Del Ⅰ Molekularni mehanizmi in terapevtski potencial – in – asarona pri zdravljenju nevroloških motenj

Povzetek

Nevrološke motnje so pomembni vzroki obolevnosti in umrljivosti po vsem svetu. Vse večja razširjenost nevroloških motenj, povezanih s staranjem prebivalstva, je povečala družbeno breme, povezano s temi boleznimi, za katere trenutno ne obstajajo učinkovite strategije zdravljenja. Zato sta nujno potrebna identifikacija in razvoj novih terapevtskih pristopov, ki lahko ustavijo ali obrnejo izgubo nevronov z usmerjanjem na osnovne vzročne dejavnike, ki vodijo do nevrodegeneracije in smrti nevronskih celic. Rastline in drugi naravni proizvodi so bili raziskani kot viri varnih, naravno prisotnih sekundarnih metabolitov s potencialnimi nevroprotektivnimi lastnostmi. Sekundarna metabolita - in -asarone lahko najdemo v velikih količinah v korenikah zdravilne rastline Acorus calamus (L.). - in -asaron imata številne farmakološke lastnosti, vključno z antioksidativnimi, protivnetnimi, antiapoptotičnimi, protirakavimi in nevroprotektivnimi učinki. Namen tega prispevka je zagotoviti pregled trenutnih raziskav o terapevtskem potencialu - in -asarona pri zdravljenju nevroloških motenj, zlasti nevrodegenerativnih bolezni, kot so Alzheimerjeva bolezen (AD), Parkinsonova bolezen (PD), kot tudi cerebralna ishemična bolezen , in epilepsijo. Sedanje raziskave kažejo, da imata - in -asarone nevroprotektivne učinke z ublažitvijo oksidativnega stresa, nenormalnega kopičenja beljakovin, nevrovnetja, primanjkljaja nevrotrofičnega faktorja in spodbujanja preživetja nevronskih celic ter aktiviranja različnih nevroprotektivnih signalnih poti. Čeprav so bili koristni učinki asarona in vitro dokazani s študijami na živalih in vitro in in vivo, so potrebne dodatne raziskave za pretvorbo laboratorijskih rezultatov v varne in učinkovite terapije za bolnike z AD, PB in drugimi nevrološkimi in nevrodegenerativnimi boleznimi.

Ključne besede

-asaron; -asaron; nevroprotekcija; nevrovnetje; molekularna vloga; terapevtski; nevrološke motnje;Koristi Cistanche.

Kliknite tukaj za pridobitevkaj je prednost Cistanche

Uvod

Živčni sistem, kompleksna mreža živcev in specializiranih celic, je odgovoren za nadzor telesa in komunikacijo med njegovimi deli. Po mnenju Svetovne zdravstvene organizacije (WHO) so nevrološke motnje opredeljene kot bolezni osrednjega in perifernega živčnega sistema [1]. Nevrološke motnje lahko prizadenejo možgane, kranialne živce, periferne živce in hrbtenjačo ter vključujejo nevrotravmatske bolezni, kot sta možganska kap in poškodba hrbtenjače; nevrodegenerativne bolezni, kot sta Alzheimerjeva bolezen (AD) in Parkinsonova bolezen (PD); kot tudi nevropsihološke motnje, kot sta depresija in shizofrenija [2]. Na splošno je za nevrološke motnje značilna akutna in progresivna degeneracija nevronov, ki na koncu povzroči disfunkcijo možganov in smrt nevronskih celic [3]. Osnovni molekularni mehanizmi nevrodegeneracije vključujejo spremembe v presnovi fosfolipidov, kopičenje lipidnih peroksidov, mitohondrijsko disfunkcijo, napačno zlaganje beljakovin, nenormalno agregacijo beljakovin, zmanjšane ravni celične energije, moten kalcij (Ca^{2 plus}) homeostazo, ekscitotoksičnost, oksidativni stres, nevrovnetje, neregulirano hormonsko signaliziranje in apoptozo [4–6].

Za AD, eno najpogostejših nevrodegenerativnih bolezni, je značilno postopno slabšanje učenja, spomina in drugih kognitivnih funkcij s starostjo. Na celični ravni je AD povezana s tvorbo zunajceličnih plakov, sestavljenih iz amiloida beta (A ) in nevrofibrilarnih pentlj, ki vodijo do obsežne izgube nevronov. Z zmanjšanjem ravni celične energije in povečanjem oksidativnega stresa, vnetja in apoptoze ti "senilni" plaki in agregati povzročijo smrt nevronskih celic [7–9].

Za PD, drugo najpogostejšo nevrodegenerativno bolezen, je patološko značilna progresivna izguba dopaminergičnih nevronov v substantia nigra pars compacta (SNpc) [10,11]. Ta izguba nigralnih nevronov posledično povzroči pomanjkanje dopamina (DA) v striatumu (ST), kar je povezano z motoričnimi pomanjkljivostmi, kot so tresenje, togost, bradikinezija, posturalna nestabilnost in motnje hoje [12]. Dopaminergična celična smrt pri PD je povezana z razvojem intracelularnih -sinukleinskih agregatov, znanih kot Lewyjeva telesca [13].

