Del Ⅱ: Validacija kandidatov za fosfolipidne biomarkerje kronične ledvične bolezni pri hiperglikemičnih posameznikih in njihova organsko specifična raziskava pri miših Db/db s pomanjkanjem leptinskih receptorjev
Apr 20, 2023
Diskusija
Glede na naravno zgodovino diabetične nefropatije se zgodnja faza kaže z normalnim delovanjem ledvic (normalna GFR) in ni klinično sumljiva. Temu sledi kratkotrajno obdobje glomerularne hiperfiltracije (povišan GFR), ki mu sledi vrnitev na normalno in počasen upad do močnega upada GFR v relativno pozni fazi. Naše predhodne ugotovitve v longitudinalni človeški kohorti kažejo, da povišane serumske ravni SM C18:1 in PC aa C38:0 napovedujejo razvoj kronične ledvične bolezni pri hiperglikemičnih posameznikih z normalnim delovanjem ledvic na začetku. Ugotovitev te presečne študije na živalih in ljudeh je, da so ti presnovki povezani z nadaljnjimi stopnjami razvoja kronične ledvične bolezni, povezane s hiperglikemijo, vključno z (i) zgodnjimi spremembami, za katere je značilna glomerularna hiperfiltracija (8-teden stare miši db/db ) in (ii) poznejše spremembe, za katere je značilna zmanjšana eGFR (študija KORA FF4).
Ta presečna študija KORA FF4 je pokazala pomembno povezavo med serumskimi ravnmi SM C18:1 in PC aaC38:0 ter zmanjšano eGFR pri bolnikih s prediabetesom ali T2D. Njihova povezava z delovanjem ledvic je bila neodvisna od sistoličnega krvnega tlaka, lipidov, HbA1C in UACR, kar nakazuje, da sta ta dva kandidata za fosfolipidna biomarkerja neodvisna dejavnika tveganja za KLB. Oba metabolita SM C18:1 in PC aa C38:0 sta fosfolipida, za katera je znano, da uravnavata vnetje in fibrozo, njune spremembe pri sladkorni bolezni in presnovnem sindromu pa se pojavljajo v več telesnih sistemih. Poleg kronične ledvične bolezni, povezane s hiperglikemijo, so metabolomične študije pokazale, da je plazemski PC aa C38:0 pozitivno povezan s smrtnostjo zaradi bolezni koronarnih arterij, spremembe v sistemskih ravneh SM pa napovedujejo T1D, T2D in miokardni infarkt. Ker so te ugotovitve dejavniki tveganja ali poznejši izidi kronične ledvične bolezni, povezane s hiperglikemijo, je treba dodatno raziskati specifičnost bolezni nastajajočih fosfolipidnih biomarkerjev, preden jih uporabimo za klinično diagnozo. Ker vsi bolniki s sladkorno boleznijo ne razvijejo kronične ledvične bolezni in ne sledijo vsi bolniki s kronično ledvično boleznijo istemu poteku bolezni, je raziskovanje njihovih mehanizmov delovanja pomembno tudi za boljšo stratifikacijo bolnikov in pospešitev ciljnih presejalnih programov.
