3. del Molekularni mehanizmi in terapevtski potencial – in – asarona pri zdravljenju nevroloških motenj

4. Učinki - in -Asarona na nevrovnetje

Mikroglija se nahaja v celotnem osrednjem živčevju in ima pomembno vlogo pri čiščenju poškodovanih nevronov, preprečevanju okužb, obrambi pred tujimi organizmi in obnovi tkiva [140]. Aktivacija mikroglije je glavni pobudnik nevrovnetnih odzivov, mikroglijo pa lahko aktivira prisotnost patogenov, poškodba tkiva, okužba, poškodba ali nevrotoksini. Aktivacija mikroglije vodi do sproščanja različnih oksidantov, vključno z ROS in RNS, poleg indukcije vnetnih dejavnikov, kot so provnetni citokini, kemokini in nevrotoksične molekule, ki sprožijo nevroinflamatorne odzive, ki prispevajo k smrti nevronskih celic in spodbujajo napredovanje nevrodegeneracije [141,142]. Posledično so zaviranje sproščanja vnetnih citokinov z aktivacijo mikroglije raziskali kot učinkovito terapevtsko intervencijo za ublažitev nevroloških motenj [143–145].

Sekundarni metaboliti rastlinskega izvora z močnimi antioksidativnimi sposobnostmi lahko zmanjšajo razširjenost s starostjo povezanih nevroloških motenj, povezanih s povečanim vnetjem [146,147]. Poskusi in vitro in in vivo so pokazali, da z zmanjšanjem izražanja vnetnih citokinov in vnetnih mediatorjev, vključno s faktorjem tumorske nekroze (TNF), interlevkinom (IL)-6 in IL-1, preprečevanje nastajanja vnetja ali induciranje izražanja nevroprotektivnih protivnetnih in antioksidantnih molekul, - in -asaron lahko izvajata nevroprotektivne učinke pri različnih nevroloških motnjah [78, 82] (slika 2). Na primer, v modelu epilepsije pri podganah, ki ga povzroča pilokarpin, je zdravljenje z -asaronom oslabilo kognitivne pomanjkljivosti ter zmanjšalo nevrovnetje in aktivacijo mikroglije z zmanjšanjem aktivacije NF-κB [148]. Zdravljenje z -asaronom je tudi zaviralo pro-vnetno produkcijo citokinov in oslabilo nevroinflamatorni odziv, ki ga stimulira LPS, v primarno gojenih mikroglijskih celicah. Zdravljenje z -asaronom je dodatno zaviralo aktivacijo vnetnega odziva z znatnim zmanjšanjem razgradnje zaviralcev NF-κB IκB- in IκB- in uravnavanjem transkripcije NF-κB tako v in vitro primarno gojenih mikroglijskih celicah kot in vivo epilepsiju, ki ga povzroča pilokarpin podganji model [148] (slika 2). V modelu PD pri miših, ki ga povzroča MPTP, je zdravljenje z -asaronom znatno zmanjšalo mikroglialno aktivacijo in nevrovnetje v možganih [25]. Študije in vitro so pokazale, da zdravljenje z -asaronom znatno oslabi z LPS stimulirano regulacijo nevroinflamatornih odzivov, zmanjša proizvodnjo vnetnih citokinov in zavira aktivacijo NF-κB z blokiranjem razgradnje zaviralca NF-κB IκB- v BV{{38} } celice mikroglije [25] (slika 2). V modelu AD transgene miši, induciranega z A 1-42- APP/PS1, je peroralno dajanje -asarona pomembno znižalo ravni provnetnih citokinov in zmanjšalo izražanje mikroglialnega markerskega proteina glialnega fibrilarnega kislega proteina, kar je ublažilo nevrovnetje [28] . Podobno je pri podganjem modelu poškodbe hrbtenjače peroralno dajanje -asarona znatno znižalo ravni IL-1, IL-6, TNF-, inducibilne sintaze dušikovega oksida, monocitnega kemoatraktantnega proteina 1 ( MCP-1) in makrofagnega vnetnega proteina 2, medtem ko so se ravni protivnetnih mediatorjev IL-4, IL-10 in arginaze 1 povečale 24 ur po poškodbi hrbtenjače [149] . Poleg tega je imunohistokemijska analiza pokazala, da je zdravljenje z -asaronom učinkovito zmanjšalo nevrovnetje in reaktivno gliozo ter povečalo izražanje markerjev makrofagov M2 in angiogenezo [149].

V celičnem modelu BV-2, stimuliranem z LPS, je zdravljenje z -asaronom zmanjšalo raven mRNA in beljakovin MCP-1, moduliralo morfološko dinamiko mikroglije ter zmanjšalo število aktivirane mikroglije in konic mikroglijskih procesov, hkrati pa spodbujalo nevrogeneza [150]. V mišjem modelu kronične shizofrenije, povzročene z MK-801, je zdravljenje z -asaronom izboljšalo kognitivne funkcije in sinaptično plastičnost, deloma z zaviranjem aktivacije mikroglije in znižanjem z mikroglijo posredovanega vnetnega odziva [86]. Podobno je v študiji in vitro zdravljenje z -asaronom v celicah PC12, induciranih z A 1–42-, znižalo ravni IL-1 in TNF-, zaviralo aktivnost NF-κB in znižalo fosforilacijo zunajceličnega signala, reguliranega kinaza (ERK), p38 in c-Jun N-terminalna kinaza (JNK) [100].

Skupaj veliko podatkov in vitro in in vivo poudarja potencial - in -asarona kot obetavnih terapevtskih sredstev proti nevrološkim motnjam zaradi njihovih antioksidativnih in protivnetnih lastnosti ter njihove sposobnosti znižanja regulacije poti NF-κB.