Cerebralna ishemična bolezen, pogosta oblika možganske kapi, je peti vodilni vzrok smrti in invalidnosti, ki vsako leto prizadene milijon Američanov [14]. Nastane zaradi zamašitve krvnih žil zaradi tromba ali embolusa [15]. V mirovanju možgani prejmejo približno 20 odstotkov celotne telesne oskrbe s krvjo in so zato zelo občutljivi na ishemične dogodke in celo kratkotrajna ishemija lahko povzroči znatno poškodbo možganov [15]. Med cerebralno ishemijo je del možganov prikrajšan za kisik in hranila, kar sproži kaskado celičnih in presnovnih dogodkov, ki lahko povzročijo resno poškodbo možganov. Veliko dokazov kaže, da sproščanje odvečnega glutamata med in po ishemičnem napadu povzroči hiperaktivnost glutamatnih receptorjev, kar sproži škodljive znotrajcelične učinke, vključno s preobremenitvijo s kalcijem in nastajanjem reaktivnih kisikovih spojin (ROS). Ta motnja celične homeostaze sčasoma vodi do nevrodegeneracije [16,17].

Epilepsija je nevrološka motnja, za katero je značilna začasna nenormalna električna aktivnost v živčnih celicah [18]. Leta 2015 je bilo po vsem svetu približno 70 milijonov ljudi diagnosticiranih z epilepsijo, pri čemer je bilo 80 odstotkov teh primerov v državah v razvoju [19]. Oksidativni stres, ekscitotoksičnost glutamata in mitohondrijska disfunkcija so bili med drugim vpleteni v patogenezo epilepsije [20].

Predlaganih je bilo več pristopov za obvladovanje nevronske disfunkcije in celične smrti, povezane z nevrološkimi motnjami. Vendar pa trenutni pristopi služijo predvsem zmanjševanju ali obvladovanju simptomov, uvedena pa ni bila nobena kurativna terapija, ki bi lahko upočasnila, preprečila ali obrnila razvoj bolezni [21].

Suha cistančainCistanche tablete

Zdravilne rastline, ki jih najdemo v celotnem naravnem okolju, predstavljajo izjemen vir bioaktivnih spojin v obliki sekundarnih metabolitov in drugih bioaktivnih sestavin [22]. Dokazano je, da sekundarni metaboliti, pridobljeni iz zdravilnih rastlin, ugodno vplivajo na kemično ravnovesje v možganih, tako da vplivajo na delovanje več receptorjev za nevrotransmiterje, s pozitivnimi rezultati pri kognitivnih motnjah [23]. Nedavno je naša raziskava identificirala - in -asarone, ki ju najdemo v velikih količinah v korenikah zdravilne rastline Acorus calamus (L.), kot pomembna sekundarna metabolita s potencialnimi terapevtskimi koristmi pri zdravljenju AD, PD in drugih nevroloških motenj. Mehanizmi, na katerih temelji nevroprotekcija, posredovana z - in -asaronom, so večstranski in vključujejo antioksidativne, antiapoptotične in antinevronflamatorne učinke ter modulacijo različnih celičnih in molekularnih tarč; ta dejanja lahko na koncu prispevajo k zmožnosti - in -asarona, da zmanjšata resnost nevroloških motenj [24–27] (slika 1). Pred kratkim so začeli razkrivati ​​nekatere specifične molekularne tarče, vključene v nevroprotekcijo, posredovano z asaronom. Poročali so na primer, da - in -asaron spodbujata razpad beljakovinskih agregatov (tau, A in -sinuklein), povezanih z nevrodegenerativnimi motnjami [28, 29], zmanjšujeta nevrovnetje, ki ga posreduje lipopolisaharid (LPS), spodbuja preživetje nevronskih celic, izboljša motoričnih in nemotoričnih funkcij ter preprečujejo nevrodegeneracijo dopaminergičnih nevronov v možganih (24,25. Antidepresivom podobni učinki a- in B-asarona so bili tudi opisani (301, medtem ko so Pan et al. [31] pokazali, da B-asaron je zaščitil kortikalne nevrone in zmanjšal volumen infarkta v eksperimentalnem modelu ishemične možganske kapi.

Tukaj pregledamo nedavne raziskave o mehanizmih, s katerimi imata a- in p-asaron nevroprotektivne učinke in vitro in in vivo, da bi razjasnili njihove farmakološke lastnosti in kritično ovrednotili njun potencial kot terapevtika za zdravljenje nevroloških bolezni.

