Del Ⅰ Katalitični antioksidanti v ledvicah

Povzetek

Reaktivni kisik in reaktivni dušik sta tesno povezana z okvaro ledvic, vključno z akutno okvaro ledvic, kronično ledvično boleznijo, hipertenzivno nefropatijo in diabetično nefropatijo. Zato so antioksidanti pomembni pri zdravljenju ledvičnih bolezni. Katalitični antioksidanti so opredeljeni kot posnemalci majhnih molekul antioksidativnih encimov, kot so superoksid dismutaza, katalaza in glutation peroksidaza, od katerih so nekateri močni razstrupljevalci lipidnih peroksidov in peroksinitrita. Za več katalitskih antioksidantov se je izkazalo, da so učinkoviti pri različnih in vitro in in vivo modelih bolezni, povezanih z oksidativnim stresom, vključno z boleznijo ledvic. Ta članek obravnava vlogo antioksidativnih encimov pri bolezni ledvic, razvrstitev katalitičnih antioksidantov in njihovo trenutno uporabo pri bolezni ledvic.

Ključne besede

katalaze; glutation peroksidaza; superoksid dismutaza; katalitični antioksidanti; ledvice;Koristi Cistanche.

Kliknite tukaj za pridobitevUčinki Cistanche na ledvice

Uvod

Oksidativni stres opisuje neravnovesje med tvorbo reaktivnih snovi in ​​obrambo antioksidantov, ko je redoks signalizacija ali molekularna poškodba motena. Reaktivne kisikove vrste (ROS) in reaktivne dušikove vrste (RNS) so strupeni stranski produkti esencialne presnove kisika v živih organizmih. Ti prosti radikali vključujejo superoksid (O₂-), vodikov peroksid (H₂O₂), dušikov oksid (NO-), hidroksilne radikale (OH-), peroksinitrit (ONOO-) in lipidne peroksilne radikale (LOO-). Med dihanjem znotrajcelični O₂- nastaja endogeno v mitohondrijih, ROS pa nastajajo s kompleksi v transportni verigi elektronov in z delno reduciranimi presnovki molekularnega kisika, ki nastanejo v bioloških sistemih. Prekomerna proizvodnja ROS se zgodi z aktivacijo specifičnih oksidativnih encimov, vključno z nikotinamid adenin dinukleotid fosfat (NADPH) oksidazo (NOX), ksantin oksidazo, nevezano sintazo dušikovega oksida (NOS) in encimi za presnovo arahidonske kisline. ROS povzroča poškodbe celičnih beljakovin, lipidov , ogljikovih hidratov in DNK, kar na koncu vodi v celično disfunkcijo. Zato so že od zgodnjih časov veljali za pomembne regulatorje v številnih celičnih signalnih poteh (slika 1). Antioksidativni obrambni mehanizmi so zapleteni in ločeni ter lahko neodvisno uravnavajo ravni ROS v citoplazmi, mitohondrijih in jedru. V živih sistemih ravni ROS uravnavajo različni antioksidativni encimi, vključno s superoksid dismutazo (SOD), katalazo (CAT), glutation peroksidazo (GPx), peroksiredoksinom (Prx), tioredoksinom (Trx) in citokrom c oksidazo.

Slika 1. Shematski prikaz endogenih virov oksidativnega stresa in antioksidativnih reakcij pri okvari ledvic. Eksogeni (okoljski dejavniki, kot so onesnaženost zraka in vode, kajenje, droge in sevanje) in endogeni (normalni presnovni procesi v živih organizmih) viri oksidativnega stresa proizvajajo reaktivne kisikove spojine (ROS). Endogeno ROS nastajajo kot produkti biokemičnih reakcij v mitohondrijih (sistem za prenos elektronov; ETS), plazemski membrani, citoplazmi (vključno s peroksisomi in lizocimi) in membrani endoplazmatskega retikuluma. Mitohondrijski ETS, adenin dinukleotid fosfat (NADPH) oksidaza, ksantin oksidaza, mieloperoksidaza in endotelijska sintaza dušikovega oksida (eNOS) so glavni viri celične tvorbe ROS. Pomembna reakcija pri nastajanju prostih radikalov je Fentonova in Fentonovi podobni reakciji za nastanek ROS, pri kateri Fe2 plus in Cu plus reagirata s H2O2, da tvorita OH. Za zaščito in popravilo molekularne poškodbe, ki jo povzroči ROS, celice uporabljajo obrambni sistem, sestavljen iz encimskih antioksidantov, vključno s superoksid dismutazo (SOD), katalazo, peroksidazo in neencimskimi antioksidanti, ki jih proizvaja glutationski sistem. Glavno mesto nastajanja O2•− je notranja mitohondrijska membrana med procesi ETS. Razpad H2O2 v vodo in kisik poteka s pomočjo SOD, glutationskega sistema in katalaze, v tem vrstnem redu. Presežek ROS povzroči lipidno peroksidacijo, nitrooksidacijo, glikoloksidacijo in oksidativno poškodbo DNK, ki lahko skupaj povzročijo spremembe beljakovin, poškodbe DNK, celično staranje in apoptozo. Vse te spremembe sčasoma vodijo v glomerulosklerozo in tubulointersticijsko fibrozo.

Oksidativni stres je vključen v patogenezo več ledvičnih bolezni, vključno z akutno ledvično poškodbo (AKI), kronično ledvično boleznijo (CKD), hipertenzivno nefropatijo in diabetično nefropatijo. Zato so antioksidanti učinkovito orodje za zdravljenje bolezni ledvic. Katalitični antioksidanti so majhne molekule, ki posnemajo antioksidativne encime, podobne SOD, CAT in GPx, od katerih lahko nekateri delujejo kot razstrupljevalna sredstva za lipidne perokside in ONOO-. Ker so te spojine katalitične in ne le lovilci prostih radikalov, kažejo močnejše antioksidativno delovanje kot druga prehranska dopolnila. Prispevek obravnava vlogo antioksidativnih encimov pri boleznih ledvic, klasifikacijo katalitskih antioksidantov in trenutno stanje njihove uporabe pri boleznih ledvic.

Antioksidativni encimi in ledvična bolezen

Celice imajo pomembne antioksidativne obrambne mehanizme, da se zaščitijo pred strupenimi poškodbami prostih radikalov. Antioksidanti imajo lahko endogene ali eksogene vire, pri čemer endogena sinteza proizvaja encime in majhne molekule ali prehrana, ki zagotavlja pomembno eksogeno obrambo. Glede na njihovo delovanje lahko antioksidante razdelimo na encimske in neencimske. Glavni encimski antioksidanti so SOD, CAT in GPx. Endogeni neencimski antioksidanti vključujejo l-arginin, lipoično kislino, koencim Q10, melatonin, albumin in sečno kislino. Eksogeni neencimski antioksidanti vključujejo zdravila, kot so askorbinska kislina (vitamin C), alfa-tokoferol (vitamin E), fenolni antioksidanti, lecitinovo olje in acetilcistein. V ledvicah je prisotnih tudi več antioksidativnih sistemov, ki ščitijo ledvična tkiva in povezane celice pred oksidativnim stresom.