Kliknite tukaj za pridobitevprednosti zdravila Cistanche

5. Učinki - in - Asarona na nevrogenezo, presnovo nevrotransmiterjev in smrt nevronskih celic

Nevrotrofni faktorji (NTF), kot sta nevrotrofni faktor, ki izvira iz možganov (BDNF) in nevrotrofni faktor, ki izvira iz glialnih celic (GDNF), igrajo osrednjo vlogo pri preživetju, rasti, funkcionalnem razvoju in plastičnosti glutamatergične in -aminomaslene kisline. (GABA)ergične sinapse. NTF modulirajo diferenciacijo nevronov, vplivajo na serotonergično in dopaminergično nevrotransmisijo [151–153]. V skladu s tem sta bila BDNF in GDNF opredeljena kot potencialni terapevtski tarči pri nevrodegenerativnih boleznih, predklinične študije pa so poročale o koristnih učinkih dajanja BDNF in GDNF v modelih PD [154–158]. Vendar ti bistveni NTF ne morejo preiti skozi BBB, kar preprečuje NTF, ki se neposredno dajejo bolnikom, da bi dosegli poškodovane nevrone v možganih. Sekundarni presnovki rastlinskega izvora, ki lahko prečkajo BBB, lahko neposredno ciljajo na iste nevrotrofične receptorje, kar potencialno aktivira nevronsko biogenezo BDNF in GDNF [98,159].

Poročali so, da asaron zvišuje ravni receptorju podobne tropomiozinu povezane kinaze B (TrkB), ki je usmerjena na BDNF, in aktivira pot ERK, sproži učinke, podobne antidepresivom, poveča stopnjo preživetja kultiviranih motoričnih nevronov in znatno zmanjša apoptozo hitrost hipokampalnih nevronov [160]. Zanimivo je, da je v gojenih podganjih astrocitih in celicah PC12 zdravljenje z - in -asaronom znatno pospešilo izražanje in izločanje NTF, kot so živčni rastni faktor (NGF), BDNF in GDNF, na način, ki je odvisen od odmerka [43,74]. Poleg tega je uporaba inhibitorja protein kinaze A (PKA) H89 na kultivirane astrocite delno blokirala - in -asarone inducirano ekspresijo NTF, kar kaže na vpletenost PKA signalizacije v ta učinek [43] (slika 2). Poleg tega je zdravljenje z -asaronom induciralo izražanje BDNF in GDNF ter izvajalo nevroprotektivne aktivnosti prek signalnih poti ERK/cAMP v modelih in vitro in in vivo [100,161]. Monoaminooksidaza (MAO), encim, ki se nahaja v zunanji mitohondrijski membrani, je v glavnem odgovoren za homeostazo monoaminskih nevrotransmiterjev (epinefrin, norepinefrin, serotonin in DA) v možganih in uravnava signalne poti, ki sodelujejo pri preživetju in smrti nevronov [162]. MAO obstaja v dveh oblikah, imenovanih MAO-A in MAO-B. Zaviralci MAO-A delujejo anksiolitično in antidepresivno, medtem ko zaviralci MAO-B, kot sta razagilin in selegilin, aktivirajo nevroprotektivne poti [163]. Ugotovljeno je bilo, da sočasna uporaba -asarona in levodope zmanjša aktivnost MAO-B in poveča raven monoaminergičnih nevrotransmiterjev [164].

Koristni učinki - in -asarona na izgubo dopaminergičnih nevronov so bili povezani s povečanimi ravnmi DA, tako in vitro kot in vivo. Poleg različnih možnih mehanizmov, ki prispevajo k preprečevanju dopaminergične celične smrti, kot je opisano zgoraj, se je pokazalo, da sočasna uporaba asarona in levodope (L-DOPA) poveča striatalne in plazemske ravni DA in presnovkov DA , vključno s 3,4- dihidroksifenilocetno kislino (DOPAC), homovanilinsko kislino (HVA) in 5-hidroksitriptaminom (5-HT). Povišane metabolite DA so opazili tudi v kortikalnih in hipokampalnih regijah [164–166]. Povečane ravni DA so bile povezane z izboljšano vedenjsko učinkovitostjo 6-OHDA-induciranih modelov PD pri podganah [164]. Podobno se je pokazalo, da zdravljenje z -asaronom zvišuje ravni presnovka DA DOPAC v striatumu MPTP-induciranega modela PD [25]. Zdravljenje z -asaronom pri 6-OHDA-induciranih podganah je povzročilo znatno zvišanje ravni DOPAC, HVA in metabolita serotonina 5-hidroksi indol ocetne kisline v striatumu, skupaj z izboljšano motorično zmogljivostjo [89].

Ugotovljeno je bilo tudi, da zdravljenje z -asaronom zmanjša motnje učenja in spomina pri podganjih mladičih in odraslih podganah v modelu kronične razvojne zamude, povzročenem s svincem (Pb), in delno reši učne in spominske sposobnosti [167]. Zanimivo je, da je prejšnja študija nakazala, da so spremembe ravni aminokislin pri AD, zlasti neravnovesje med ravnmi glutamata in GABA, ključni dejavniki, ki prispevajo k nevronskim poškodbam in okvari spomina [168,169]. Poleg tega je pri mišjem modelu demence, povzročene z etanolom, dajanje -asarona lahko ohranilo ravnovesje med glutamatom in GABA v hipokampusu, kar je izboljšalo sposobnost učenja in spomina [79]. Posledično se poleg potencialnih lastnosti za spreminjanje bolezni lahko - in -asarone izkažeta tudi za uporabna za lajšanje simptomov pri nevroloških motnjah.