Pojav, biološka uporabnost in farmakokinetika - in -Asarona

Sekundarna metabolita a- in B-asaron ((E-/(Z)-124-trimetoksi-5-prop-1-enilbenzen) sta visoko koncentrirana v korenikah Acorus mlamus Linn, Acorustatarinowii Schott, in Acorus gramineus Solander, ki spada v družino rastlin Acoraceae (splošno znano kot "sladka zastava") (32). ] A. calamus, samega ali v kombinaciji z drugimi zelišči, se v veliki meri goji v različnih tropskih in subtropskih regijah po vsem svetu [32,34,35] in se že stoletja pogosto uporablja kot tradicionalno zdravilo [32]. A. calamus vsebuje več fitokonstituentov, vključno z alkaloidi, hlapnimi olji, tanini, glikozidi (ksanton), eteričnimi olji, flavonoidi, monoterpeni, steroidi, ligninom, seskviterpeni, saponini, sluzi in polifenolnimi spojinami [36,37].V ajurvedskem sistemu A. calamus se v veliki meri uporablja za zdravljenje številnih vnetnih motenj [36,38–40], na Kitajskem pa tradicionalni zdravniki predpisujejo A. calamus za zdravljenje zaprtja, prebavnih težav in drugih zdravstvenih težav [41]. Ugotovljeno je bilo tudi, da A. calamus in njegove primarne bioaktivne sestavine zmanjšajo s stresom povzročeno imunosupresijo pri podganah, kar ima za posledico izboljšano imunsko funkcijo [42]. Oba - in -asaron sta široko raziskana bioaktivna sekundarna presnovka, ki imata širok spekter farmakoloških lastnosti, vključno z antioksidativnimi, protivnetnimi, nevroprotektivnimi, antidiabetičnimi, protirakavimi, protiglivičnimi, protimikrobnimi, proti razjedami, protialergijskimi, celjenje ran, pesticidni, insekticidne in radioprotektivne lastnosti, med drugim [36,43–47].

Cistanche dodatki

1. Biološka uporabnost in farmakokinetika - in -Asarona

Zaradi lipofilnega značaja imata - in -asaron omejeno peroralno biološko uporabnost, ki jo je mogoče izboljšati s povečanjem njune stabilnosti in topnosti [48, 49]. Plazemski razpolovni čas -in -asarona je sorazmerno kratek zaradi hitre porazdelitve teh učinkovin v vitalne organe, kot so jetra, vranica, srce, ledvice, pljuča in možgani [25,48,5{{16} },51]. Peroralno dajanje eteričnega olja (enkratni odmerek 200 mg/kg) iz A. tatarinowii Schott, ki vsebuje 11 odstotkov -asarona in 74 odstotkov -asarona, podganam je pokazalo, da so bile največje plazemske koncentracije 0,5 µg/mL (tmax=11 min) za -asaron in 2,5 µg/mL (tmax=14 min) za -asaron, z razpolovnim časom v plazmi približno 1 uro [52]. Pomembno je, da sta - in -asaron obsežno porazdeljena po možganih, kar kaže na njuno sposobnost prehajanja skozi krvno-možgansko pregrado (BBB), ki je pogosto omejevalni dejavnik pri razvoju zdravljenja nevroloških motenj, vključno z nevrodegenerativnimi boleznimi [24, 25]. Lu et al. [49] so poročali tudi o hitri absorpciji in prepustnosti BBB z -asaronom pri podganah. V drugi študiji je peroralno dajanje -asarona v odmerku 80 mg/kg povzročilo 34-odstotno biološko uporabnost [53]. Nedavna farmakokinetična študija je pokazala, da je intravensko (iv) dajanje lipidnih nanodelcev, polnjenih z -asaronom, povzročilo znatno povečanje ravni -asarona, odkritih v frakcijah mišje plazme in možganskega parenhima, v primerjavi s prostim -asaronom, kar potrjuje sposobnost vzpostavitve in vzdrževanja terapevtskega koncentracijo -asarona v plazmi, ki se lahko hitro prenaša čez BBB [54]. V drugi študiji je intranazalna dostava -asarona v možgane z uporabo nanodelcev metoksi poli(etilenglikol)-poli(laktid) kopolimera (mPEG-PLA), modificiranih z laktoferinom, pokazala boljšo prepustnost BBB brez slabe biološke uporabnosti v primerjavi z iv dajanjem. Intranazalno dajanje asarona je povečalo učinkovitost ciljanja na možgane in zmanjšalo kopičenje v jetrih [55]. Druga študija je pokazala, da je bila absolutna biološka uporabnost, učinkovitost ciljanja na možgane in odstotek nazalno posredovane možganske dostave nazalno danih nanodelcev PLA- -asarona 74,2 odstotka, 142,24 odstotka oziroma 29,83 odstotka, nazalno dajanje pa je zmanjšalo količino zdravila. -inducirana hepatotoksičnost [56]. V in vitro modelu BBB sta borneol in -asaron, uporabljena kot pomožna sredstva, izboljšala možgansko dostavo zdravil puerarina in tetrametilpirazina v centralni živčni sistem (CNS). Ker bi lahko ta učinek izničili z zaviralci adenozinskih receptorjev, so avtorji ugotovili, da lahko -asarone vstopi v centralni živčni sistem prek adenozinskih receptorjev (AR), ki predstavljajo pomembno pot za dostavo zdravil. Poleg tega je sočasno dajanje borneola in -asarona zmanjšalo izražanje zonula occludens 1 (ZO-1), pomembnega spojnega proteina BBB, vendar je povečalo izražanje A1AR in A2AAR. Farmakokinetična analiza in vivo je potrdila, da je sočasna uporaba borneola in -asarona znatno povečala koncentracijo puerarina in tetrametilpirazina v možganih, kar nakazuje, da nizek odmerek -asarona ne le izboljša peroralno biološko uporabnost puerarina in tetrametilpirazina, ampak tudi poveča BBB prepustnost, pri čemer -asaron izkazuje boljše povečanje prepustnosti kot borneol [57].