Cistanche dodatki

1. Superoksid dismutaza in ledvična bolezen

Superoksidni radikalni anion je potencialno škodljiva snov, ki nastane z redukcijo molekularnega kisika z enim elektronom med dihanjem. SOD je ključni antioksidativni encimski sistem in večina organizmov, ki živijo v prisotnosti kisika, izraža vsaj en SOD. Kovinski ligand aktivnega mesta omogoča razvrstitev SOD: baker-cink SOD (Cu/Zn-SOD), manganov SOD (Mn-SOD), železov SOD (Fe-SOD) in nikelj SOD (NiSOD). SOD je skupina metaloencimov, ki katalizirajo reakcijo cepitve za razstrupljanje ROS, kar katalizira cepitev dveh O₂- ustvariti H₂O₂in molekularni O₂, ki se s CAT razgradijo na vodo in kisik.

SOD je razdeljen tudi na tri glavne izooblike glede na njeno lokalizacijo v podceličnih predelih: SOD1 (Cu/Zn-SOD), SOD2 (Mn-SOD) in SOD3 (zunajcelični SOD, EC-SOD), ki se običajno nahajajo v ledvicah. .SOD1 je konstitutivno prisoten v citoplazmi in membranski vrzeli mitohondrijev, medtem ko je SOD2 prisoten v mitohondrijih evkariontskih celic. SOD3 je Cu/Zn-SOD, ki se izloča v zunajcelični prostor. Od teh treh SOD je SOD1 veliko v večini tkiv in predstavlja 60-80 odstotkov aktivnosti SOD v ledvičnem ožilju in približno 30 odstotkov aktivnosti SOD v ledvičnem ožilju. SOD2 se izraža tudi v večini tkivnih celic, kot npr. želodec, pljuča, skeletne mišice, vranica, srce, jetra, ledvice in možgani. SOD3 je močno izražen v ožilju, ledvicah, pljučih in srcu. Čeprav SOD1 predstavlja največji odstotek ledvične aktivnosti SOD, so patološke spremembe, povezane s pomanjkanjem SOD2 in pomanjkanjem SOD1, hujše, ker se ROS in RNS tvorita predvsem v mitohondrijih.

Vse tri izooblike SOD igrajo ključno vlogo pri napredovanju in remisiji različnih ledvičnih bolezni. Več eksperimentalnih študij dokazuje, da lahko odstranitev ali prekomerna ekspresija soda z genetsko manipulacijo ali zdravili spremeni oksidativni stres in resnost bolezni pri AKI ali KLB. Zmanjšanje SOD1 vodi do znatnega povečanja ledvičnega signaliziranja, ki ga posreduje jedrski faktor  ojačevalec lahke verige (NF-κB), in oksidativne poškodbe DNA v aktiviranih celicah B. Dejansko je bilo ledvično delovanje resno zmanjšano po poškodbi ledvične ishemije-reperfuzije (I/R) pri miših z izločenim SOD1, zdravljenje z rekombinantnim človeškim SOD1 pa je znatno zmanjšalo ROS in izboljšalo delovanje ledvic z zmanjšanjem faktorja tumorske nekroze (TNF) in interlevkina (IL){ {7}} ravni v tkivih, poškodovanih z I/R ledvic. Pri miših z enostransko obstrukcijo sečnice (UUO) je pomanjkanje SOD1 povečalo hipertenzijo, občutljivo na sol, in tubulointersticijsko fibrozo, medtem ko je pri miših z enostransko obstrukcijo sečnice b prekomerna ekspresija SOD1 ali kronično zdravljenje temporalnega režnja razveljavilo te ugotovitve. sOD1 modulira tudi ledvično mikrovaskularno preoblikovanje, reaktivnost majhnih arterij in občutljivost na angiotenzin II (Ang II). Izločene miši sOD1 so pokazale povišan krvni tlak in zmanjšan premer aferentne majhne arterije med infuzijo Ang II, medtem ko so bile te spremembe oslabljene pri transgenih miših SOD1. Pri diabetični nefropatiji napredni končni produkti glikozilacije (AGE) povečajo oksidativni stres z NOX nastajanjem ROS v mitohondrijih, interakcije med AGE in receptorji za AGE (RAGE) pa povečajo začetek sorodnega signaliziranja. Antioksidativni encimi, kot sta SOD in CAT, zavirajo nastajanje ROS, ki ga povzroča staranje. V primerjavi s kontrolnimi diabetičnimi mišmi so transgene miši SOD1 db/db in transgene miši SOD1, zdravljene s streptozotocinom STZ, pokazale zmanjšano izražanje proteinurije, transformirajočega rastnega faktorja (TGF)- 1 in kolagena IV ter ekspanzijo tilakoidnega matriksa in zmanjšane označevalce oksidativni stres.

Poročali so, da disfunkcija SOD2 poslabša ledvično disfunkcijo, tubulointersticijsko fibrozo, vnetje in ledvično apoptozo. Parajuli et al. ugotovili, da so imele ledvično specifične miši s pomanjkanjem SOD2- lažje in manjše ledvice kot miši divjega tipa z okrepljenim oksidativnim stresom in tubularno poškodbo, vključno z distalno tubularno dilatacijo, tvorbo beljakovinskega odlitka in otekanjem distalnih tubularnih epitelijskih celic. Pri ledvični I/R poškodbi je bila ekspresija SOD2 zmanjšana v distalni ledvični enoti in ledvična funkcija se je poslabšala pri miših z izločenim SOD2 v primerjavi s kontrolnimi mišmi. Pri podganjem modelu AKI, povzročenega z radiokontrasnim kontrastom, je predhodna obdelava z rekombinantnim SOD2 znatno povečala aktivnost SOD in ublažila zmanjšano delovanje ledvic in tubularno nekrozo. Poleg tega je dieta z veliko soli pri miših s pomanjkanjem sod2- povzročila znatno povečanje arterijskega tlaka in izločanja albumina v urinu s povečano regulacijo NOX in aktivacijo NF-κB. Druga študija je tudi pokazala, da pomanjkanje SOD2 poslabša intersticijsko vnetje in pospeši glomerulosklerozo, tubulointersticijsko poškodbo in hipertenzijo, občutljivo na sol, zlasti pri starih miših. Mehanizem, ki so ga predlagali ti avtorji za oslabljeno mikrovaskularno funkcijo, je, da pomanjkanje SOD2 poveča O₂--zmanjša in zmanjša pretok in vazodilatacijo, ki jo povzročajo agonisti, v izoliranih mezenteričnih arterijah.