Celična smrt z apoptozo je pomemben mehanizem izgube celic pri nevrodegenerativnih boleznih. Apoptoza se pojavi kot odziv na različne biokemične in morfološke spremembe, vključno s krčenjem celic, nukleosomsko razgradnjo in kondenzacijo kromatina. Signalizacija apoptoze z mitohondriji velja za obetavno terapevtsko tarčo za zdravljenje nevrodegenerativnih bolezni [170,171]. Prvi dokaz o - in -asarone posredovani zaščiti pred smrtjo nevronskih celic je bil izpeljan iz študij in vitro z uporabo primarnih gojenih kortikalnih celic podgan, obdelanih z NMDA, in celic PC-12, obdelanih z A, kot modelov nevrodegeneracije [172,173]. Peroralno dajanje -asarona mišjemu modelu ishemične kapi, ki ga povzroča MCAO, je znatno povečalo število imunoreaktivnih celic nevronskih jeder (NeuN) in zmanjšalo število imunoreaktivnih celic S100, ki vežejo kalcij (S100), kar je povzročilo večjo kot aditivni učinki na senzomotorično funkcijo in motorično ravnovesje, ki temeljijo na analizah kotnih in rotarodnih vedenjskih testov [26]. Podobna študija je pokazala, da lahko zdravljenje z -asaronom v odmerku 10 in 20 mg/kg zmanjša volumen možganskega infarkta, izboljša nevrološko funkcijo in zmanjša incidenco epilepsije po kapi [84]. Te nevroprotektivne učinke so pripisali izboljšani glialni aktivaciji in avtofagiji, kar kaže, da je -asaron zelo obetaven kandidat za zdravilo za cerebralno ishemijsko kap [84]. V modelu PD pri miših, ki so jim vbrizgali MPTP, je zdravljenje z -asaronom zavrlo glialno aktivacijo, zaščitilo dopaminergične TH-pozitivne nevrone v substanti nigra in TH-pozitivna vlakna v striatumu ter oslabile vedenjske okvare, podobne PD, kot je ocenjeno z Y- testi z labirintom in drogom [25]. Drugi poskus je pokazal, da je -asaron bistveno izboljšal vedenjsko učinkovitost ter učenje in spomin pri miših C57BL/6J, zdravljenih z etanolom, da bi povzročil kognitivno okvaro [79]. Poleg tega je zdravljenje z -asaronom delno odpravilo depresiji podobno vedenje, povzročeno s kroničnim nepredvidljivim blagim stresom (CUMS), kot je bilo ocenjeno s preferenco saharoze in testi prisilnega plavanja, kar je bilo povezano s povečano hipokampalno nevrogenezo, kot kaže imunoreaktivnost na bromodeoksiuridin (BrdU). [87]. Zdravljenje z -asaronom je bistveno skrajšalo čas nepremičnosti miši, ki so bile izpostavljene odtegnitvi nikotina, kot je bilo ocenjeno s testom prisilnega plavanja, kar kaže na antidepresivni učinek -asarona, brez očitnega učinka na lokomotorno aktivnost [77]. Pri imunskem obarvanju in mikroskopskih analizah po kroničnem zdravljenju z asaronom sta se velikost in morfologija hipokampalnih nevronov vrnili v relativno normalno stanje [80]. Pri starih podganah je zdravljenje z -asaronom povečalo tudi kognitivne funkcije, učinek, ki je bil povezan z zmanjšanjem izgube nevronov in zmanjšano proizvodnjo toksičnega A [80].

Cistanche tubulosainCistanchejevi učinki

Vse več dokazov je pokazalo, da ima Bcl-2, skupaj z Bax in proteini kaspaze, pomembno vlogo pri apoptotičnih poteh, povezanih s patogenezo nevrodegenerativnih bolezni [174–176]. Znižana regulacija anti-apoptotičnih regulatorjev Bcl-2, Bcl-xL in Bcl-w povzroči zaviranje fosforilacije JNK, sproščanje citokroma c iz mitohondrijev in aktivacijo kaspaze-3, na koncu vodi do apoptoze. zdravljenje z -asaronom je preprečilo znižanje regulacije teh anti-apoptotičnih proteinov, zmanjšalo apoptozo v nevronskih PC-12 celicah in izboljšalo A-inducirane kognitivne okvare v hipokampusu A-induciranega modela podganjega AD [88,177]. Nedavna študija je pokazala, da zdravljenje z -asaronom ščiti pred 6-dopaminergično nevrodegeneracijo, ki jo povzroča OHDA, pri podganjem modelu PD z znižanjem ekspresije JNK in p-JNK, kar povzroči posredno povečanje Bcl-2, skupaj z izboljšano vedenjsko uspešnostjo pri testih na odprtem polju in rotarod testih ter izboljšanim časom začetka gibanja in koraka [89]. Nedavne študije in vitro in in vivo so tudi pokazale, da lahko zdravljenje z -asaronom zaščiti celice PC12 in kortikalne nevrone z zaviranjem apoptoze nevronov z aktivacijo od kalcija/kalmodulina odvisne protein kinaze II (CaMKII-)/CREB/Bcl{{26} } pot [90]. Študija in vivo je tudi pokazala, da zdravljenje z -asaronom izboljša kognitivno funkcijo, zmanjša apoptozo nevronov in znatno poveča ekspresijo CaMKII/CREB/Bcl-2 v korteksu miši APP/PS1 [90].

Faktor povečanja miocitov 2D (MEF2D) je transkripcijski faktor, ki ima pomembno vlogo pri sinaptični plastičnosti, razvoju nevronov in preživetju nevronov, disregulacija MEF2D pa je bila vpletena v patogenezo PD [178]. Povečana aktivnost MEF2D je zaščitila dopaminergične nevrone pred stresnimi signali v modelih PD pri glodalcih [179,180]. Encimski imunosorbentni testi in imunohistokemijske analize so pokazale, da je aktivacija MEF2D, posredovana z -asaronom, zmanjšala izgubo TH-pozitivnih nevronov v mezencefalonu in obnovila morfologijo nigrostriatalnih nevronov v 6-OHDA induciranih modelih PD [29], kar kaže na da lahko -asarone stimulira aktivnost MEF2D preko avtofagije, ki jo posreduje šaperon.