Analiza absorpcije, porazdelitve, metabolizma in izločanja (ADME) v silico je pokazala, da ima -asaron dobro peroralno biološko uporabnost in vezavno afiniteto na dopaminergične receptorje [58]. Poleg tega so rezultati in silico pokazali, da je -asaron verjetno deloval z različnimi aminokislinskimi ostanki v dopaminskih receptorjih D2 in D3 prek vodikovih vezi [58]. V isti študiji je bila toksičnost -asarona napovedana z uporabo Lazar in ProTox, računalniških orodij, ki se uporabljata za napovedovanje toksičnih lastnosti molekul. Lazar je napovedal, da je -asarone rakotvoren pri različnih modelih glodalcev. Računalniška analiza akutne toksičnosti z uporabo ProToxa je pokazala, da ima -asaron visoko vrednost LD50 (418 mg/kg), verjetnost, da je spojina mutagena za Salmonella typhimurium, pa je bila 0,573 [58]. Druga študija je poročala, da so bile razpolovne dobe -asarona v malih možganih, talamusu, možganskem deblu, skorji, hipokampusu in krvi 8.149, 2.832, 7.142, 1.937, 1.300 in 1.380 h [59].

Preliminarni rezultati farmakokinetičnih študij kažejo na hitro in pomembno možgansko prepustnost - in -asarona, za katero se pričakuje, da zadovoljivo inducira pomembna nevroprotektivna delovanja, potrebna za doseganje koristnega terapevtskega učinka. Vendar so nadaljnje študije in vivo še vedno potrebne za dokončne zaključke glede lastnosti ADME in splošne varnosti - in -asarona.

Cistanche tubulosa

2. Toksikologija - in -Asarona: predklinične študije

Toxicity studies examining the effects of low doses of α- and β-asarone in rodent models have not revealed severe adverse effects. For instance, Chen et al. [60] reported that sub-chronic treatment with α-asarone (50 and 100 mg/kg, per os [p.o.], for 28 days) did not result in overt behavioral changes (walking, rearing, and grooming) in a seizure model generated in Swiss albino mice. However, α-asarone administered at a higher dose (200 mg/kg, p.o., for 28 days) significantly diminished spontaneous locomotor activity, although no mortality was observed. An acute toxicity test revealed that the oral median lethal dose (LD50) for α-asarone in mice was greater than 1000 mg/kg, with no deaths reported in any test groups [60]. In another study, mice were treated with α-asarone (150, 200, 250, 300, and 350 mg/kg) and survival was recorded for 14 days after treatment. The LD50 of α-asarone was calculated to be 245.2 mg/kg, with 95% confidence limits of 209.2–287.4 mg/kg. Deaths occurred mostly within 24 h after injection, and piloerection, ptosis, dyspnea, and ataxia were the most frequent clinical signs observed [61]. An in vivo subacute toxicity study revealed that the oral administration of β-asarone (100 mg/kg, for five consecutive days) reduced body weight and food consumption without causing mortality in pre-weanling rats [62]. Moreover, the weights of the adrenal glands and heart increased, the thymus weight decreased, and increased single-cell degenerative changes were observed in the thymus following β-asarone treatment. However, no significant changes in hematology or enzyme levels indicating hepatotoxicity were detected [62]. In yet another study, a long-term safety evaluation examining the effects of oral administration of β-asarone at 10 and 20 mg/kg p.o. for 90 days in mice did not reveal significant changes in any hematological parameters; however, blood concentrations of total bilirubin (BIL-T) increased following treatment with 20 and 50 mg/kg of β-asarone p.o. for 90 days; K+ concentrations decreased following treatments with 20 mg/kg/day of β-asarone p.o. for 90 days; and Cl− concentrations decreased following treatments with 50 mg/kg of β-asarone p.o. for 90 days [63]. Following the oral administration of β-asarone at 200 µg/kg for 20 weeks in mice, no obvious toxicity was observed. During an LD50 toxicity study, treatment with β-asarone (500, 750, 1000, 1250, 1500, 1750, and 2000 mg/kg, i.v., for 24 h) did not result in marked behavioral changes, and no obvious toxicity was observed [63]. Mice that died first appeared weak and less active, followed by gradual death, and the LD50 of β-asarone was calculated to be 1560 mg/kg [63]. Taken together, based on sub-acute toxicity tests, β-asarone at doses ≤ 100 mg/kg appears to be safe for clinical use, whereas the safety of doses >100 mg/kg ostaja nejasna. Za nadaljnje informacije o toksikologiji - in -asarona bralca napotimo na naslednje odlične ocene [27, 64].