Prekomerni mitohondrijski O₂- proizvodnja in z njo povezana mitohondrijska disfunkcija sta povezani s patogenezo diabetične nefropatije. Več poskusov je poročalo o zmanjšani aktivnosti SOD2 pri živalskih modelih diabetične nefropatije tipa 1 in tipa 2. Nasprotno pa druge študije niso poročale o pomembnih razlikah v izražanju SOD2 med diabetičnimi in kontrolnimi mišmi. Dugan et al. ugotovili povečan ROS v ledvicah pri diabetičnih miših s pomanjkanjem SOD2-, vendar niso našli dokazov o povečani proteinuriji ali stromalni ekspanziji tilakoida. Tako je vloga SOD2 pri diabetični nefropatiji sporna in potrebne so nadaljnje študije za določitev mehanizma aktivnosti SOD2 pri diabetični nefropatiji.

Tako kot pri SOD1 in SOD2 je več študij uporabilo živalske modele z izločitvijo SOD3, da bi dokazali vlogo SOD3 pri zaščiti ali pospeševanju poškodbe ledvic kot odziv na oksidativni stres. po izrezu ledvične arterije pri miših z izločenim SOD3 zdravljenje z Ang II povzroči zvišan krvni tlak in povzroči endotelijsko disfunkcijo, zdravljenje z rekombinantnim SOD3 pa selektivno zniža hipertenzivne miši z izločenim SOD3 [44 krvni tlak. Druga študija je poročala, da je SOD3 pretežno lokaliziran na proksimalnem tubulu in solokaliziran z eritropoetinom (EPO). V primerjavi s kontrolnimi živalmi so hipoksiji izpostavljene miši z izločitvijo SOD3 pokazale manjše povečanje ravni EPO in manjše kopičenje faktorja, ki ga povzroči hipoksija (HIF)-1. Skladno s to ugotovitvijo je delecija SOD3 upočasnila okrevanje ledvičnega krvnega pretoka po ledvični ishemiji in znatno povečala tubularno nekrozo in nastanek tubularnega odlitka po reperfuziji. Izločene miši SOD3 so pokazale tudi povečano proteinurijo, ledvično fibrozo in poškodbo podocitov po zdravljenju z adriamicinom, eksperimentalnim modelom žariščnega segmentalne glomeruloskleroze (FSGS), ugotovitev, povezana s signalno potjo NOX2 in -katenina, je bila povezana z uravnavanjem signalnih poti NOX2 in -katenina. Tako ima SOD3 ključno vlogo pri zaščiti ledvic pri različnih ledvičnih boleznih.

Herba Cistanche

Da bi ocenili vlogo izooblik SOD pri diabetični nefropatiji, so Fijuta et al. ovrednotil aktivnost SOD in ekspresijo izoforme SOD v ledvicah modela diabetične miši in ugotovil, da sta bila SOD1 in SOD3 znižana v diabetičnih ledvicah, SOD2 pa ne. Ista skupina je poročala o uporabi SOD1- in sod3-nockout diabetičnih miši za potrditev edinstvene vloge izooblik SOD pri diabetični nefropatiji. Ugotovili so, da pri miših s sladkorno boleznijo C57BL/6-Akita pomanjkanje SOD1, ne pa tudi pomanjkanje SOD3, poveča ledvični O2 - in povzroči znatno okvaro ledvic – in da ima SOD1 vidnejšo vlogo kot SOD3 v patogenezi sladkorne bolezni. nefropatija. Vendar so nedavne študije poročale o neodvisni vlogi SOD3 pri zaščiti pred diabetično nefropatijo. Naša študija je pokazala, da se je ekspresija SOD3 v glomerularnih in tubularnih regijah db/db miši znatno povečala po dodatku rekombinantnega humanega SOD3. V živalskih modelih diabetične nefropatije tipa 1 in tipa 2 je dodatek rekombinantne humane SOD3 izboljšal izražanje SOD3 z zaviranjem fosforilacije ROS in zunajcelične signalno regulirane kinaze (ERK)1/2 ali intrarenalno 5'-amp aktiviranega proliferatorja protein kinaze-peroksisoma -aktivirani receptorski koaktivator (PGC)-1 -jedrski faktor eritroid 2-soroden faktor (Nrf)2 aktivacija signalnih poti za izboljšanje diabetične nefropatije. Zato so potrebni nadaljnji poskusi za pojasnitev neodvisne vloge SOD3 pri zaščiti diabetične nefropatije.

2. Katalaza in ledvična bolezen

CAT je 240 kDa homotetramerni protein, ki vsebuje hem in se nahaja predvsem v peroksisomu in je v izobilju prisoten v jetrih, pljučih in ledvicah. V ledvicah je CAT večinoma porazdeljen v citoplazmi proksimalnih tubulov paramedianskega korteksa in je manj izražen v proksimalnih tubulih površinskega korteksa. Po drugi strani pa CAT ni prisoten v glomerulih, distalnih tubulih, kolateralah Hencha ali zbiralnih kanalih. Pomanjkanje CAT vodi v mitohondrijsko prekomerno izražanje ROS in funkcionalno poškodbo mitohondrijev. CAT zmanjša H2O2, ki ga proizvaja SOD, v kisik in vodo. Čeprav je CAT učinkovit pri zmanjševanju H2O2, njegova vloga pri uravnavanju H2O2 morda ni osrednja, saj se večinoma nahaja v peroksisomu.

Poročali so, da pomanjkanje CAT poveča tubulointersticijsko fibrozo in produkte lipidne peroksidacije tubulointersticijskih lezij pri miših UUO. Kobayashi idr. dokazali, da CAT zmanjša ledvično delovanje in pospeši napredujočo ledvično fibrozo z uravnavanjem epitelnega v mezenhimski prehod ostankov ledvic pri 5/6 nefrektomiranih miših. Poleg tega so v primerjavi z divjimi mišmi miši, zdravljene z adriamicinom, z izgubo krvi povzročile hudo proteinurijo, pospešeno glomerulosklerozo in tubulointersticijsko fibrozo ter povečano kopičenje peroksidacije lipidov.