Vse več dokazov iz študij in vitro in in vivo kaže, da imata - in -asaron nevroprotektivne učinke z indukcijo ekspresije NTF in/ali krepitvijo funkcij NTF, poleg svojih anti-apoptotičnih in protivnetnih aktivnosti, in bi tako lahko imela potencial pri zdravljenju nevrodegenerativnih bolezni, kot sta AD in PB. Vendar so za boljše razumevanje teh učinkov potrebne dodatne predklinične in klinične študije. Še vedno manjkajo temeljite in vivo študije, ki bi preučevale terapevtski potencial - in -asarona na drugih živalskih modelih nevronskih bolezni, kot so Huntingtonova bolezen, cerebralna ishemija, shizofrenija in druge nevrološke motnje.

Nevroprotektivni učinki - in -Asarona na druge nevrološke motnje

Po podatkih WHO približno 10 odstotkov svetovnega prebivalstva trpi za depresijo in anksioznimi motnjami [181]. Mitogen-aktivirane proteinske kinaze (MAPK) so bile vpletene v patofiziologijo depresije in zasvojenosti. Prejšnja študija je poročala, da je MAPK fosfataza-1 (MKP-1) regulirana navzgor pri miših, ki jih povzroča CUMS [182]. MKP-1 se ne izraža le kot odziv na stres, ampak je tudi ključni negativni regulator signalne poti ERK [183], kar prispeva k depresivnemu vedenju [184]. V modelu kronične podgane, ki jo povzroča CUMS, je zdravljenje z -asaronom povzročilo pomembne antidepresivne učinke [183]. Podgane, zdravljene z -asaronom, so imele bistveno višje rezultate za vodoravno in navpično aktivnost v testu na odprtem polju in znatno povečano skupno porabo raztopine saharoze v testu preference saharoze, kar je verjetno posledica zaviranja s stresom povzročene celične smrti hipokampusa. Poleg tega so imunohistokemične analize in analize mRNA pokazale, da je zdravljenje z -asaronom zaščitilo nevrone hipokampusa pred celično smrtjo, ki jo povzroča CUMS, z znižanjem regulacije MKP-1 [185].

V študiji, namenjeni raziskovanju antidepresivnih lastnosti eteričnega olja in asaronov iz korenike A. tatarinowii, je zdravljenje z - in -asaronom povzročilo aktivnost, podobno antidepresivu, kar so izmerili s testom prisilnega plavanja in testom visenja z repom [30]. Zanimivo je, da je bilo zdravljenje z -asaronom povezano z dvofaznim učinkom v testu obešenja repa pri miših, kar je povzročilo antidepresivni učinek pri nižjih odmerkih (15 in 20 mg/kg, ip) in depresivnemu učinku pri višjih odmerkih (večji ali enaki do 50 mg/kg, ip) [186]. Antidepresivni učinek -asarona je bil posledica njegove interakcije z noradrenergičnimi (1 in 2 adrenergičnimi receptorji) in serotonergičnimi (5-HT1A receptorji) sistemi, medtem ko lahko depresiji podobni učinki, opaženi po dajanju visokih odmerkov -asarona posredujejo interakcije z GABAergičnim sistemom [186]. V drugi študiji je -asaron pokazal anksiolitični učinek na živalskih modelih tesnobe, kot je bilo ocenjeno z dvignjenim plus-labirintom, testom prehoda med svetlobo in temo, testom uživanja nove hrane in testom zakopavanja marmorja [187]. Zdravljenje z -asaronom je oslabilo eksogeno anksioznost, ki jo povzroča kortikosteron, pri podganah, kot je bilo ocenjeno z uporabo povišanega plus-labirinta, luknjičaste plošče in testov na odprtem polju, z moduliranjem faktorja sproščanja kortikotropina in nevroprotektivnih celičnih signalnih poti [188].

Antikonvulzivne učinke -aerosola ((E)-3'-hidroksiasarona), aktivne sestavine, pridobljene iz -asarona, so ocenili v presejalnem testu antikonvulzivov in vivo z uporabo treh najpogosteje uporabljenih modelov napadov pri miših, vključno z { {4}}krči, povzročeni z merkaptopropionsko kislino (3-MP), napadi z maksimalnim elektrošokom (MES) in napadi, povzročeni s subkutano injekcijo pentilentetrazola (PTZ) [189]. Peroralno dajanje aerosola je povzročilo širok spekter antikonvulzivnega delovanja in boljše zaščitne indekse (PI=11.11 pri miših MES in PI=8.68 pri miših PTZ) in manjšo akutno toksičnost (LD 50=2940 mg/kg) kot njegova presnovna matična spojina (-asaron). Poleg tega je -aerosol pokazal izrazit antikonvulzivni profil s 50-odstotnim učinkovitim odmerkom (ED50) 62,02 mg/kg v modelu MES in ED50 79,45 mg/kg v modelu PTZ, medtem ko je kontrolna snov stiripentol pokazala vrednosti ED50 240 mg/kg oziroma 115 mg/kg [189].

Cistanche tableteinsuha cistanča

Izzivi pri prenosu nevroprotektivnih učinkov – in – asarona s klopi na posteljo

Farmakološki potencial - in -asarona je bil večinoma ocenjen predklinično. Opravljeno še ni bilo nobeno klinično preskušanje, ki bi raziskalo možne terapevtske koristi - in - asarona pri zdravljenju nevroloških motenj.