Za nakup kliknite tukajIzvleček Cistanche
Glomerularna hiperfiltracija je znak diabetične ledvične insuficience. Učinki spremenjenih glomerulnih in tubularnih sprememb, povezani s pretokom krvi, ki jih povzroča mehanski stres, povezan z glomerulno hiperfiltracijo, igrajo pomembno vlogo v patogenezi glomerulne bolezni, zmanjšanje hiperfiltracije pa je ključni terapevtski cilj za kronično ledvično bolezen, ki jo povzroča sladkorna bolezen. Pri mladih diabetičnih miših (6-10 tednov) so poročali o povišani GFR in povečanem očistku kreatinina. Pri naših 8-teden starih db/db miših smo opazili potencialni učinek glomerularne hiperfiltracije z znižano ravnjo kreatinina v plazmi in urinu. Kreatinin je strupen stranski produkt presnove fosfokreatina in se izloča z glomerularno filtracijo in proksimalno tubularno sekrecijo z malo reabsorpcije. Pri naših miših db/db so poleg plazme in urina ugotovili nižje koncentracije kreatinina v jetrih in pljučih, kar je lahko posledica zmanjšane biosinteze kreatina in/ali presnove energije fosfokreatina v skeletnih mišicah in drugih organih. Dejavniki, za katere je znano, da vplivajo na vrednosti serumskega kreatinina (starost, spol, rasa, mišična masa, beljakovinska prehrana in vnos zdravil), so imeli majhen učinek, saj so bili ti dejavniki nadzorovani v naših študijah na miših. Diabetične miši že kažejo zmanjšano kostno maso pri starosti 5 tednov in pred pojavom T2D, medtem ko nizek kreatinin v krvi pri bolnikih s T2D kaže na izgubo mišic in napoveduje T2D neodvisno od glomerularne filtracije. če povzamemo, meritve kreatinina pri 8-teden starih db/db miših ne kažejo samo na spremenjeno delovanje ledvic, kot je glomerulna hiperfiltracija, ampak tudi na presnovo visokoenergijskih fosfatov.
Naše db/db miši so imele bistveno višje ravni pljučnih metabolitov SM C18:1 in PC aa C38:0 kot WT miši. To lahko kaže na pljučno disfunkcijo, saj sta pc in SM ključna sestavina pljučnih površinsko aktivnih snovi in je njihova disregulacija povezana z odpovedjo dihanja. db/db miši so nagnjene k pljučnemu edemu in simptomom, povezanim z astmo, kot je hiperodzivnost dihalnih poti. Pomanjkanje sfingomielin sintaze 2 (SMS2) zmanjša vnetje in izboljša okrevanje po poškodbi pljuč pri miših. Pljučna disfunkcija je pogosta komorbidnost pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo, vendar se redkeje klinično zdravi. Kljub nekaterim zgodnjim in kontroverznim dokazom o boljšem preživetju odraslih s sindromom dihalne stiske (ARDS) pri bolnikih s T2D so bile potrebne študije o pljučni disfunkciji pri bolnikih s T2D.
Maščobno tkivo epididimisa miši db/db je pokazalo nižje koncentracije SM C18:1 in PC aa C38:0 (slika 3). V skladu z našimi ugotovitvami so bile zmanjšane ravni maščobnega tkiva nekaterih SM in PC odkrite tudi pri 30-teden starih db/db miših [38]. Presnova fosfolipidov v belem maščobnem tkivu in makrofagih je bila pri debelih živalih močno motena. Špekuliramo, da so lahko nižje ravni maščobe v SM C18:1 in PC aa C38:0 posledica povečanega iztoka proteinov, ki vsebujejo lipide SM ali PC, s strani reguliranega ATP-vezavnega kasetnega transporterja ABCG1 pri debelih miših.
Pri miših db /db so lahko povišane ravni SM C18:1 v jetrih posledica povečane aktivnosti SMS2, povezane z zamaščenimi jetri, ki določa vrednosti sm v jetrih in plazmi. Aktivnost SMS2 spodbuja privzem maščobnih kislin in jetrno steatozo, medtem ko pomanjkanje SMS2 preprečuje s HFD povzročeno jetrno steatozo (44) in poveča občutljivost za insulin. Jetra so osrednje središče za sintezo in recirkulacijo fosfolipidov preko lipoproteinskih delcev (npr. LDL/VLDL).
Herba Cistanche
Opazili smo, da so lahko višje koncentracije PC aa C38:0 v nadledvičnih žlezah povezane z zmanjšano biosintezo polinenasičenih maščobnih kislin v nadledvičnih žlezah db / db miši. Te miši kažejo tudi povečano sintezo nadledvičnih steroidov, kar lahko stimulira pljučno sintezo PC ((slika 3)).