Reference

1. Nevrološke motnje: Izzivi javnega zdravja. Dostopno na spletu: https://www.who.int/publications/i/item/9789241563369 (dostopano 5. oktobra 2021).

2. MacDonald, BK; Cockerell, OC; Sander, JWAS; Shorvon, SD Incidenca in življenjska razširjenost nevroloških motenj v prospektivni študiji v skupnosti v Združenem kraljestvu. Brain 2000, 123 Pt 4, 665–676.

3. Gorman, AM Smrt nevronskih celic pri nevrodegenerativnih boleznih: Ponavljajoče se teme o ravnanju z beljakovinami. J. Cell. Mol. Med. 2008, 12, 2263–2280.

4. Iuchi, K.; Takai, T.; Hisatomi, H. Celična smrt zaradi peroksidacije lipidov in bolezni agregacije beljakovin. Biologija 2021, 10, 399.

5. Jha, SK; Jha, NK; Kumar, D.; Ambasta, RK; Kumar, P. Povezovanje mitohondrijske disfunkcije, presnovnega sindroma in stresnega signaliziranja pri nevrodegeneraciji. Biochim. Biophys. Acta BBA—Mol. Osnova Dis. 2017, 1863, 1132–1146.

6. Jurcau, A. Vpogled v patogenezo nevrodegenerativnih bolezni: poudarek na mitohondrijski disfunkciji in oksidativnem stresu. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 11847.

7. Deture, MA; Dickson, DW Nevropatološka diagnoza Alzheimerjeve bolezni. Mol. Nevrodegener. 2019, 14., 32.

8. Chen, GF; Xu, TH; Yan, Y.; Zhou, YR; Jiang, Y.; Melcher, K.; Xu, HE Amiloid beta: Struktura, biologija in terapevtski razvoj na podlagi strukture. Acta Pharmacol. greh 2017, 38, 1205–1235.

9. Sanabria-Castro, A.; Alvarado-Echeverría, I.; Monge-Bonilla, C. Molekularna patogeneza Alzheimerjeve bolezni: posodobitev. Ann. Neurosci. 2017, 24, 46.

10. Kouli, A.; Torsney, KM; Kuan, W.-L. Parkinsonova bolezen: etiologija, nevropatologija in patogeneza. Pri Parkinsonovi bolezni: Patogeneza in klinični vidiki; Publikacije Codon: Brisbane, Avstralija, 2018; str. 3–26.

11. Maiti, P.; Manna, J.; Dunbar, GL; Maiti, P.; Dunbar, GL Trenutno razumevanje molekularnih mehanizmov pri Parkinsonovi bolezni: Cilji za možna zdravljenja. prevod Nevrodegener. 2017, 6., 28.

12. Michel, PP; Hirsch, EC; Hunot, S. Razumevanje poti dopaminergične celične smrti pri Parkinsonovi bolezni. Neuron 2016, 90, 675–691.

13. Gómez-Benito, M.; Granado, N.; García-Sanz, P.; Michel, A.; Dumoulin, M.; Moratalla, R. Modeliranje Parkinsonove bolezni z alfa-sinukleinskim proteinom. Spredaj. Pharmacol. 2020, 11, 356.

14. Musuka, TD; Wilton, SB; Traboulsi, M.; Hill, MD Diagnoza in zdravljenje akutne ishemične možganske kapi: Hitrost je kritična. Lahko. Med. Izr. J. 2015, 187, 887–893.

15. Numis, AL; Fox, CK Arterijska ishemična možganska kap pri otrocih: dejavniki tveganja in etiologije. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2014, 14, 422.

16. Guo, Y.; Li, P.; Guo, Q.; Shang, K.; Yan, D.; Du, S.; Lu, Y. Patofiziologija in biomarkerji pri akutni ishemični kapi – pregled. Trop. J. Pharm. Res. 2014, 12, 1097–1105.

17. Powers, WJ; Rabinstein, AA; Ackerson, T.; Adeoye, OM; Bambakidis, NC; Becker, K.; Biller, J.; Brown, M.; Demaerschalk, BM; Hoh, B.; et al. Smernice za zgodnje zdravljenje bolnikov z akutno ishemično možgansko kapjo: 2019, posodobitev smernic za zgodnje zdravljenje akutne ishemične možganske kapi iz leta 2018: Smernice za zdravstvene delavce Ameriškega združenja za srce/Ameriškega združenja za možgansko kap. Stroke 2019, 50, E344–E418.