Ena glavnih težav, ki omejuje klinično uporabo - in -asarona, je povezana z njuno slabo biološko uporabnostjo. Peroralna biološka uporabnost - in -asarona je še posebej nizka zaradi njunega zelo lipofilnega značaja in s tem slabe topnosti v vodi. Farmacevtske formulacije raztopin za injiciranje - in -asarona običajno zahtevajo uporabo pospeševalcev topnosti, kot sta Tween-80 ali propilen glikol. Vendar lahko ta sredstva povzročijo alergijske reakcije [190,191]. Za reševanje tega problema so bili razviti alternativni sistemi dostave. Sistemi za dostavo zdravil, ki uporabljajo liposome in nanodelce kot nosilce, so bili uspešno uporabljeni za inkapsulacijo - in -asarona in povečanje njihove biološke uporabnosti [54,192]. Zanimivo je, da je nedavni razvoj nove lipidne nanoformulacije, vgrajene v -asarone, privedel do povečane transmigracije BBB in znatno povečanih ravni -asarona v mišji plazmi in v možganih [54]. Dostava iz nosu v možgane po vohalnih poteh je še ena nekonvencionalna metoda, s katero lahko fitokemikalije in drugi agensi vstopijo v možgane mimo BBB [193]. V tem kontekstu je intranazalna dostava -asarona v možgane z uporabo nanodelcev mPEG-PLA in PLA boljša strategija ciljanja na možgane v primerjavi z iv dajanjem. Poleg tega je nazalno posredovana dostava v možgane zmanjšala kopičenje v jetrih in zmanjšala hepatotoksičnost, ki jo povzroča zdravilo pri podganah [55, 56]. Zato lahko nove strategije farmacevtske dostave premagajo težave z biološko uporabnostjo asarona in tako povečajo njegovo potencialno učinkovitost pri ljudeh. V primeru -asarona je treba izvesti nadaljnje študije o najučinkovitejših sistemih za dostavo, ne samo za potrditev njihove učinkovitosti, ampak tudi za obravnavo morebitnih varnostnih vprašanj.

Drug pomemben dejavnik, ki ga je treba upoštevati, je odvisnost farmakoloških učinkov - in -asarona od odmerka. Medtem ko - in - asaron pri nižjih odmerkih (<50 mg/kg) exhibit a wide range of therapeutic activities such as antidepressants, antianxiety, anti-Alzheimer, and anti-Parkinson effects, higher doses (≥50 mg/kg) result in hypomotility (decreased locomotor activity), and impaired motor coordination [27]. Therefore, further animal studies are required for understanding the toxicology of asarones in neurodegenerative disease models to establish a theoretical basis for developing safe α- and β-asaronebased therapeutics.

Pomembno je, da so toksikološke študije pokazale, da lahko tako - kot -asaron povzročita hepatome in imata lahko mutagene, genotoksične, rakotvorne in teratogene učinke [27, 64]. Po navedbah Evropske komisije [62] in Skupnega strokovnega odbora FAO/WHO za aditive za živila (JECFA) [194] -asarona ni priporočljivo za klinično uporabo zaradi njegove toksičnosti, ki je odvisna od odmerka, in s tem nezmožnosti vzpostavitve varne meja izpostavljenosti. Razvoj učinkovitejših sistemov za dostavo - in -asarona do njihovih bioloških tarč, zlasti možganov, bi lahko omogočil učinkovito lokalizirano biološko delovanje ob zmanjšanju toksičnosti. Močno priporočamo, da biološko uporabnost, biodistribucijo, tolerance, varnost in učinkovitost - in -asarona ter njunih nosilcev skrbno obravnavate in upoštevate pri načrtovanju kliničnih preskušanj, saj so to pogosti vzroki za neuspeh preskušanj.

Najpomembnejše vprašanje pri ciljanju na nevrodegenerativne bolezni je biološka uporabnost, zlasti sposobnost prehajanja BBB. Podatki o učinkovitosti, ki jih je zagotovilo več preliminarnih študij, so neprimerno poudarjali lastnosti - in - asarona in zagotovili malo informacij o njihovi biološki uporabnosti. Potrebne so podrobnejše študije, da se zagotovi natančnejši pregled predkliničnih ugotovitev, da se poveča verjetnost uspeha morebitnih kliničnih preskušanj.

Cistanche dodatki

Sklepi in obeti za prihodnost

- in -asarone kažeta vrsto farmakoloških lastnosti, ki prispevajo k njunim zaščitnim učinkom pred številnimi nevrotoksičnimi dražljaji. Nevroprotektivne učinke - in -asarona so pripisali več možnim mehanizmom delovanja, vključno z (1) antioksidativnimi lastnostmi; (2) uravnavanje različnih nevroprotektivnih signalnih poti; (3) zmanjšanje tvorbe agregatov in spodbujanje očistka patogenih proteinskih agregatov; (4) protivnetne lastnosti; (5) zaviranje mikroglialne aktivacije; (6) aktivacija nevroprotekcije, posredovane z NTF; in (7) modulacijo ravni nevrotransmiterjev, povezanih z vedenjskimi funkcijami in preživetjem nevronskih celic. Te nevroprotektivne lastnosti naredijo - in -asarone potencialno obetavna terapevtska sredstva za zdravljenje različnih nevroloških motenj, vključno z AD, PD, cerebralno ishemijo in epilepsijo. Vendar kljub obetavnim predkliničnim dokazom uspešen prenos rezultatov s klopi na kliniko še ni bil dosežen zaradi potencialne toksičnosti - in -asarona ter njune nizke biološke uporabnosti. Razvoj novih dostavnih sistemov bi lahko zmanjšal toksičnost asarona in na koncu prinesel oprijemljive terapevtske koristi za bolnike.