Biološke tekočine, kot sta kri in urin, zagotavljajo vpogled v medorganske presnovne motnje oziroma delovanje ledvic. Podobno kot pri kreatininu lahko nižje ravni SMC18:1 in PC aa C38:0 v urinu miši db/db odražajo spremenjeno glomerulno filtracijo in kopičenje fosfolipidov v ledvičnem tkivu, kot je prikazano pri db/db, hranjenih s HFD miši. kopičenje SM v glomerulih diabetičnih miši in miši, hranjenih s HFD, lahko spodbuja kronično ledvično bolezen. Sladkorna bolezen pri db/db miših. Nefropatija se kaže pri starosti okoli 8 tednov kot albuminurija in povečana površina glomerulov, podobno kot v zgodnjih fazah človeške diabetične nefropatije, čemur sledi progresivno povečanje tilakoidnega matriksa in hipertrofija. Ledvice uravnavajo metabolizem HDL in njihova zgodnja disfunkcija lahko poslabša povratni transport holesterola in nadalje povzroči znižane koncentracije obeh fosfolipidov v urinu (slika 3). Na koncu je podrobna ocena dveh bioloških tekočin in šestih tkiv v mišjem modelu diabetične nefropatije pokazala spremenjene ravni SM C18:1 in PC aa C38:0 v jetrih, pljučih, nadledvičnem maščobnem tkivu in urinu . Od teh se zdijo pljuča posebej zanimiva zaradi povezanosti fosfolipidov z različnimi pljučnimi boleznimi in poškodbami. Na tej stopnji znanja ni jasno, vendar je možno (na podlagi literature), da lahko ti organi prispevajo tudi k regulaciji cirkulacije SM C18:1 in PC aa C38:0.
Ta študija ima več omejitev in prednosti. Omejena razpoložljivost podatkov o miših nam je preprečila analizo ledvičnega tkiva in validacijo profilov metabolitov s histološko analizo. Razlike v genetskem ozadju miši db/db, ki povzročajo hiperglikemijo in diabetično nefropatijo, v primerjavi z ljudmi lahko zmedejo profile metabolitov. Zato je treba nadalje raziskati večorganski prispevek SM C18:1 in PC aa C38:0 pri sistemski disregulaciji in njun potencialni funkcionalni pomen pri delovanju ledvic (s poskusi hranjenja na modelih diabetičnih miši). Ena od prednosti naše študije je validacija dveh kandidatov za biomarkerje kronične ledvične bolezni, ne samo v presečnih študijah pri ljudeh, ampak tudi na večorganskih modelih miši, ki trpijo za hiperglikemijo in debelostjo. Naša študija prvič razkriva večstopenjsko povezavo kronične ledvične bolezni, za katero je značilna glomerularna hiperfiltracija v zgodnji fazi (8-teden stare db/db miši) in zmanjšan eGFR v pozni fazi (študija KORA FF4), kot tudi potencialni večorganski prispevek dveh fosfolipidnih presnovkov k regulaciji krvnega obtoka KLB.
Cistanche dodatki
Sklepi
Ta študija zagotavlja biološki vpogled v naše nedavno odkritje SM C18:1 in PC aa C38:0 kot napovednih presnovkov za razvoj kronične ledvične bolezni pri hiperglikemičnih posameznikih. Prečna analiza je pokazala, da je bila negativna povezava obeh fosfolipidov z glomerularno filtracijo neodvisna od sistoličnega krvnega tlaka, holesterola, trigliceridov, HbA1C in UACR pri hiperglikemičnih posameznikih. Večorganska analiza mišjih modelov zgodnje diabetične nefropatije je razkrila možne prispevke pljuč, jeter, maščobnega tkiva in nadledvičnih žlez pri njihovi sistemski regulaciji in napredovanju kronične ledvične bolezni. Kot izjemen primer interdisciplinarnega sodelovanja ta študija na ljudeh in živalih potrjuje naše začetne ugotovitve in zagotavlja vpogled v razmerje s potencialnimi učinki na delovanje ledvic in druge organe. Ta študija prispeva k validaciji SM C18:1 in PC aa C38:0 pri ljudeh kot novih biomarkerjev za zgodnje odkrivanje bolnikov s sladkorno boleznijo (pred) s povečanim tveganjem za KLB in je korak naprej pri stratifikaciji tveganja in izboljšani ciljni presejalni programi za KLB. Ti novi metaboliti so potrebni za napovedovanje poglobljenega molekularnega fenotipa kronične ledvične bolezni.
