS) in uporabnike lipofilnih statinov (LS) do ne- aHR uporabnikov statina in izračunanih uporabnikov SECT in uporabnikov SM do aHR uporabnikov nestatinov. Pravastatin in rosuvastatin sta bili vrsti HS, simvastatin, lovastatin, fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin in pitavastatin pa sta bili vrsti LS, ki sta bili na voljo za predpisovanje bolnikom. Vsi statistični testi so bili dvostranski, statistična značilnost pa je bila definirana kot p-vrednost < 0,05. Vse analize so uporabljale SAS, različica 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, ZDA).

Cistanche tablete

Reference

1. Maisonneuve, P.; Agodoa, L.; Gellert, R.; Stewart, JH; Buccianti, G.; Lowenfels, AB; Wolfe, RA; Jones, E.; Disney, AP; Briggs, D.; et al. Rak pri bolnikih na dializi zaradi končne odpovedi ledvic: mednarodna skupna študija. Lancet 1999, 354, 93–99.

2. Lin, HF; Li, YH; Wang, CH; Chou, CL; Kuo, DJ; Fang, TC Povečano tveganje za raka pri kroničnih bolnikih na dializi: populacijska kohortna študija v Tajvanu. Nefrol. Dial. Presaditev. 2012, 27, 1585–1590.

3. Kwon, SK; Han, JH; Kim, HY; Kang, G.; Kang, M.; Kim, YJ; Min, J. Incidenca in značilnosti različnih rakov pri bolnikih na dializi: korejska nacionalna študija. J. Korean Med. Sci. 2019, 34, e176.

4. Sung, H.; Ferlay, J.; Siegel, RL; Laversanne, M.; Soerjomataram, I.; Jemal, A.; Bray, F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN ocene incidence in umrljivosti po vsem svetu za 36 rakov v 185 državah. CA Cancer J. Clin. 2021, 71, 209–249.

5. Letno poročilo USRDS 2020 USRDS: Epidemiologija ledvične bolezni v Združenih državah; Nacionalni inštitut za zdravje, Nacionalni inštitut za diabetes ter prebavne in ledvične bolezni: Bethesda, MD, ZDA, 2020.

6. Tajvansko združenje za nefrologijo; Nacionalni zdravstveni raziskovalni inštitut. 2020 Ledvična bolezen v Tajvanu, letno poročilo; Hwang, SJ, ur.; Tajvansko nefrološko društvo: Taipei, Tajvan, 2021; str. 464. (v kitajščini)

7. Fabrizi, F.; Cerutti, R.; Alfieri, CM; Ridruejo, E. Posodobitev hepatocelularnega karcinoma pri kronični ledvični bolezni. Raki 2021, 13, 3617.

8. Tung, CF; Yang, DY; Hu, WH; Peng, YC; Chow, WK; Chen, GH Značilnosti hepatocelularnega karcinoma pri bolnikih na hemodializi v endemičnem območju hepatitisa B. Hepatogastroenterologija 2003, 50, 1564–1568.

9. Henderson, WA; Shankar, R.; Gill, JM; Kim, KH; Ghany, MG; Sanderson, M.; Butt, AA Hepatitis C napreduje v hepatocelularni karcinom: dializni bolnik s HCV v dilemi. J. Viral. Hepat. 2010, 17, 59–64.

10. Younossi, ZM; Otgonsuren, M.; Henry, L.; Venkatesan, C.; Mishra, A.; Erario, M.; Hunt, S. Povezava nealkoholne maščobne jetrne bolezni (NAFLD) s hepatocelularnim karcinomom (HCC) v Združenih državah od 2004 do 2009. Hepatologija 2015, 62, 1723–1730.

11. Garuti, F.; Neri, A.; Avanzato, F.; Gramenzi, A.; Rampoldi, D.; Rucci, P.; Farinati, F.; Giannini, EG; Piscaglia, F.; Rapaccini, GL; et al. Spreminjanje scenarija hepatocelularnega karcinoma v Italiji: posodobitev. Liver Int. 2021, 41, 585–597.

12. Palmer, SC; Navaneethan, SD; Craig, JC; Johnson, DW; Perkovič, V.; Hegbrant, J.; Strippoli, GF Zaviralci reduktaze HMG CoA (statini) za ljudi s kronično boleznijo ledvic, ki ne potrebujejo dialize. Cochrane Database Syst. Rev. 2014, CD007784.