Pri diabetični nefropatiji je čezmerna ekspresija CAT, specifična za proksimalne tubule, pri diabetičnih miših, zdravljenih s STZ, in miših db/db zavirala nastajanje ROS v ledvicah in tubularno intersticijsko fibrozo ter oslabila angiotenzinogen, p53 in pro-apoptotični Bcl-2-protein x (BAX). ) izražanje genov. V skladu s temi študijami je čezmerna ekspresija CAT pri miših Akita znatno znižala sistolični krvni tlak z uravnavanjem intrarenalnega sistema renin-angiotenzin (RAS), povečanjem angiotenzinske konvertaze (ACE) 2, zaviranjem izražanja ACE in angiotenzinogena ali z aktiviranjem eritroidnega jedrnega faktorja 2-signalna pot sorodnega faktorja 2 (Nrf2)-hem oksigenaze (HO)-1. Godin idr. uporabili za proksimalne tubule specifične CAT in/ali angiotenzinogenske transgene miši, da bi potrdili povezavo delovanja CAT in intrarenalnega RAS pri razvoju hipertenzije in poškodbe ledvic. Drugi raziskovalec je tudi poročal, da pomanjkanje CAT pospeši diabetično nefropatijo z oslabitvijo peroksisomske/mitohondrijske biogeneze in oksidacije maščobnih kislin. Tako ima endogeni CAT pomembno zaščitno vlogo pri diabetični nefropatiji z uravnavanjem intrarenalnega RAS in presnove peroksisomov ter zmanjšanjem oksidativnega stresa.

3. Glutation peroksidaza in ledvične bolezni

Še en H₂O₂ čistilec, GPx, pretvarja perokside in OH- v nestrupene snovi z oksidacijo reduciranega glutationa (GSH) v glutation disulfid (GSSG), ki se nato reducira v glutation z glutation reduktazo prek NADPH.GPx sinergira s CAT, da razgradi H₂O₂do H₂O in oksidira glutation, ki ga nato reducira glutation reduktaza. GPx potrebuje GSH kot donorja vodika za katabolizacijo H₂O₂na vodo in kisik ter potrebuje selen (Se) kot kofaktor za sodelovanje v reakciji s peroksidi.

GPx je tetramerni protein, v katerem vsak monomer vsebuje atom Se na katalitskem mestu. Vsak monomer vsebuje selenocistein, kjer je žveplo v cisteinu nadomeščeno s selenom (R-SeH). V celotnem katalitskem ciklu selenol (protein Se-) reagira z vodikovim peroksidom (H₂O₂ali lipidni vodikov peroksid, LOOH) za proizvodnjo selenita (protein-SeOH). Selenska kislina regenerira selenol preko dveh GSH, ki se sčasoma oksidirata v GSSG in LOOH. LOOH se reducira na ustrezen lipidni alkohol (LOH).

Do danes je bilo pri sesalcih identificiranih osem različnih GPx; vendar samo pet izooblik vsebuje selenocistein in zahteva uporabo glutationa kot reducirnega kofaktorja za kataliziranje redukcije H2O2 in LOOH (GPx 1-4 in 6). V ledvicah se velike količine GPx nahajajo v proksimalnih in distalnih tubulih ter gladkih mišičnih celicah ledvičnih arterij. med izoformami GPx sta GPx1 in GPx4 večinoma izražena v podocitih in tilakoidnih celicah; GPx3 nastaja v bazalni membrani proksimalnih in distalnih tubulov ledvične skorje; GPx2 in GPx5 v ledvicah nista odkrita. GPx1, najzgodnejši identificirani gen, je visoko izražen in njegova vloga pri zmanjševanju oksidativnega stresa je bila široko dokazana. GPx1 se pretežno nahaja v normalnih ledvicah in predstavlja 96 odstotkov ledvične aktivnosti GPx. Esposito et al. dokazali, da je GPx1 obilno izražen v mitohondrijih ledvične skorje in da pomanjkanje GPx1 zmanjša telesno težo in poslabša endogeno, od starosti odvisno upadanje splošne celične funkcije. Tako naj bi imela regulacija ledvičnega GPx1 pomembno vlogo pri zaščiti ledvic pred oksidativnim stresom.

Izvleček Cistanche

Več prejšnjih študij je ovrednotilo nefroprotektivne učinke GPx1 pri ledvični bolezni. Inhibicija gena GPx1 poslabša s kokainom povzročeno AKI z zaviranjem signalne poti fosfoinozitid kinaze (PI3K)-Akt za aktiviranje receptorja angiotenzina II tipa 1 (AT1R). Poleg tega GPx1 čezmerna ekspresija izboljša oksidativni stres in mitohondrijski ROS pri starih miših z zmanjšanjem glomeruloskleroze [74]. Pri diabetični nefropatiji so Chiu et al. so poročali, da so bile ravni GPx v plazmi in urinu bistveno nižje pri bolnikih z diabetično glomerulosklerozo kot pri bolnikih brez glomeruloskleroze in da je bila ekspresija glomerulnega GPx nižja pri podganah s sladkorno boleznijo kot pri normalnih kontrolnih podganah. Vendar so diabetične miši s pomanjkanjem GPx1- pokazale podobne stopnje oksidativne poškodbe, poškodbe glomerulov in ledvične fibroze kot kontrolne diabetične miši, pomanjkanje GPx1 pa ni bilo endogeno kompenzirano s povečanjem CAT ali drugih izooblik GPx v zgodnjih fazah sladkorne bolezni. nefropatija. povečane aktivnosti GPx in karboksilacije GPx ni spremljala povečana ekspresija GPx v ledvicah mladih diabetičnih miši. Izražanje in aktivnost GPx1 in GPx4 se tudi nista razlikovali v ledvicah starih diabetičnih in nediabetičnih miši. V nasprotju s tem Chew et al. pokazalo, da je pomanjkanje GPx1 povečalo proteinurijo pri diabetičnih ApoE/GPx1 dvojno izločenih miših, kar je bilo povezano s povečano ekspanzijo glomerularnega tilakoidnega matriksa in regulacijo mediatorjev vnetja in fibroze. Zato ostaja nefroprotektivni učinek GPx1 pri diabetični nefropatiji negotov.

GPx3 je zunajcelični antioksidant selenoprotein, znan tudi kot plazemski GPx. GPx3 se sintetizira predvsem v zunanjem lumnu ledvične baze in se veže na bazalno membrano kortikalnih epitelijskih celic ledvic. GPx3 se prek krvnega obtoka veže tudi na bazalno membrano ekstrarenalnih epitelijskih celic v prebavnem traktu, pljučih in epididimisu. Te ugotovitve kažejo, da lahko pomanjkanje GPx3, ki ga povzroči poškodba ledvic, vpliva na distalne organe. V kirurško induciranem modelu CKD pomanjkanje GPx3 znatno zmanjša preživetje in spodbuja disfunkcijo levega prekata, saj kopičenje ROS poslabša vnetno signalizacijo in aktivacijo trombocitov. Tako lahko GPx3 igra pomembno vlogo pri preslušavanju med ledvicami in drugimi organi.