Kako lahko Cistanche izboljša bolezen ledvic pri posameznikih z visokim krvnim sladkorjem
Cistanche je znano tradicionalno kitajsko zdravilo, ki se že stoletja uporablja za izboljšanje delovanja ledvic in lajšanje simptomov ledvičnih bolezni. Bolezen ledvic je prevladujoče zdravstveno stanje, povezano z visokimi ravnmi sladkorja v krvi, in zdravilo Cistanche je lahko koristno pri njenem zdravljenju.
Cistanche vsebuje bioaktivne spojine, kot so feniletanoidni glikozidi, ehinakozid inAkteozidki so dokazali antioksidativne in protivnetne učinke. Te lastnosti lahko igrajo vlogo pri izboljšanju delovanja ledvic in zmanjševanju zapletov, povezanih z boleznijo ledvic pri posameznikih z visokim krvnim sladkorjem.
Raziskave so pokazale, da lahko dodatek Cistanche zmanjša ledvični oksidativni stres, ki je dejavnik, ki prispeva k razvoju in napredovanju bolezni ledvic. Prav tako lahko zmanjša odlaganje zunajceličnega matriksa, proces, povezan s kronično boleznijo ledvic.
Poleg tega lahko Cistanche pomaga uravnavati raven glukoze v krvi, še en dejavnik tveganja za bolezni ledvic. Študija, ki je vključevala diabetične podgane, je pokazala, da je dajanje izvlečka Cistanche povzročilo znatno znižanje ravni glukoze v krvi in izboljšalo delovanje ledvic.
Skratka, Cistanche lahko izboljša ledvično bolezen pri posameznikih z visokim krvnim sladkorjem s svojimi močnimi antioksidativnimi in protivnetnimi lastnostmi. Vendar je pomembno, da se pred jemanjem katerega koli zeliščnega dodatka posvetujete z zdravnikom.
Standardizirana Cistanche
Reference
1. Huang, J.; Huth, C.; Čović, M.; Troll, M.; Adam, J.; Zukunft, S.; Prehn, C.; Wang, L.; Nano, J.; Scheerer, MF; et al. Pristopi strojnega učenja razkrivajo presnovne znake pojava kronične ledvične bolezni pri posameznikih s prediabetesom in sladkorno boleznijo tipa 2. Diabetes 2020, 69, 2756–2765.
2. Fornoni, A.; Meršer, S.; Kopp, JB Lipidna biologija podocitov – nove perspektive ponujajo nove priložnosti. Nat. Rev. Nephrol. 2014, 10, 379–388.
3. Russo, SB; Ross, JS; Cowart, LA Sfingolipidi pri debelosti, sladkorni bolezni tipa 2 in presnovni bolezni. Handb. Exp. Pharmacol. 2013, 373–401.
4. Lisowska-Myjak, B. Uremični toksini in njihovi učinki na več organskih sistemov. Nephron Clin. Prakt. 2014, 128, 303–311.
5. Šarma, K.; McCue, P.; Dunn, SR Diabetična bolezen ledvic pri miših db/db. Am. J. Physiol Renal Physiol 2003, 284, F1138–F1144.
6. Kim, NH; Hyeon, JS; Kim, NH; Čo, A.; Lee, G.; Jang, SY; Kim, MK; Lee, EY; Chung, CH; Ha, H.; et al. Presnovne spremembe v urinu in serumu med napredovanjem diabetične ledvične bolezni v mišjem modelu. Arh. Biochem. Biophys. 2018, 646, 90–97.
7. Yamamoto, Y.; Maeshima, Y.; Kitayama, H.; Kitamura, S.; Takazawa, Y.; Sugiyama, H.; Yamasaki, Y.; Makino, H. Tumstatin peptid, zaviralec angiogeneze, preprečuje glomerularno hipertrofijo v zgodnji fazi diabetične nefropatije. Diabetes 2004, 53, 1831–1840.