18. Anglija, MJ; Liverman, CT; Schultz, AM; Strawbridge, LM Epilepsija v celotnem spektru: spodbujanje zdravja in razumevanja. Povzetek poročila Medicinskega inštituta. Vedenje epilepsije. 2012, 25, 266–276.

19. Muhigwa, A.; Preux, PM; Gérard, D.; Marin, B.; Boumediène, F.; Ntamwira, C.; Tsai, CH Sočasne bolezni epilepsije v državah z nizkim in srednjim dohodkom: sistematični pregled in metaanaliza. Sci. Rep. 2020, 10, 9015.

20. Pearson-Smith, JN; Patel, M. Presnovna disfunkcija in oksidativni stres pri epilepsiji. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2635.

21. Hussain, R.; Zubair, H.; Pursell, S.; Shahab, M. Nevrodegenerativne bolezni: regenerativni mehanizmi in novi terapevtski pristopi. Brain Sci. 2018, 8, 177.

22. Ghorbanpour, M.; Varma, A. Zdravilne rastline in okoljski izzivi. V Zdravilne rastline in okoljski izzivi; Springer: Cham, Švica, 2017; str. 1–413.

23. Balakrishnan, R.; Azam, S.; Cho, DY; Su-Kim, I.; Choi, DK Naravne fitokemikalije kot nove terapevtske strategije za preprečevanje in zdravljenje Parkinsonove bolezni: trenutno znanje in prihodnje perspektive. Oksid. Med. Celica. Longev. 2021, 2021, 6680935.

24. Lim, HW; Kumar, H.; Kim, BW; More, SV; Kim, IW; Park, JI; Park, SY; Kim, SK; Choi, DK -Asaron (cis-2,4,5-tri metoksi- 1-alil fenil) oslabi pro-vnetne mediatorje z zaviranjem signalizacije NF-κB in poti JNK pri LPS aktivirani BV -2 celic mikroglije. Food Chem. Toxicol. 2014, 72, 265–272.

25. Kim, BW; Koppula, S.; Kumar, H.; Park, JY; Kim, IW; More, SV; Kim, IS; Han, SD; Kim, SK; Yoon, SH; et al. -Asaron zmanjša nevrovnetje, ki ga posreduje mikroglija, tako da zavira aktivacijo NF kappa B in ublaži vedenjske pomanjkljivosti, ki jih povzroči MPTP, v mišjem modelu Parkinsonove bolezni. Nevrofarmakologija 2015, 97, 46–57.

26. Lee, HJ; Ahn, SM; Pak, ME; Jung, DH; Lee, SY; Shin, HK; Choi, BT. Pozitivni učinki -asarona na presajene nevralne matične celice v mišjem modelu ishemične kapi. Fitomedicina 2018, 51, 151–161.

27. Chellian, R.; Pandy, V.; Mohamed, Z. Farmakologija in toksikologija - in -Asarona: Pregled predkliničnih dokazov. Fitomedicina 2017, 32, 41–58.

28. Zeng, L.; Zhang, D.; Liu, Q.; Zhang, J.; Mu, K.; Gao, X.; Zhang, K.; Li, H.; Wang, Q.; Zheng, Y. Alpha-asarone izboljša kognitivno funkcijo miši APP/PS1 in zmanjša A 42, P-tau in nevrovnetje ter spodbuja preživetje nevronov v hipokampusu. Nevroznanost 2021, 458, 141–152.

29. Huang, L.; Deng, M.; Zdravo.; Lu, S.; Liu, S.; Fang, Y. -asaron poveča ravni MEF2D in TH ter zmanjša raven -sinukleina pri 6-OHDA-induciranih podganah z uravnavanjem poti HSP70/MAPK/MEF2D/Beclin-1: aktivacija avtofagije, posredovana s šaperonom, makroavtofagija inhibicijo in povečano izražanje HSP70. Obnašaj se. Brain Res. 2016, 313, 370–379.

30. Han, T.; Han, P.; Peng, W.; Wang, XR Antidepresivi podobni učinki eteričnega olja in asarona, glavne sestavine eteričnega olja iz korenike Acorus tatarinowii. Pharm. Biol. 2013, 51, 589–594.

31. Pa, H.; Xu, Y.; Cai, Q.; Wu, M.; Din, M. Učinki -Asarona na ishemično kap pri podganah z okluzijo srednje možganske arterije z mehanizmom, odvisnim od poti Nrf2-elementov odziva antioksidantov (ARE). Med. Sci. Monit. 2021, 27, e931884.

32. Rajput, SB; Tonge, MB; Karuppayil, SM Pregled tradicionalnih uporab in farmakološkega profila Acorus calamus Linn. (Sweet flag) in druge vrste Acorus. Fitomedicina 2014, 21, 268–276.

33. Chamorro, G.; Salazar, M.; Salazar, S.; Mendoza, T. Farmakologija in toksikologija igralcev Guatteria in alfa-asarona. Rev. Preiskava. Clin. 1993, 45, 597–604. (V španščini)

34. Mukherjee, PK; Kumar, V.; Mal, M.; Houghton, PJ Acorus calamus: Znanstvena potrditev ajurvedske tradicije iz naravnih virov. Pharm. Biol. 2007, 45, 651–666.