Nedavno so poročali, da je feroptoza, od železa odvisna programirana celična smrt, za katero je značilno kopičenje lipidnih hidroperoksidov do smrtonosnih ravni, vpletena v patofiziologijo več ledvičnih bolezni. GPx4 je glavni encim, ki blokira feroptozo, zaviralci GPx4 pa inducirajo feroptozo celična smrt z vezavo in inaktivacijo GPx4. Pomanjkanje GPx4 prav tako poslabša AKI s povečanjem znotrajceličnega LOOH in spodbujanjem celične smrti, ki povzroča železo, poslabša AKI; lipo statin-1 preprečuje poškodbo ledvic, ki jo povzroči izčrpavanje GPx4. Nedavna študija je pokazala znatno povišane ravni dolgoverižnega družinskega člana 4 acil-koencim A sintaze (ACSL4) in znatno znižane ravni GPx4 pri diabetičnih miših, in te ugotovitve kažejo, da je zmanjšanje količine železa vključeno v patogenezo diabetične nefropatije [85]. . Do danes ni bilo povezave med GPx2 in GPx5 ter boleznijo ledvic.

Reference

1. Sies, H. Oksidativni stres: koncept v redoks biologiji in medicini. Redox Biol. 2015, 4, 180–183.

2. Murphy, MP Kako mitohondriji proizvajajo reaktivne kisikove vrste. Biochem. J. 2009, 417, 1–13.

3. Xu, N.; Jiang, S.; Persson, PB; Persson, EAG; Lai, EY; Patzak, A. Reaktivne kisikove vrste v ledvični žilni funkciji. Acta Physiol. 2020, 229, e13477.

4. Wang, Y.; Branicky, R.; Noë, A.; Hekimi, S. Superoksidne dismutaze: dvojne vloge pri nadzoru poškodb ROS in uravnavanju signalizacije ROS. J. Cell Biol. 2018, 217, 1915–1928.

5. Pojdi, YM; Jones, DP Redox Compartmentalization in Eukaryotic Cells. Biochim. Biophys. Acta 2008, 1780, 1273–1290.

6. Matés, JM; Pérez-Gómez, C.; Núñez de Castro, I. Antioksidativni encimi in človeške bolezni. Clin. Biochem. 1999, 32, 595–603.

7. Espinosa-Diez, C.; Miguel, V.; Mennerich, D.; Kietzmann, T.; Sanchez-Perez, P.; Cadenas, S.; Lamas, S. Antioksidativni odzivi in ​​celične prilagoditve oksidativnemu stresu. Redox Biol. 2015, 6, 183–197.

8. Sharma, K. Debelost in diabetična ledvična bolezen: Vloga oksidantnega stresa in redoks ravnovesja. Antioksid. Redox signal. 2016, 25, 208–216.

9. Dennis, JM; Witting, PK Zaščitna vloga antioksidantov pri akutni ledvični bolezni. Hranila 2017, 9, 718.

10. Irazabal, MV; Torres, VE Reaktivne kisikove vrste in redoks signalizacija pri kronični ledvični bolezni. Celice 2020, 9, 1342.

11. Ratliff, BB; Abdulmahdi, W.; Pawar, R.; Wolin, MS Oksidantni mehanizmi pri ledvični poškodbi in bolezni. Antioksid. Redox signal. 2016, 25, 119–146.

12. Day, BJ Katalitični antioksidanti: Radikalen pristop k novim terapevtikom. Drug Discov. Danes 2004, 9, 557–566.

13. Mirończuk-Chodakowska, I.; Witkowska, AM; Zujko, ME Endogeni neencimski antioksidanti v človeškem telesu. Adv. Med. Sci. 2018, 63, 68–78.

14. Pisoschi, AM; Pop, A. Vloga antioksidantov v kemiji oksidativnega stresa: pregled. EUR. J. Med. Chem. 2015, 97, 55–74.

15. Rouco, L.; González-Noya, AM; Pedrido, R.; Maneiro, M. Iskanje eliksirja življenja: In vivo antioksidativni učinki kompleksov manganosalena. Antioksidanti 2020, 9, 727.

16. Zelko, IN; Mariani, TJ; Folz, RJ Multigenska družina superoksid dismutaze: Primerjava genskih struktur, evolucije in izražanja CuZn-SOD (SOD1), Mn-SOD (SOD2) in EC-SOD (SOD3). Free Radic. Biol. Med. 2002, 33, 337–349.

17. Marklund, SL Zunajcelična superoksid dismutaza in drugi izoencimi superoksid dismutaze v tkivih devetih vrst sesalcev. Biochem. J. 1984, 222, 649–655.

18. Van Remmen, H.; Salvador, C.; Yang, H.; Huang, TT; Epstein, CJ; Richardson, A. Karakterizacija antioksidativnega statusa heterozigotne miške z izločitvijo manganove superoksid dismutaze. Arh. Biochem. Biophys. 1999, 363, 91–97.

19. Schieber, M.; Chandel, NS Funkcija ROS pri redoks signalizaciji in oksidativnem stresu. Curr. Biol. 2014, 24, R453–R462.

20. Brzoska, K.; Sochanowicz, B.; Siomek, A.; Olinski, R.; Kruszewski, M. Spremembe v izražanju genov, povezanih s signalizacijo NFkappaB v jetrih in ledvicah miši s pomanjkanjem CuZnSOD. Mol. Celica. Biochem. 2011, 353, 151–157.

21. Siomek, A.; Brzoska, K.; Sochanowicz, B.; Gackowski, D.; Rozalski, R.; Foksinski, M.; Zarakowska, E.; Szpila, A.; Guž, J.; Bartlomiejczyk, T.; et al. Pomanjkanje Cu, Zn-superoksid dismutaze pri miših vodi do organsko specifičnega povečanja oksidativno poškodovane DNA in aktivnosti proteina NF-kappaB1. Acta Biochim. Pol. 2010, 57, 577–583.

22. Yamanobe, T.; Okada, F.; Iuchi, Y.; Onuma, K.; Tomita, Y.; Fujii, J. Poslabšanje z ishemijo/reperfuzijo povzročene akutne ledvične odpovedi pri miših s pomanjkanjem SOD1-. Free Radic. Res. 2007, 41, 200–207.

23. Yin, M.; Wheeler, MD; Connor, HD; Zhong, Z.; Bunzendahl, H.; Dikalova, A.; Samulski, RJ; Schoonhoven, R.; Mason, RP; Swenberg, JA; et al. Gen za Cu/Zn-superoksid dismutazo zmanjša ishemično-reperfuzijsko poškodbo v podganji ledvici. J. Am. Soc. Nefrol. 2001, 12, 2691–2700.

24. Carlström, M.; Brown, RD; Sällström, J.; Larsson, E.; Zilmer, M.; Zabihi, S.; Eriksson, UJ; Persson, AE Pomanjkanje SOD1 povzroča občutljivost na sol in poslabša hipertenzijo pri hidronefrozi. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2009, 297, R82–R92.

25. Carlström, M.; Lai, EY; Ma, Z.; Steege, A.; Patzak, A.; Eriksson, UJ; Lundberg, JO; Wilcox, CS; Persson, AE. Superoksid dismutaza 1 omejuje ledvično mikrovaskularno preoblikovanje in zmanjšuje odzive arteriol in krvnega tlaka na angiotenzin II prek modulacije biološke uporabnosti dušikovega oksida. Hipertenzija 2010, 56, 907–913.