8. Cingel-Risti´c, V.; Schrijvers, BF; van Vliet, AK; Rasch, R.; Han, VK; Drop, SL; Flyvbjerg, A. Na rast ledvic pri normalnih in diabetičnih miših dajanje vezavne beljakovine-1 človeškega inzulinu podobnega rastnega faktorja ne vpliva. Exp. Biol. Med. (Maywood) 2005, 230, 135–143.
9. Cohen, MP; Lautenslager, GT; Shearman, CW Povečan kolagen tipa IV v urinu označuje razvoj glomerularne patologije pri diabetičnih d/db miših. Metabolizem 2001, 50, 1435–1440.
10. Trak-Smayra, V.; Paradis, V.; Massart, J.; Nasser, S.; Jebara, V.; Fromenty, B. Patologija jeter pri debelih in diabetičnih ob/ob in db/db miših, hranjenih s standardno ali visokokalorično dieto. Int. J. Exp. Pathol. 2011, 92, 413–421.
11. Hofmann, A.; Peitzsch, M.; Brunssen, C.; Mittag, J.; Jannasch, A.; Frenzel, A.; Brown, N.; Weldon, SM; Eisenhofer, G.; Bornstein, SR; et al. Povečana proizvodnja steroidnih hormonov v db/db mišjem modelu debelosti in sladkorne bolezni tipa 2. Horm. Metab. Res. 2017, 49, 43–49.
12. Chocian, G.; Chabowski, A.; Zendzian-Piotrowska, M.; Harasim, E.; Łukaszuk, B.; Górski, J. Prehrana z visoko vsebnostjo maščob inducira tvorbo ceramida in sfingomielina v jetrih podgan. Mol. Cell Biochem. 2010, 340, 125–131.
13. Tonneijck, L.; Muskiet, MH; Smits, MM; van Bommel, EJ; Heerspink, HJ; van Raalte, DH; Joles, JA Glomerularna hiperfifiltracija pri sladkorni bolezni: mehanizmi, klinični pomen in zdravljenje. J. Am. Soc. Nefrol. 2017, 28, 1023–1039.
14. Sigruener, A.; Kleber, ME; Heimerl, S.; Liebisch, G.; Schmitz, G.; Maerz, W. Vrste in umrljivost glicerofosfolipidov in sfingolipidov: Študija tveganja in kardiovaskularnega zdravja v Ludwigshafenu (LURIC). PLoS ONE 2014, 9, e85724.
15. Tofte, N.; Suvitaival, T.; Trost, K.; Mattila, IM; Theilade, S.; Winther, SA; Ahluwalia, TS; Frimodt-Moller, M.; Legido-Quigley, C.; Rossing, P. Metabolomska ocena razkriva spremembe v poliolih in aminokislinah z razvejano verigo, povezane s sedanjo in prihodnjo ledvično okvaro v odkriti kohorti 637 oseb s sladkorno boleznijo tipa 1. Spredaj. Endocrinol. 2019, 10. 818.
16. Razquin, C.; Toledo, E.; Clish, CB; Ruiz-Canela, M.; Dennis, C.; Corella, D.; Papandreu, C.; Ros, E.; Estruch, R.; Guasch-Ferre, M.; et al. Profiliranje lipidoma v plazmi in tveganje za sladkorno bolezen tipa 2 v preskušanju PREDIMED. Diabetes Care 2018, 41, 2617–2624.
17. Floegel, A.; Kuhn, T.; Sookthai, D.; Johnson, T.; Prehn, C.; Rolle-Kampczyk, U.; Otto, W.; Weikert, C.; Illig, T.; von Bergen, M.; et al. Serumski presnovki in tveganje za miokardni infarkt in ishemično kap: ciljni metabolomični pristop v dveh nemških prospektivnih kohortah. EUR. J. Epidemiol. 2018, 33, 55–66.
18. Chagnac, A.; Zingerman, B.; Rožen-Žvi, B.; Herman-Edelstein, M. Posledice glomerularne hiperfiltracije: vloga fizičnih sil v patogenezi kronične ledvične bolezni pri sladkorni bolezni in debelosti. Nephron 2019, 143, 38–42.