Reference

140. Harry, GJ; Kraft, AD Mikroglija v možganih v razvoju: potencialna tarča z učinki v življenju. Nevrotoksikologija 2012, 33, 191–206.

141. Jeong, H.-K.; Ji, K.; Min, K.; Joe, E.-H. Vnetje možganov in mikroglija: dejstva in napačne predstave. Exp. Neurobiol. 2013, 22, 59–67.

142. Lyman, M.; Lloyd, DG; Ji, X.; Vizcaychipi, poslanec; Ma, D. Nevrovnetje: vloga in posledice. Neurosci. Res. 2014, 79, 1–12.

143. Liu, CY; Wang, X.; Liu, C.; Zhang, HL Farmakološko ciljanje mikroglialne aktivacije: nov terapevtski pristop. Spredaj. Celica. Neurosci. 2019, 13. 514.

144. Bachiller, S.; Jiménez-Ferrer, I.; Paulus, A.; Yang, Y.; Swanberg, M.; Deierborg, T.; Boza-Serrano, A. Microglia pri nevroloških boleznih: načrt za vnetni odziv, odvisen od bolezni možganov. Spredaj. Celica. Neurosci. 2018, 12, 488.

145. Fatoba, O.; Itokazu, T.; Yamashita, T. Microglia kot terapevtska tarča pri motnjah centralnega živčnega sistema. J. Pharmacol. Sci. 2020, 144, 102–118.

146. Moussa, C.; Hebron, M.; Huang, X.; Ahn, J.; Rissman, RA; Aisen, PS; Turner, RS Resveratrol uravnava nevro-vnetje in inducira adaptivno imunost pri Alzheimerjevi bolezni. J. Neuroinflamm. 2017, 14, 61.

147. Kaur, N.; Chugh, H.; Sakharkar, MK; Dhawan, U.; Chidambaram, SB; Chandra, R. Mehanizmi nevroinflamacije in fitoterapevtska intervencija: sistematični pregled. ACS Chem. Neurosci. 2020, 11, 3707–3731.

148. Liu, HJ; Lai, X.; Xu, Y.; Miao, JK; Li, C.; Liu, JY; Hua, YY; Ma, Q.; Chen, Q. -Asaron zmanjša kognitivni primanjkljaj v s pilokarpinom povzročenem statusnem epileptičnem modelu podgan z zmanjšanjem aktivacije jedrskega faktorja-κB in zmanjšanja nevroinflamacije mikroglije. Spredaj. Neurol. 2017, 8, 661.

149. Jo, MJ; Kumar, H.; Joshi, HP; Choi, H.; Ko, WK; Kim, JM; Hwang, SSS; Park, SY; Sohn, S.; Bello, AB; et al. Peroralna uporaba -Asarona spodbuja funkcionalno okrevanje pri podganah s poškodbo hrbtenjače. Spredaj. Pharmacol. 2018, 9, 445.

150. Cai, Q.; Li, Y.; Mao, J.; Pei, G. Naravni izdelek, ki spodbuja nevrogenezo - asaron modulira morfološko dinamiko aktivirane mikroglije. Spredaj. Celica. Neurosci. 2016, 10, 280.

151. Reichardt, LF Nevrotrofinsko regulirane signalne poti. Philos. Trans. R. Soc. B Biol. Sci. 2006, 361, 1545.

152. Zhang, H.; Ozbay, F.; Lappalainen, J.; Kranzler, HR; Van Dyck, CH; Charney, DS; Cena, LH; Southwick, S.; Yang, BZ; Rasmussen, A.; et al. Različice gena za možganski nevrotrofični faktor (BDNF) in Alzheimerjeva bolezen, afektivne motnje, posttravmatska stresna motnja, shizofrenija in odvisnost od snovi. Am. J. Med. Genet. Del B Neuropsychiatr. Genet. 2006, 141, 387–393.

153. Kumar Gupta, V.; Sharma, B. Vloga fitokemikalij pri regulaciji Alzheimerjeve bolezni, posredovani z nevrotrofini. Int. J. Dopolnilo. Altern. Med. 2017, 7, 00231.

154. Maswood, N.; Grondin, R.; Zhang, Z.; Stanford, JA; Surgener, SP; Gash, DM; Gerhardt, GA Učinki kronične intraputamenalne infuzije nevrotrofičnega faktorja (GDNF), pridobljenega iz glialne celične linije, pri starih opicah Rhesus. Neurobiol. Staranje 2002, 23, 881–889.

155. Grondin, R.; Zhang, Z.; Yi, A.; Cass, WA; Maswood, N.; Andersen, AH; Elsberry, DD; Klein, MC; Gerhardt, GA; Gash, DM Chronic, nadzorovana infuzija GDNF spodbuja strukturno in funkcionalno okrevanje pri opicah z napredovalo parkinsonovo boleznijo. Brain 2002, 125, 2191–2201.

156. Grondin, R.; Cass, WA; Zhang, Z.; Stanford, JA; Gash, DM; Gerhardt, GA Nevrotrofni faktor, pridobljen iz glialne celične linije, poveča sproščanje dopamina, ki ga povzroči dražljaj, in motorično hitrost pri starih opicah rezus. J. Neurosci. 2003, 23, 1974–1980.

157. Stahl, K.; Mylonakou, MN; Stahl, K.; Amiry-Moghaddam, M.; Torp, R. Citoprotektivni učinki rastnih faktorjev: BDNF močnejši od GDNF v modelu organotipske kulture Parkinsonove bolezni. Brain Res. 2011, 1378, 105–118.

158. Takeda, M. Intratekalna infuzija nevrotrofnega faktorja, pridobljenega iz možganov, ščiti nigralne dopaminergične nevrone pred degenerativnimi spremembami v 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridinu -model opičjega parkinsonizma. Hokkaido J. Med. Sci. 1995, 70, 829–838.