26. Čepaš, V.; Collino, M.; Mayo, JC; Sainz, RM Redox signalizacija in napredni končni produkti glikacije (AGE) pri boleznih, povezanih s prehrano. Antioksidanti 2020, 9, 142.

27. DeRubertis, FR; Craven, PA; Melhem, MF; Salah, EM Zmanjšanje ledvične poškodbe pri db/db miših s čezmerno izraženo superoksid dismutazo: dokazi za zmanjšano interakcijo superoksid-dušikov oksid. Diabetes 2004, 53, 762–768.

28. Craven, PA; Melhem, MF; Phillips, SL; DeRubertis, FR Prekomerna ekspresija Cu2 plus /Zn2 plus superoksid dismutaze ščiti pred zgodnjo diabetično glomerularno poškodbo pri transgenih miših. Diabetes 2001, 50, 2114–2125.

29. Kitada, M.; Xu, J.; Ogura, Y.; Monno, I.; Koya, D. Disfunkcija manganove superoksid dismutaze in patogeneza ledvične bolezni. Spredaj. Physiol. 2020, 11. 755.

30. Parajuli, N.; Marine, A.; Simmons, S.; Saba, H.; Mitchell, T.; Shimizu, T.; Širasava, T.; Macmillan-Crow, LA Generacija in karakterizacija nove za ledvice specifične izločitvene miške z manganovo superoksid dismutazo. Free Radic. Biol. Med. 2011, 51, 406–416.

31. Parajuli, N.; MacMillan-Crow, LA Vloga reducirane manganove superoksid dismutaze pri ishemično-reperfuzijski poškodbi: možen sprožilec za avtofagijo in mitohondrijsko biogenezo? Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2013, 304, F257–F267.

32. Pisani, A.; Sabbatini, M.; Riccio, E.; Rossano, R.; Andreucci, M.; Capasso, C.; De Luca, V.; Carginale, V.; Bizzarri, M.; Borrelli, A.; et al. Učinek rekombinantne manganove superoksid dismutaze na preprečevanje s kontrastom povzročene akutne poškodbe ledvic. Clin. Exp. Nefrol. 2014, 18, 424–431.

33. Jin, K.; Vaziri, ND Hipertenzija, občutljiva na sol pri pomanjkanju mitohondrijske superoksid dismutaze, je povezana z intrarenalnim oksidativnim stresom in vnetjem. Clin. Exp. Nefrol. 2014, 18, 445–452.

34. Rodriguez-Iturbe, B.; Sepassi, L.; Quiroz, Y.; Ni, Z.; Wallace, DC; Vaziri, ND Povezava pomanjkanja mitohondrijske SOD s hipertenzijo, občutljivo na sol, in pospešenim staranjem ledvic. J. Appl. Physiol. 2007, 102, 255–260.

35. Yan, C.; Huang, A.; Wu, Z.; Kaminski, PM; Wolin, MS; Hintze, TH; Kaley, G.; Sun, D. Povečan superoksid vodi do zmanjšane dilatacije, ki jo povzroči pretok, v upornih arterijah miši s pomanjkanjem Mn-SOD. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2005, 288, H2225–H2231.

36. Forbes, JM; Thorburn, DR Mitohondrijska disfunkcija pri diabetični ledvični bolezni. Nat. Rev. Nephrol. 2018, 14, 291–312.

37. Sharma, K. Mitohondrijska disfunkcija pri diabetičnih ledvicah. Adv. Exp. Med. Biol. 2017, 982, 553–562.

38. Li, C.; Matavelli, LC; Akhtar, S.; Siragy, HM (pro)reninski receptor prispeva k ledvični mitohondrijski disfunkciji, apoptozi in fibrozi pri diabetičnih miših. Sci. Rep. 2019, 9, 11667.

39. Kim, MY; Lim, JH; Youn, HH; Hong, YA; Yang, KS; Park, HS; Chung, S.; Ko, SH; Shin, SJ; Choi, BS; et al. Resveratrol preprečuje ledvično lipotoksičnost in zavira glukotoksičnost mezangialnih celic na način, ki je odvisen od osi AMPK-SIRT1-PGC1alpha pri db/db miših. Diabetologija 2013, 56, 204–217.

40. De Cavanagh, EM; Ferder, L.; Toblli, JE; Piotrkowski, B.; Stela, I.; Fraga, CG; Inserra, F. Ledvična mitohondrijska okvara je oslabljena z blokado AT1 pri eksperimentalnem diabetesu tipa I. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2008, 294, H456–H465.

41. Hong, YA; Lim, JH; Kim, MY; Kim, TW; Kim, Y.; Yang, KS; Park, HS; Choi, SR; Chung, S.; Kim, HW; et al. Fenofibrat izboljša ledvično lipotoksičnost z aktivacijo AMPK-PGC-1alfa pri db/db miših. PLoS ONE 2014, 9, e96147.

42. Fujita, H.; Fujishima, H.; Chida, S.; Takahashi, K.; Qi, Z.; Kanetsuna, Y.; Breyer, MD; Harris, RC; Yamada, Y.; Takahashi, T. Zmanjšanje ledvične superoksid dismutaze pri progresivni diabetični nefropatiji. J. Am. Soc. Nefrol. 2009, 20, 1303–1313.

43. Dugan, LL; Ti, YH; Ali, SS; Diamond-Stanić, M.; Mijamoto, S.; DeCleves, AE; Andrejev, A.; Quach, T.; Ly, S.; Shekhtman, G.; et al. Disregulacija AMPK spodbuja z diabetesom povezano zmanjšanje superoksida in mitohondrijske funkcije. J. Clin. Investirajte. 2013, 123, 4888–4899.

44. Jung, O.; Marklund, SL; Geiger, H.; Pedrazzini, T.; Busse, R.; Brandes, RP. Zunajcelična superoksid dismutaza je glavni dejavnik biološke uporabnosti dušikovega oksida: dokazi in vivo in ex vivo pri miših s pomanjkanjem ecSOD. Circ. Res. 2003, 93, 622–629.

45. Suliman, HB; Ali, M.; Piantadosi, CA Superoksidna dismutaza-3 spodbuja popolno izražanje odziva EPO na hipoksijo. Kri 2004, 104, 43–50.

46. ​​Schneider, MP; Sullivan, JC; Wach, PF; Boesen, EI; Yamamoto, T.; Fukai, T.; Harrison, DG; Pollock, DM; Pollock, JS Zaščitna vloga zunajcelične superoksid dismutaze pri ledvični ishemiji/reperfuzijski poškodbi. Kidney Int. 2010, 78, 374–381.