19. Gartner, K. Glomerularna hiperfiltracija med pojavom diabetesa mellitusa pri dveh vrstah diabetičnih miši (c57bl/6j db/db in c57bl/ksj db/db). Diabetologia 1978, 15, 59–63.
20. Campion, CG; Sanchez-Ferras, O.; Batchu, SN Potencialna vloga serumskih in urinskih biomarkerjev pri diagnozi in prognozi diabetične nefropatije. Lahko. J. Zdravje ledvic Dis. 2017, 4, 2054358117705371.
21. Ostler, JE; Maurya, SK; Dials, J.; Streha, SR; Devor, ST; Ziolo, MT; Periasamy, M. Učinki inzulinske rezistence na rast skeletnih mišic in zmogljivost vadbe pri modelih miši s sladkorno boleznijo tipa 2. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2014, 306, E592–E605.
22. Kashima, S.; Inoue, K.; Matsumoto, M.; Akimoto, K. Nizek serumski kreatinin je dejavnik tveganja za sladkorno bolezen tipa 2 pri moških in ženskah: kohortna študija Yuport Health Checkup Center. Diabetes Metab. 2017, 43, 460–464.
23. Harita, N.; Hayashi, T.; Sato, KK; Nakamura, Y.; Yoneda, T.; Endo, G.; Kambe, H. Nižji serumski kreatinin je nov dejavnik tveganja za sladkorno bolezen tipa 2: zdravstvena študija Kansai. Diabetes Care 2009, 32, 424–426.
24. Hallman, M.; Spragg, R.; Harrell, JH; Moser, KM; Gluck, L. Dokazi o nenormalnosti pljučnega surfaktanta pri respiratorni odpovedi. Študija fosfolipidov bronhoalveolarnega izpiranja, površinske aktivnosti, aktivnosti fosfolipaze in mioinozitola v plazmi. J. Clin. Investirajte. 1982, 70, 673–683.
25. Papinska, AM; Soto, M.; Meeks, CJ; Rodgers, KE Dolgotrajno dajanje angiotenzina (1-7) preprečuje disfunkcijo srca in pljuč pri mišjem modelu sladkorne bolezni tipa 2 (db/db) z zmanjšanjem oksidativnega stresa, vnetja in patološkega preoblikovanja. Pharmacol. Res. 2016, 107, 372–380.
26. Lu, Florida; Johnston, RA; Flynt, L.; Theman, TA; Terry, RD; Schwartzman, IN; Lee, A.; Shore, SA Povečan odziv pljuč na akutno izpostavljenost ozonu pri debelih miših db/db. Am. J. Physiol. Pljučna celica Mol. Physiol. 2006, 290, L856–L865.
27. Gowda, S.; Yeang, C.; Wadgaonkar, S.; Anjum, F.; Grinkina, N.; Cutaia, M.; Jiang, XC; Wadgaonkar, R. Pomanjkanje sfingomielin sintaze 2 (SMS2) zmanjša poškodbo pljuč, ki jo povzroči LPS. Am. J. Physiol. Pljučna celica Mol. Physiol. 2011, 300, L430–L440.
28. Mukai, H.; Ming, P.; Lindholm, B.; Heimburger, O.; Barany, P.; Stenvinkel, P.; Qureshi, AR pljučna disfunkcija in smrtnost pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. Kidney Blood Press Res. 2018, 43, 522–535.
29. Kolahian, S.; Leiss, V.; Nürnberg, B. Diabetična pljučna bolezen: dejstvo ali fikcija? Rev. Endocr. Metab. Disord. 2019, 20, 303–319.
30. Giesbertz, P.; Padberg, I.; Rein, D.; Ecker, J.; Höflfle, AS; Spanier, B.; Daniel, H. Profiliranje metabolitov v plazmi in tkivih miši ob/ob in db/db identificira nove označevalce debelosti in sladkorne bolezni tipa 2. Diabetologija 2015, 58, 2133–2143.
31. Dahik, VD; Frisdal, E.; Le Goff, W. Preoblikovanje metabolizma lipidov v makrofagih maščobnega tkiva pri debelosti: vpliv na insulinsko odpornost in sladkorno bolezen tipa 2. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 5505.