159. Cui, X.; Lin, Q.; Liang, Y. Antioksidanti rastlinskega izvora ščitijo živčni sistem pred staranjem z zaviranjem oksidativnega stresa. Spredaj. Starajoči se nevroki. 2020, 12, 209.

160. Dong, H.; Cong, W.; Guo, X.; Wang, Y.; Tong, S.; Li, Q.; Li, C. -asaron lajša kronično nepredvidljivo blago depresijo, povzročeno s stresom, z uravnavanjem zunajcelične signalno regulirane kinazne signalne poti. Exp. Ther. Med. 2019, 18, 3767–3774.

161. Lee, B.; Sur, B.; Cho, SG; Yeom, M.; Šim, I.; Lee, H.; Hahm, DH Vpliv beta-asarona na poslabšanje prostorskega delovnega spomina in apoptozo v hipokampusu podgan, izpostavljenih kroničnemu dajanju kortikosterona. Biomol. Ther. 2015, 23, 571–581.

162. Naoi, M.; Maruyama, W.; Shamoto-Nagai, M. Monoaminooksidaza tipa A in serotonin sta usklajeno vključena v depresivne motnje: od neravnovesja nevrotransmiterjev do oslabljene nevrogeneze. J. Neural Transm. 2018, 125, 53–66.

163. Feinberg, JPM; Rabey, JM Zaviralci MAO-A in MAO-B v psihiatriji in nevrologiji. Spredaj. Pharmacol. 2016, 7, 340.

164. Huang, L.; Deng, M.; Fang, Y.; Li, L. Dinamične spremembe petih nevrotransmiterjev in z njimi povezanih encimov v različnih tkivih podgan po sočasnem dajanju asarona in levodope. Exp. Ther. Med. 2015, 10, 1566–1572.

165. Huang, L.; Deng, M.; Zhang, S.; Fang, Y.; Li, L. Sočasna uporaba -asarona in levodope poveča dopamin v možganih podgan s pospeševanjem transformacije levodope: drugačen mehanizem od Madoparja. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2014, 41, 685–690.

166. Huang, L.; Deng, M.; Zhang, S.; Lu, S.; Gui, X.; Fang, Y. Sočasna uporaba -asarona in levodope poveča striatne ravni dopamina in levodope ter izboljša vedenjsko sposobnost pri Parkinsonovi podgani s povečanjem aktivnosti dopa dekarboksilaze. Biomed. Pharmacother. 2017, 94, 666–678.

167. Yang, QQ; Xue, WZ; Zou, RX; Xu, Y.; Du, Y.; Wang, S.; Xu, L.; Chen, YZ; Wang, HL; Chen, XT -Asarone rešuje s Pb povzročene okvare prostorskega spomina in sinaptogeneze pri podganah. PLoS ONE 2016, 11, e0167401.

168. Jiménez-Balado, J.; Eich, TS GABAergična disfunkcija, hiperaktivnost nevronske mreže in motnje spomina pri človekovem staranju in Alzheimerjevi bolezni. Semin. Cell Dev. Biol. 2021, 116, 146–159.

169. Jakaria, M.; Park, SY; Haque, M.; Karthivashan, G.; Kim, IS; Ganesan, P.; Choi, DK Poškodba, ki jo povzroči nevrotoksično sredstvo, v modelu nevrodegenerativne bolezni: Osredotočite se na vpletenost glutamatnih receptorjev. Spredaj. Mol. Neurosci. 2018, 11. 307.

170. Martin, LJ Mehanizmi mitohondrijske in celične smrti pri nevrodegenerativnih boleznih. Pharmaceuticals 2010, 3, 839–915.

171. Wu, Y.; Chen, M.; Jiang, J. Mitohondrijska disfunkcija pri nevrodegenerativnih boleznih in ciljih zdravil prek apoptotičnega signaliziranja. Mitochondrion 2019, 49, 35–45.

172. Cho, J.; Ho Kim, Y.; Kong, JY; Ha Yang, C.; Gook Park, C. Zaščita kultiviranih kortikalnih nevronov podgan pred ekscitotoksičnostjo z asaronom, glavno komponento eteričnega olja v korenikah Acorus gramineus. Life Sci. 2002, 71, 591–599.

173. Irie, Y.; Keung, WM Rhizoma Acori graminoid in njegove aktivne sestavine ščitijo celice PC-12 pred toksičnim učinkom amiloid-beta peptida. Brain Res. 2003, 963, 282–289.

174. Tatton, WG; Olanow, CW Apoptoza pri nevrodegenerativnih boleznih: vloga mitohondrijev. Biochim. Biophys. Acta BBA—Bioenerg. 1999, 1410, 195–213.

175. KA, J. Mehanizmi celične smrti pri nevrodegeneraciji. J. Cell. Mol. Med. 2001, 5, 1–17.

176. Fan, J.; Dawson, TM; Dawson, VL Mehanizmi celične smrti nevrodegeneracije. Adv. Neurobiol. 2017, 15, 403–425.

177. Geng, Y.; Li, C.; Liu, J.; Xing, G.; Zhou, L.; Dong, M.; Li, X.; Niu, Y. Beta-asarone izboljša kognitivno funkcijo z zaviranjem nevronske apoptoze pri podganah z injekcijo hipokampusa beta-amiloida. Biol. Pharm. Bik. 2010, 33, 836–843.

178. Yin, Y.; Ona, H.; Li, W.; Yang, Q.; Guo, S.; Mao, Z. Modulacija nevronskega faktorja preživetja MEF2 s kinazami pri Parkinsonovi bolezni. Spredaj. Physiol. 2012, 3, 171.