13. Kuzyk, CL; Anderson, CC; Roede, JR. Simvastatin povzroči zapoznelo apoptozo z motnjami glikolize in mitohondrijske okvare v celicah nevroblastoma. Clin. prevod Sci. 2020, 13, 563–572.

14. Barbalata, CI; Tefas, LR; Achim, M.; Tomuta, I.; Porfire, AS Statini pri zmanjševanju tveganja in zdravljenju raka. Svet J. Clin. Oncol. 2020, 11, 573–588.

15. Sheikholeslami, K.; Ali Šer, A.; Lockman, S.; Kroft, D.; Ganjibakhsh, M.; Nejati-Koshki, K.; Shojaei, S.; Ghavami, S.; Rastegar, M. Simvastatin inducira apoptozo v celicah možganskega tumorja meduloblastoma prek mevalonatnih kaskadnih prenilacijskih substratov. Raki 2019, 11, 994.

17. Tilija Pun, N.; Jeong, CH Statin kot potencialno kemoterapevtsko sredstvo: trenutne posodobitve kot monoterapija, kombinirana terapija in zdravljenje odpornosti na zdravila proti raku. Pharmaceuticals 2021, 14, 470.

17. Collins, R.; Reith, C.; Emberson, J.; Armitage, J.; Baigent, C.; Blackwell, L.; Blumenthal, R.; Danesh, J.; Smith, GD; DeMets, D.; et al. Interpretacija dokazov o učinkovitosti in varnosti zdravljenja s statini. Lancet 2016, 388, 2532–2561.

18. Göbel, A.; Zinna, VM; Dell'Endice, S.; Jaschke, N.; Kuhlmann, JD; Wimberger, P.; Rachner, TD Protitumorski učinki zaviranja mevalonatne poti pri raku jajčnikov. BMC Cancer 2020, 20, 703.

19. Allott, EH; Ebot, EM; Stopsack, KH; Gonzalez-Feliciano, AG; Markt, SC; Wilson, KM; Ahearn, TU; Gerke, TA; Downer, MK; Rider, JR; et al. Uporaba statinov je povezana z manjšim tveganjem za PTEN-null in smrtonosni rak prostate. Clin. Cancer Res. 2020, 26, 1086–1093.

20. Islam, MM; Poly, TN; Walther, BA; Yang, HC; Jack Li, YC Uporaba statina in tveganje za hepatocelularni karcinom: Meta-analiza opazovalnih študij. Raki 2020, 12, 671.

21. Chang, Y.; Liu, Q.; Zhou, Z.; Ding, Y.; Yang, M.; Xu, W.; Chen, K.; Zhang, Q.; Wang, Z.; Li, H. Ali lahko zdravljenje s statini zmanjša tveganje za hepatocelularni karcinom? Sistematični pregled in metaanaliza. Technol Cancer Res. Zdravilo. 2020, 19, 1533033820934881.

Fung-Chang Sung 1,2,3, Yi-Ting Yeh 4, Chih-Hsin Muo 2,5, Chih-Cheng Hsu 1,6,7, Wen-Chen Tsai 1 in Yueh-Han Hsu 8,9,10,

1. Department of Health Services Administration, China Medical University, Taichung 404, Tajvan; fcsung@mail.cmu.edu.tw (F.-CS); cch@nhri.edu.tw (C.-CH); wtsai@mail.cmu.edu.tw (W.-CT)

2. Urad za upravljanje zdravstvenih podatkov, China Medical University Hospital, Taichung 404, Tajvan; a17776@mail.cmuh.org.tw

3. Oddelek za živilsko prehrano in zdravstveno biotehnologijo, Azijska univerza, Taichung 413, Tajvan

4. Division of Family Medicine, Ditmanson Medical Foundation Chia-Yi Christian Hospital, Chia-Yi 600, Tajvan; 07673@cych.org.tw

5. Podiplomski inštitut za klinično medicinsko znanost, Medicinska fakulteta, Kitajska medicinska univerza, Taichung 404, Tajvan

6. Institute of Population Health Sciences, National Health Research Institutes, Zhunan 350, Tajvan

7. Oddelek za družinsko medicino, Splošna bolnišnica Min-Sheng, Taoyuan 330, Tajvan

8. Oddelek za medicinske raziskave, China Medical University Hospital, Taichung 404, Tajvan

9. Oddelek za zdravstveno nego, Min-Hwei Junior College of Health Care Management, Tainan 736, Tajvan

10. Oddelek za nefrologijo, Oddelek za interno medicino, Ditmanson Medical Foundation Chia-Yi Christian Hospital, Chia-Yi 600, Tajvan