32. Kobayashi, A.; Takanezawa, Y.; Hirata, T.; Shimizu, Y.; Misasa, K.; Kioka, N.; Arai, H.; Ueda, K.; Matsuo, M. Efflflux sfingomielina, holesterola in fosfatidilholina z ABCG1. J. Lipid Res. 2006, 47, 1791–1802.
33. Edgel, KA; McMillen, TS; Wei, H.; Pamir, N.; Houston, BA; Caldwell, MT; Mai, PO; Oram, JF; Tang, C.; Leboeuf, RC Debelost in izguba teže povzročita povečano izražanje ABCG1 v maščobnem tkivu pri miših db/db. Biochim. Biophys. Acta 2012, 1821, 425–434.
34. Li, Y.; Dong, J.; Ding, T.; Kuo, MS; Cao, G.; Jiang, XC; Li, Z. Aktivnost sfingomielin sintaze 2 in jetrna steatoza: učinek zatiranja receptorja gama2, ki ga posreduje peroksisomski proliferator. Arterioskler. Thromb. Vasc. Biol. 2013, 33, 1513–1520.
35. Liu, J.; Zhang, H.; Li, Z.; Hailemariam, TK; Chakraborty, M.; Jiang, K.; Qiu, D.; Bui, HH; Peake, DA; Kuo, MS; et al. Sfingomielin sintaza 2 je ena od determinant ravni sfingomielina v plazmi in jetrih pri miših. Arterioskler. Thromb. Vasc. Biol. 2009, 29, 850–856.
36. Mitsutake, S.; Zama, K.; Yokota, H.; Yoshida, T.; Tanaka, M.; Mitsui, M.; Ikawa, M.; Okabe, M.; Tanaka, Y.; Yamashita, T.; et al. Dinamična modifikacija sfingomielina v lipidnih mikrodomenah nadzoruje razvoj debelosti, zamaščenih jeter in sladkorne bolezni tipa 2. J. Biol. Chem. 2011, 286, 28544–28555.
37. Li, Z.; Zhang, H.; Liu, J.; Liang, CP; Li, Y.; Li, Y.; Teitelman, G.; Beyer, T.; Bui, HH; Peake, DA; et al. Zmanjšanje sfingomielina plazemske membrane poveča občutljivost za insulin. Mol. Cell Biol. 2011, 31, 4205–4218.
38. Igal, RA; Mandon, EC; de Gómez Dumm, IN Nenormalna presnova polinenasičenih maščobnih kislin v nadledvičnih žlezah diabetičnih podgan. Mol. Cell Endocrinol. 1991, 77, 217–227.
39. Gross, I.; Ballard, PL; Ballard, RA; Jones, CT; Wilson, CM Kortikosteroidna stimulacija sinteze fosfatidilholina v kultiviranih fetalnih kunčjih pljučih: Dokazi za de novo sintezo beljakovin, ki jo posredujejo glukokortikoidni receptorji. Endokrinologija 1983, 112, 829–837.
40. Decleves, AE; Zolkipli, Z.; Satriano, J.; Wang, L.; Nakayama, T.; Rogač, M.; Le, TP; Nortier, JL; Farquhar, MG; Naviaux, RK; et al. Uravnavanje kopičenja lipidov z AMP-aktivirano kinazo [popravljeno] pri poškodbi ledvic, povzročeni z visoko vsebnostjo maščob. Kidney Int. 2014, 85, 611–623.
41. Mijamoto, S.; Hsu, CC; Hamm, G.; Darshi, M.; Diamond-Stanić, M.; Declèves, AE; Slater, L.; Pennathur, S.; Stauber, J.; Dorrestein, PC; et al. Slikanje z masno spektrometrijo razkriva povišan glomerularni ATP/AMP pri sladkorni bolezni/debelosti in opredeljuje sfingomielin kot možen mediator. EBioMedicine 2016, 7, 121–134.
42. Soler, MJ; Riera, M.; Batlle, D. Novi eksperimentalni modeli diabetične nefropatije pri mišjih modelih sladkorne bolezni tipa 2: Prizadevanja za ponovitev človeške nefropatije. Exp. Diabetes Res. 2012, 2012, 616313.