35. Šarma, V.; Singh, I.; Chaudhary, P. Acorus calamus (zdravilna rastlina): Pregled njegovega zdravilnega potenciala, mikrorazmnoževanja in ohranjanja. Nat. Prod. Res. 2014, 28, 1454–1466.

36. Šarma, V.; Sharma, R.; Gautam, D.; Kuča, K.; Nepovimova, E.; Martins, N. Vloga Vacha (Acorus calamus Linn.) pri nevroloških in presnovnih motnjah: dokazi iz etnofarmakologije, fitokemije, farmakologije in klinične študije. J. Clin. Med. 2020, 9. 1176.

37. Muthuraman, A.; Singh, N. Profil akutne in subakutne oralne toksičnosti Acorus calamus (Sweet flag) pri glodavcih. azijski pak. J. Trop. Biomed. 2012, 2, S1017–S1023.

38. Muthuraman, A.; Singh, N. Zmanjševanje učinka izvlečka Acorus calamus pri nevropatski bolečini, ki jo povzroči kronična zožitvena poškodba pri podganah: dokaz antioksidativnih, protivnetnih, nevroprotektivnih in zaviralnih učinkov na kalcij. BMC dopolnilo. Altern. Med. 2011, 11, 24.

39. Jain, N.; Jain, R.; Jain, A.; Jain, DK; Chandel, HS Ocena delovanja Acorus calamus Linn pri celjenju ran. Nat. Prod. Res. 2010, 24, 534–541.

40. Kim, H.; Han, TH; Lee, SG Protivnetna aktivnost vodnega izvlečka listov Acorus calamus L. na celicah keratinocitov HaCaT. J. Ethnopharmacol. 2009, 122, 149–156.

41. Shu, H.; Zhang, S.; Lei, Q.; Zhou, J.; Ji, Y.; Luo, B.; Hong, L.; Li, F.; Liu, B.; Long, C. Etnobotanika Acorusa na Kitajskem. Acta Soc. Bot. Pol. 2018, 87, 3585.

43. Sarjan, HN; Divyashree, S.; Yajurvedi, HN Zaščitni učinek ekstrakta korenike Vacha na kronično imunsko pomanjkljivost, ki jo povzroča stres pri podganah. Pharm. Biol. 2017, 55, 1358.

43. Lam, KYC; Wu, QY; Hu, WH; Yao, P.; Wang, HY; Dong, TTX; Tsim, KWK Asaroni iz Acori tatarinowii Rhizoma spodbujajo izražanje in izločanje nevrotrofnih faktorjev v gojenih astrocitih. Neurosci. Lett. 2019, 707, 134308.

44. Das, BK; Choukimath, SM; Gadad, PC Asarone in metformin zadržita eksperimentalno induciran hepatocelularni karcinom v diabetičnem okolju. Life Sci. 2019, 230, 10–18.

45. Das, BK; Swamy, AV; Koti, BC; Gadad, PC Eksperimentalni dokazi za uporabo Acorus calamus (asarona) za kemoprevencijo raka. Heliyon 2019, 5, e01585.

46. ​​Lee, JY; Lee, JY; Yun, BS; Hwang, BK Protiglivična aktivnost -Asarona iz korenin Acorus gramineus. J. Agric. Food Chem. 2004, 52, 776–780.

47. Wang, N.; Han, Y.; Luo, L.; Zhang, Q.; Ning, B.; Fang, Y. -asarone inducira apoptozo celic, zavira celično proliferacijo in zmanjša migracijo in invazijo celic glioma. Biomed. Pharmacother. 2018, 106, 655–664.

48. Wu, HB; Fang, YQ Farmakokinetika -asarona pri podganah. Acta Pharm. greh 2004, 39, 836–838.

49. Lu, J.; Fu, T.; Qian, Y.; Zhang, Q.; Zhu, H.; Pan, L.; Guo, L.; Zhang, M. Porazdelitev -asarona v možganih po treh različnih načinih dajanja pri podganah. EUR. J. Pharm. Sci. 2014, 63, 63–70.

50. Ren, C.; Gong, T.; Sonce, X.; Zhang, Z.; Zhang, Y. Alpha-Asarone, vključen v mešane micele, primerne za intravensko dajanje: formulacija, distribucija in vivo in študija anafilaksije. Pharmazie 2011, 66, 875–880.

51. Liu, L.; Fang, YQ. Analiza porazdelitve -asarona v hipokampusu, možganskem deblu, skorji in malih možganih s plinsko kromatografijo in masno spektrometrijo (GC-MS). J. Med. Rastline Res. 2011, 5, 1728–1734.