47. Tan, RJ; Zhou, D.; Xiao, L.; Zhou, L.; Li, Y.; Bastacky, SI; Oury, TD; Liu, Y. Zunajcelična superoksid dismutaza ščiti pred proteinurično boleznijo ledvic. J. Am. Soc. Nefrol. 2015, 26, 2447–2459.

48. Fujita, H.; Fujishima, H.; Takahashi, K.; Sato, T.; Shimizu, T.; Morii, T.; Shimizu, T.; Širasava, T.; Qi, Z.; Breyer, MD; et al. Pomanjkanje SOD1, vendar ne SOD3, pospešuje diabetično ledvično poškodbo pri diabetičnih miših C57BL/6-Ins2(Akita). Metabolizem 2012, 61, 1714–1724.

49. Kuo, CW; Shen, CJ; Tung, YT; Chen, HL; Chen, YH; Chang, WH; Cheng, KC; Yang, SH; Chen, CM Zunajcelična superoksid dismutaza izboljša s streptozotocinom povzročeno diabetično nefropatijo pri podganah z zaviranjem signalizacije ROS/ERK1/2. Life Sci. 2015, 135, 77–86.

50. Hong, YA; Lim, JH; Kim, MY; Kim, Y.; Park, HS; Kim, HW; Choi, BS; Chang, YS; Kim, HW; Kim, TY; et al. Zunajcelična superoksid dismutaza zmanjša ledvični oksidativni stres z aktivacijo proteinske kinaze, aktivirane z adenozin monofosfatom, pri diabetični nefropatiji. Antioksid. Redox signal. 2018, 28, 1543–1561.

51. Ho, YS; Xiong, Y.; Ma, W.; Spector, A.; Ho, miši DS brez katalaze se razvijajo normalno, vendar kažejo različno občutljivost na poškodbe tkiva z oksidanti. J. Biol. Chem. 2004, 279, 32804–32812.

52. Zhou, Z.; Kang, YJ Celična in podcelična lokalizacija katalaze v srcu transgenih miši. J. Histochem. Cytochem. 2000, 48, 585–594.

53. Hwang, I.; Lee, J.; Huh, JY; Park, J.; Lee, HB; Ho, YS; Ha, H. Pomanjkanje katalaze pospeši diabetično ledvično poškodbo zaradi peroksisomske disfunkcije. Diabetes 2012, 61, 728–738.

54. Sunami, R.; Sugiyama, H.; Wang, DH; Kobayashi, M.; Maeshima, Y.; Yamasaki, Y.; Matsuoka, N.; Ogawa, N.; Kira, S.; Makino, H. Akatalazemija senzibilizira ledvične tubularne epitelijske celice za apoptozo in poslabša ledvično fibrozo po enostranski ureteralni obstrukciji. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2004, 286, F1030–F1038.

55. Kobayashi, M.; Sugiyama, H.; Wang, DH; Toda, N.; Maeshima, Y.; Yamasaki, Y.; Matsuoka, N.; Yamada, M.; Kira, S.; Makino, H. Zaradi pomanjkanja katalaze so preostale ledvice bolj dovzetne za oksidantno poškodbo tkiva in ledvično fibrozo pri miših. Kidney Int. 2005, 68, 1018–1031.

56. Takiue, K.; Sugiyama, H.; Inoue, T.; Morinaga, H.; Kikumoto, Y.; Kitagawa, M.; Kitamura, S.; Maeshima, Y.; Wang, DH; Masuoka, N.; et al. Akatalazemične miši so rahlo dovzetne za adriamicinsko nefropatijo in kažejo povečano albuminurijo in glomerulosklerozo. BMC Nephrol. 2012, 13, 14.

57. Brezniceanu, ML; Liu, F.; Wei, CC; Tran, S.; Sachetelli, S.; Zhang, SL; Guo, DF; Filep, JG; Ingelfinger, JR; Chan, JS Prekomerna ekspresija katalaze zmanjša izražanje angiotenzinogena in apoptozo pri diabetičnih miših. Kidney Int. 2007, 71, 912–923.

58. Brezniceanu, ML; Liu, F.; Wei, CC; Chénier, I.; Godin, N.; Zhang, SL; Filep, JG; Ingelfinger, JR; Chan, JS Zmanjšanje intersticijske fibroze in tubularne apoptoze pri db/db transgenih miših, ki prekomerno izražajo katalazo v proksimalnih tubularnih celicah ledvic. Diabetes 2008, 57, 451–459.

59. Shi, Y.; Lo, CS; Chenier, I.; Maachi, H.; Filep, JG; Ingelfinger, JR; Zhang, SL; Chan, JS Prekomerna ekspresija katalaze preprečuje hipertenzijo in tubulointersticijsko fibrozo ter normalizira ekspresijo ledvičnega angiotenzinskega konvertaze-2 pri miših Akita. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2013, 304, F1335–F1346.

60. Abdo, S.; Shi, Y.; Otoukesh, A.; Ghosh, A.; Lo, CS; Chenier, I.; Filep, JG; Ingelfinger, JR; Zhang, SL; Chan, JS Prekomerna ekspresija katalaze preprečuje eritroidno 2-s faktorjem 2 povezano stimulacijo ledvične ekspresije gena za angiotenzinogen, hipertenzijo in poškodbo ledvic pri diabetičnih miših. Diabetes 2014, 63, 3483–3496.

62. Godina, N.; Liu, F.; Lau, GJ; Brezniceanu, ML; Chénier, I.; Filep, JG; Ingelfinger, JR; Zhang, SL; Chan, JS Prekomerna ekspresija katalaze preprečuje hipertenzijo in tubularno apoptozo pri transgenih miših angiotenzinogena. Kidney Int. 2010, 77, 1086–1097.

62. Flohe, L.; Günzler, WA; Schock, HH Glutation peroksidaza: Selenoencim. FEBS Lett. 1973, 32, 132–134.

63. Schafer, FQ; Buettner, GR Redoks okolje celice, gledano skozi redoks stanje para glutation disulfid/glutation. Free Radic. Biol. Med. 2001, 30, 1191–1212.

64. Lei, XG; Cheng, WH Nove vloge za stari selenoencim: dokazi o ničelni in prekomerni ekspresiji glutation peroksidaze-1. J. Nutr. 2005, 135, 2295–2298.

65. Day, BJ Posnemalci katalaze in glutation peroksidaze. Biochem. Pharmacol. 2009, 77, 285–296.

66. Behne, D.; Kyriakopoulos, A. Proteini, ki vsebujejo selen pri sesalcih. Annu. Rev. Nutr. 2001, 21, 453–473.

67. Muse, KE; Oberley, TD; Sempf, JM; Oberley, LW Imunolokalizacija antioksidativnih encimov v ledvicah odraslih hrčkov. Histochem. J. 1994, 26, 734–753.