43. Becker, KA; Riethmuller, J.; Seitz, AP; Gardner, A.; Boudreau, R.; Kamler, M.; Kleuser, B.; Schuchman, E.; Caldwell, CC; Edwards, MJ; et al. Sfingolipidi kot tarče za inhalacijsko zdravljenje cistične fibroze. Adv. Zdravilo Deliv. Rev. 2018, 133, 66–75.
Jialing Huang1,2,3, Marcela Čović1,2,3, Kornelija Huth2, Martina Rommel1,2, Jonathan Adam1,2, Sven Zukunft4,5, Kornelija Prehn6, Li Wang1,2,7, Jana Nano2,3, Markus F. Scheerer8,9, Susanne Neschen8,10, Gabi Kastenmüller11, Christian Gieger1,2,3, Michael Laxy12, Freimut Schliess13, Jerzy Adamski4,14,15, Karsten Suhre16, Martin Hrabe de Angelis3,8,15, Annette Peters2,3in Rui Wang-Sattler1,2,3.
1 raziskovalna enota za molekularno epidemiologijo, Helmholtz Zentrum München, 85764 Neuherberg, Nemčija; jialing.huang@helmholtz-muenchen.de (JH); marcela.covic@helmholtz-muenchen.de (MC); martina.troll@helmholtz-muenchen.de (MR); jonathan.adam@helmholtz-muenchen.de (JA); wlrst@126.com (LW); christian.gieger@helmholtz-muenchen.de (CG)
2 Inštitut za epidemiologijo, Helmholtz Zentrum München, 85764 Neuherberg, Nemčija; cod.huth@gmail.com (CH); jana.nano@helmholtz-muenchen.de (JN); peters@helmholtz-muenchen.de (AP)
3 German Center for Diabetes Research (DZD), 85764 München-Neuherberg, Germany; hrabe@helmholtz-muenchen.de
4 Raziskovalna enota za molekularno endokrinologijo in metabolizem, Helmholtz Zentrum München, 85764 Neuherberg, Nemčija; zukunft@vrc.uni-frankfurt.de (SZ); adamski@helmholtz-muenchen.de (JA)
5 Center za molekularno medicino, Inštitut za vaskularno signalizacijo, Univerza Goethe, 60323 Frankfurt na Majni, Nemčija
6 Metabolomics and Proteomics Core Facility, Helmholtz Zentrum München, 85764 Neuherberg, Germany; prehn@helmholtz-muenchen.de
7 Ljudska bolnišnica Liaocheng—Oddelek za znanstvene raziskave, podoktorska delovna postaja univerze Shandong, Liaocheng 252000, Kitajska
8 Inštitut za eksperimentalno genetiko, Helmholtz Zentrum München, 85764 Neuherberg, Nemčija; markus@scheerer-home.de (MFS); susanne.neschen@mail.com (SN)
9 Bayer AG, medicinske zadeve in farmakovigilanca, 13353 Berlin, Nemčija
10 Sanofifi Aventis Deutschland GmbH, Industriepark Hoechst, 65929 Frankfurt am Main, Nemčija
11 Inštitut za računalniško biologijo, Helmholtz Zentrum München, 85764 Neuherberg, Nemčija; g.kastenmueller@helmholtz-muenchen.de
12 Inštitut za ekonomiko zdravja in upravljanje zdravstvenega varstva, Helmholtz Zentrum München, 85764 Neuherberg, Nemčija; michael.laxy@helmholtz-muenchen.de
13 Profilil, 41460 Neuss, Nemčija; Freimut.Schliess@profifil.com
14 Department of Biochemistry, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore, Singapore 117597, Singapur
15 Katedra za eksperimentalno genetiko, Center of Life and Food Sciences Weihenstephan, Technische Universität München, 85353 Freising, Nemčija
16 Oddelek za fiziologijo in biofiziko, Weill Cornell Medical College v Katarju (WCMC-Q), Education City, Qatar Foundation, Doha PO Box 24144, Katar; karsten@suhre.fr