179. Ona, H.; Yang, Q.; Pastir, K.; Smith, Y.; Miller, G.; Testa, C.; Mao, Z. Neposredna regulacija kompleksa I z mitohondrijskim MEF2D je motena v mišjem modelu Parkinsonove bolezni in človeških bolnikih. J. Clin. Raziskati. 2011, 121, 930–940.

180. Smith, PD; Mount, MP; Shree, R.; Callaghan, S.; Slack, RS; Anisman, H.; Vincent, I.; Wang, X.; Mao, Z.; Park, DS P35/cdk5, reguliran s kalpainom, ima osrednjo vlogo pri smrti dopaminergičnih nevronov z modulacijo transkripcijskega faktorja miocitnega ojačevalnega faktorja 2. J. Neurosci. 2006, 26, 440–447.

181. Yi, Z.; Li, Z.; Ju, S.; Yuan, C.; Hong, W.; Wang, Z.; Cui, J.; Ši, T.; Fang, Y. Modeli profilov izražanja genov na osnovi krvi za klasifikacijo subsindromske simptomatske depresije in velike depresivne motnje. PLoS ONE 2012, 7, e31283.

182. Qi, X.; Lin, W.; Li, J.; Pan, Y.; Wang, W. Depresivno podobno vedenje je povezano z zmanjšano fosforilacijo mitogen-aktiviranih proteinskih kinaz v možganih podgan po kroničnem prisilnem plavalnem stresu. Obnašaj se. Brain Res. 2006, 175, 233–240.

183. Vogt, A.; Tamewitz, A.; Skoko, J.; Sikorski, RP; Giuliano, KA; Lazo, JS Benzo[c]fenantridinski alkaloid, sangvinarin, je selektiven, celično aktiven zaviralec z mitogenom aktivirane proteinske kinaze fosfataze-1. J. Biol. Chem. 2005, 280, 19078–19086.

184. Durič, V.; Banasr, M.; Licznerski, P.; Schmidt, HD; Stockmeier, CA; Simen, AA; Newton, SS; Duman, RS Negativni regulator MAP kinaze povzroča depresivno vedenje. Nat. Med. 2010, 16, 1328–1332.

185. Sonce, YR; Wang, W.; Li, SS; Dong, HY; Zhang, XJ -asarone iz Acorus gramineus lajša depresijo z modulacijo MKP-1. Genet. Mol. Res. 2015, 14, 4495–4504.

186. Chellian, R.; Pandy, V.; Mohamed, Z. Dvofazni učinki -Asarona na nepremičnost v preskusu obešanja repa: dokazi o vpletenosti noradrenergičnega in serotoninergičnega sistema v njegovo aktivnost, podobno antidepresivu. Spredaj. Pharmacol. 2016, 7, 72.

187. Liu, S.; Chen, JZ; Xu, N.; Liu, XH; Zhang, H.; Wang, YZ; Xu, XD Anksiolitično podoben učinek -asarona pri miših. fitoter. Res. 2012, 26, 1476–1481.

188. Lee, B.; Sur, B.; Yeom, M.; Šim, I.; Lee, H.; Hahm, DH Alpha-Asarone, glavna sestavina Acorus gramineus, zmanjša anksioznosti podobna vedenja, ki jih povzroči kortikosteron, prek modulacije signalnega procesa TrkB. Korean J. Physiol. Pharmacol. 2014, 18, 191–200.

189. On, X.; Bai, Y.; Zeng, M.; Zhao, Z.; Zhang, Q.; Xu, N.; Qin, F.; Wei, X.; Zhao, M.; Wu, N.; et al. Antikonvulzivne aktivnosti -aerosola ((E)-30 -hidroksiasarona), aktivne sestavine, pridobljene iz -asarona. Pharmacol. Rep. 2018, 70, 69–74.

190. Ma, WC; Zhang, Q.; Li, H.; Chu, T.; Shi, HY; Mao, SJ Pregled literature in analiza vzrokov neželenih učinkov, ki jih povzroča injekcija asarona. brada. J. Pharmacovigil. 2010, 7, 243–246.

191. Yang, HY; Deng, YP Analiza literature o 122 neželenih učinkih zdravil, povzročenih z injekcijo asarona. brada. J. Etnomed. Etnofarm. 2012, 6, 36–39.

192. Guan, YM; Liu, J.; Zhang, JL; Chen, LH; Zhu, WF; Zang, ZZ; Jin, C.; Wu, L. Priprava in ocena štirih vrst mešanih liposomov eteričnih olj v formuli Jieyu Anshen. Kitajska J. Chin. Mater. Med. 2019, 44, 1363–1370. (v kitajščini)

193. Lungare, S.; Hallam, K.; Badhan, RKS Fitokemično obremenjeni mezoporozni nanodelci silicijevega dioksida za dostavo vohalnih zdravil od nosu do možganov. Int. J. Pharm. 2016, 513, 280–293.

194. FAO. Skupni strokovni odbor FAO/WHO za aditive za živila (JECFA); FAO: Rim, Italija, 1987.

Rengasamy Balakrishnan 1,2, Duk-Yeon Cho 1, In-Su Kim 2, Sang-Ho Seol 3 in Dong-Kug Choi 1,2.

1. Oddelek za uporabne znanosti o življenju, podiplomska šola, program BK21, univerza Konkuk, Chungju 27478, Koreja; balakonkuk@kku.ac.kr (RB); whejrdus10@kku.ac.kr (D.-YC)

2. Oddelek za biotehnologijo, Raziskovalni inštitut za vnetne bolezni (RID), Fakulteta za biomedicinske in zdravstvene vede, Univerza Konkuk, Chungju 27478, Koreja; kis5497@kku.ac.kr

3. Raziskave in razvoj, Sinil Pharmaceutical Co., Ltd., Seongnam-si 13207, Koreja; seol@sinilpharm.com