68. Wiedenmann, T.; Dietrich, N.; Fleming, T.; Altamura, S.; Deelman, LE; Henning, RH; Muckenthaler, MU; Nawroth, PP; Hammes, HP; Wagner, AH; et al. Modulacija aktivnosti glutation peroksidaze s karbonilacijo, odvisno od starosti, v glomerulih diabetičnih miši. J. Diabetes Complicat. 2018, 32, 130–138.

69. Olson, GE; Whitin, JC; Hill, KE; Winfrey, podpredsednik; Motley, AK; Austin, LM; Deal, J.; Cohen, HJ; Burk, RF zunajcelična glutation peroksidaza (Gpx3) se specifično veže na kletne membrane tubulnih celic mišjega ledvičnega korteksa. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2010, 298, F1244–F1253.

70. De Haan, JB; Bladier, C.; Griffiths, P.; Kelner, M.; O'Shea, RD; Cheung, NS; Bronson, RT; Silvestro, MJ; Divji, S.; Zheng, SS; et al. Miši s homozigotno ničelno mutacijo za najbolj razširjeno glutation peroksidazo, Gpx1, kažejo povečano dovzetnost za sredstva, ki povzročajo oksidativni stres, parakvat in vodikov peroksid. J. Biol. Chem. 1998, 273, 22528–22536.

71. De Haan, JB; Štefanovič, N.; Nikolić-Paterson, D.; Scurr, LL; Croft, KD; Mori, TA; Hertzog, P.; Kola, I.; Atkins, RC; Tesch, GH Izražanje glutation peroksidaze-1 v ledvicah ne ščiti pred diabetično nefropatijo, ki jo povzroča streptozotocin. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2005, 289, F544–F551.

72. Esposito, LA; Kokoszka, JE; Waymire, KG; Cottrell, B.; MacGregor, GR; Wallace, DC Mitohondrijski oksidativni stres pri miših brez gena za glutation peroksidazo-1. Free Radic. Biol. Med. 2000, 28, 754–766.

73. Mai, HN; Chung, YH; Shin, EJ; Kim, DJ; Jeong, JH; Nguyen, TT; Nam, Y.; Lee, YJ; Ne, SY; Yu, DY; et al. Gensko zmanjšanje glutation peroksidaze-1 poveča nefrotoksičnost, ki jo povzročijo večkratni odmerki kokaina prek aktivacije receptorja angiotenzina II AT1. Free Radic. Res. 2016, 50, 467–483.

74. Chu, Y.; Lan, RS; Huang, R.; Feng, H.; Kumar, R.; Dayal, S.; Chan, KS; Dai, DF Prekomerna ekspresija glutation peroksidaze-1 zmanjša oksidativni stres ter izboljša patologijo in preoblikovanje proteomov v ledvicah starih miši. Starajoča se celica 2020, 19, e13154.

75. Chiu, YW; Kuo, MC; Kuo, HT; Chang, JM; Guh, JY; Lai, YH; Chen, HC Spremembe glomerularnih in zunajceličnih ravni glutation peroksidaze pri bolnikih in poskusnih podganah z diabetično nefropatijo. J. Lab. Clin. Med. 2005, 145, 181–186.

76. Chew, P.; Yuen, DY; Štefanovič, N.; Pete, J.; Coughlan, MT; Jandeleit-Dahm, KA; Thomas, MC; Rosenfeldt, F.; Cooper, ME; de Haan, JB Antiaterosklerotični in renoprotektivni učinki ebselena pri diabetičnem apolipoproteinu E/GPx1-Double Knockout Mouse. Diabetes 2010, 59, 3198–3207.

77. Ottaviano, FG; Tang, SS; Handy, DE; Loscalzo, J. Regulacija zunajcelične antioksidantne selenoproteinske plazemske glutation peroksidaze (GPx-3) v celicah sesalcev. Mol. Celica. Biochem. 2009, 327, 111–126.

78. Burk, RF; Olson, GE; Winfrey, podpredsednik; Hill, KE; Yin, D. Glutation peroksidaza-3, ki jo proizvajajo ledvice, se veže na populacijo bazalnih membran v prebavnem traktu in drugih tkivih. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2011, 301, G32–G38.

79. Pang, P.; Abbott, M.; Abdi, M.; Fucci, QA; Chauhan, N.; Mistri, M.; Proctor, B.; Chin, M.; Wang, B.; Yin, W.; et al. Predklinični model hudega pomanjkanja glutation peroksidaze-3 in kronične ledvične bolezni povzroči trombozo koronarnih arterij in oslabljeno delovanje levega prekata. Nefrol. Dial. Presaditev. 2018, 33, 923–934.

80. Martin-Sanchez, D.; Fontecha-Barriuso, M.; Martinez-Moreno, JM; Ramos, AM; Sanchez-Niño, dr.med.; Guerrero-Hue, M.; Moreno, JA; Ortiz, A.; Sanz, AB Ferroptoza in ledvična bolezen. Nefrologija 2020, 40, 384–394.

81. Hu, Z.; Zhang, H.; Yang, SK; Wu, X.; On, D.; Cao, K.; Zhang, W. Nastajajoča vloga feroptoze pri akutni poškodbi ledvic. Oksid. Med. Celica. Longev. 2019, 2019, 8010614.

83. Belavgeni, A.; Meyer, C.; Štumpf, J.; Hugo, C.; Linkermann, A. Ferroptoza in nekroptoza v ledvicah. Cell Chem. Biol. 2020, 27, 448–462.

83. Yang, WS; SriRamaratnam, R.; Welsch, ME; Shimada, K.; Skouta, R.; Viswanathan, VS; Cheah, JH; Clemons, PA; Shamji, AF; Clish, CB; et al. Regulacija smrti feroptotičnih rakavih celic z GPX4. Celica 2014, 156, 317–331.

84. Friedmann Angeli, JP; Šnajder, M.; Proneth, B.; Tyurina, YY; Tyurin, VA; Hammond, VJ; Herbach, N.; Aichler, M.; Walch, A.; Eggenhofer, E.; et al. Inaktivacija regulatorja feroptoze Gpx4 sproži akutno ledvično odpoved pri miših. Nat. Cell Biol. 2014, 16, 1180–1191.

85. Wang, Y.; Bi, R.; Quan, F.; Cao, Q.; Lin, Y.; Yue, C.; Cui, X.; Yang, H.; Gao, X.; Zhang, D. Ferroptoza vključuje smrt ledvičnih tubularnih celic pri diabetični nefropatiji. EUR. J. Pharmacol. 2020, 888, 173574.

Yu Ah Hong¹in Cheol Whee Park^1,2,

1 Department of Internal Medicine, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seul 06591, Koreja; amorfati@catholic.ac.kr

2 Inštitut za staranje in presnovne bolezni, Medicinska fakulteta, Korejska katoliška univerza, Seul 06591, Koreja