52. Meng, X.; Zhao, X.; Wang, S.; Jia, P.; Bai, Y.; Liao, S.; Zheng, X. Istočasno določanje hlapnih sestavin iz Acorus tatarinowii Schott v plazmi podgan s plinsko kromatografijo-masno spektrometrijo s selektivnim spremljanjem ionov in uporabo v farmakokinetični študiji. J. Anal. Metode Chem. 2013, 2013, 949830.

53. Qian, YY; Lu, J.; Zhang, LH; Shi, FY; Fu, TM; Guo, LW Farmakokinetična študija o vdihavanju suhega praška -asarona pri podganah. Kitajska J. Chin. Mater. Med. 2015, 40, 739–743.

54. Ramalingam, P.; Ganesan, P.; Prabakaran, DS; Gupta, PK; Jonnalagadda, S.; Govindarajan, K.; Vishnu, R.; Sivalingam, K.; Sodha, S.; Choi, DK; et al. Lipidni nanodelci izboljšajo privzem -Asarona v možganski parenhim: formulacija, karakterizacija, farmakokinetika in vivo in dostava v možgane. AAPS PharmSciTech 2020, 21, 299.

55. Pan, L.; Zhou, J.; Ju, F.; Zhu, H. Intranazalna dostava -asarona v možgane z nanodelci mPEG-PLA, modificiranimi z laktoferinom, pripravljenimi z emulzifikacijo membrane premiksa. Zdravilo Deliv. prevod Res. 2018, 8, 83–96.

56. Lu, J.; Guo, LW; Fu, TM; Zhu, GL; Dai, ZN; Zhan, GJ; Chen, LL Farmakokinetika -asarona po intranazalnem in intravenskem dajanju z nanodelci PLA- -asarona. Kitajska J. Chin. Mater. Med. 2017, 42, 2366–2372. (v kitajščini)

57. Wu, JY; Li, YJ; Yang, L.; Hu, YY; Hu, XB; Tang, TT; Wang, JM; Liu, XY; Xiang, DX Borneol in a-asaron kot adjuvantna sredstva za izboljšanje prepustnosti krvno-možganske pregrade puerarina in tetrametilpirazina z aktiviranjem adenozinskih receptorjev. Zdravilo Deliv. 2018, 25, 1858–1864.

58. Gupta, M.; Kant, K.; Sharma, R.; Kumar, A. Vrednotenje in silico antiparkinsonskega potenciala -asarona. cent Nerv. Syst. Agenti Med. Chem. 2018, 18, 128–135.

59. Fang, YQ; Shi, C.; Liu, L.; Fang, RM Farmakokinetika -asarona v kunčji krvi, hipokampusu, korteksu, možganskem deblu, talamusu in malih možganih. Pharmazie 2012, 67, 120–123.

60. Chen, QX; Miao, JK; Li, C.; Li, XW; Wu, XM; Zhang, XP Antikonvulzivna aktivnost akutnega in kroničnega zdravljenja z a-asaronom iz Acorus gramineus v modelih napadov. Biol. Pharm. Bik. 2013, 36, 23–30.

61. Morales-Ramírez, P.; Madrigal-Bujaidar, E.; Mercader-Martínez, J.; Cassani, M.; González, G.; Chamorro-Cevallos, G.; SalazarJacobo, M. Indukcija izmenjave sestrskih kromatid, ki jo povzroča in vivo in in vitro izpostavljenost alfa-asaronu. Mutat. Res. 1992, 279, 269–273.

62. Evropska komisija. Mnenje Znanstvenega odbora za hrano o prisotnosti -Asarona v aromah in drugih živilskih sestavinah z aromatičnimi lastnostmi; Evropska komisija: Bruselj, Belgija, 2002; str. 1–15.

63. Liu, L.; Wang, J.; Ši, L.; Zhang, W.; Du, X.; Wang, Z.; Zhang, Y. -Asaron inducira staranje v celicah kolorektalnega raka z indukcijo izražanja lamina B1. Fitomedicina 2013, 20, 512–520.

64. Uebel, T.; Hermes, L.; Haupenthal, S.; Müller, L.; Esselen, M. -Asarone, -asarone in -asarone: Trenutno stanje toksikološke ocene. J. Appl. Toxicol. 2021, 41, 1166–1179.

Rengasamy Balakrishnan 1,2, Duk-Yeon Cho 1, In-Su Kim 2, Sang-Ho Seol 3 in Dong-Kug Choi 1,2,

1 Department of Applied Life Science, Graduate School, BK21 Program, Konkuk University, Chungju 27478, Koreja; balakonkuk@kku.ac.kr (RB); whejrdus10@kku.ac.kr (D.-YC)

2 Oddelek za biotehnologijo, Raziskovalni inštitut za vnetne bolezni (RID), Fakulteta za biomedicinske in zdravstvene vede, Univerza Konkuk, Chungju 27478, Koreja; kis5497@kku.ac.kr

3 Raziskave in razvoj, Sinil Pharmaceutical Co., Ltd., Seongnam-si 13207, Koreja; seol@sinilpharm.com