Prvi del Učinek polifenolov na ledvično bolezen: ciljanje na mitohondrije

Povzetek

Mitohondrijska funkcija, vključno z oksidativno fosforilacijo (OXPHOS), mitohondrijsko biogenezo in mitohondrijsko dinamiko, je bistvena za vzdrževanje zdravja ledvic. Z modulacijo mitohondrijske funkcije lahko ledvice vzdržijo ali obnovijo akutno ledvično poškodbo (AKI), kronično ledvično bolezen (CKD), nefrotoksičnost, nefropatijo in ishemijo perfuzije. Terapevtsko izboljšanje delovanja mitohondrijev v ledvicah je povezano z uravnavanjem proizvodnje adenozin trifosfata (ATP), lovljenjem prostih radikalov, zmanjšanjem apoptoze in vnetjem. Prehranski antioksidanti, zlasti polifenoli, prisotni v sadju, zelenjavi in ​​rastlinah, so pritegnili pozornost kot učinkoviti prehranski in farmakološki posegi. Številni dokazi kažejo, da polifenoli ščitijo pred poškodbami mitohondrijev v različnih eksperimentalnih modelih bolezni ledvic. Mehansko gledano polifenoli uravnavajo mitohondrijski redoks status, apoptozo in številne medcelične signalne poti. Zato se ta pregled poskuša osredotočiti na vlogo polifenolov pri preprečevanju ali zdravljenju bolezni ledvic in raziskati molekularne mehanizme, povezane z njihovo farmakološko aktivnostjo.

Ključne besede

ledvice; delovanje mitohondrijev; polifenoli; akutne in kronične ledvične bolezni.

Kliknite tukaj, če želite izvedetikakšne so prednosti Cistanche

Uvod

Ledvice so eden najbolj energijsko zahtevnih organov in igrajo ključno fiziološko vlogo pri vzdrževanju homeostaze soli in vode [1]. Ledvice prejmejo približno 25 odstotkov minutnega volumna srca in so odgovorne za uravnavanje krvnega tlaka in stalno filtracijo krvi [2]. Fiziološko gledano ledvice porabijo približno 7 odstotkov celotnega kisika, ki je na voljo za splošno delovanje človeka, kar kaže na pomembno vlogo mitohondrijev v njihovi fiziologiji [2]. Mitohondrijev je veliko v presnovno aktivnih organih, vključno z ledvicami, zlasti v celicah ledvičnih tubulov [3,4]. Dejansko so ledvice presnovno aktiven organ, ki vsebuje več mitohondrijev na težo kot kateri koli drug človeški organ [5,6]. Akutne in kronične bolezni ledvic, kot so ledvična ishemija, toksičnost in akutna poškodba, vključujejo osnovno mitohondrijsko disfunkcijo [7–9]. Raziskave so ugotovile povezave med akutnimi in kroničnimi boleznimi ledvic z oslabljeno mitohondrijsko biogenezo, OXPHOS in mitofagijo mitohondrijev [10]. Mitohondrijska disfunkcija v ledvicah je povezana tudi z vnetjem, apoptozo in poškodbo tkiva, kar prispeva k stopnji umrljivosti in obolevnosti [11]. Študije so pokazale, da lahko prehranjevalni vzorci in dietetične komponente modulirajo delovanje ledvic in bolezni [12,13]. Prehrana, bogata z rastlinami, zelenjavo in sadjem, je povezana z manjšo pojavnostjo kroničnih bolezni, kot so bolezni srca in ožilja, rak, sladkorna bolezen tipa 2 in ledvične bolezni [14,15]. Te biološke funkcionalnosti so povezane s prisotnostjo aktivnih antioksidantov, zlasti polifenolov [15]. 'Polifenol' ni strog kemijski izraz in se uporablja za označevanje flavonoidov, taninov in fenolnih kislin ter njihovih različnih kemično modificiranih ali polimeriziranih derivatov [16]. V zadnjih dveh desetletjih so številni polifenoli pritegnili pozornost kot nefroprotektivna sredstva, zlasti zaradi svoje sposobnosti vzdrževanja oksidativne homeostaze in aktiviranja citoprotektivne signalizacije in vivo (slika 1) [17]. Nedavne študije so pokazale terapevtske učinke bioaktivnih spojin in njihove ugodne učinke na zdravje; vendar je bilo malo truda vloženega v povzetek vpliva posegov s polifenoli na mitohondrijsko disfunkcijo pri različnih ledvičnih boleznih [12,18,19]. Ta pregled literature se poskuša osredotočiti na vlogo polifenolov pri preprečevanju in/ali zdravljenju bolezni ledvic in raziskati celične mehanizme, povezane z njihovo farmakološko aktivnostjo. Osredotočamo se predvsem na predklinične študije, tako na celicah kot na živalih, ki so pokazale sposobnost polifenolov za zmanjšanje fizioloških zapletov in izboljšanje delovanja mitohondrijev.

Biološka uporabnost polifenolov

Nedavne študije so na podlagi različnih eksperimentalnih modelov okrepile dokaze o zdravju koristnih polifenolov [20,21]. Vendar sta njihovi glavni težavi nizka biološka uporabnost in hiter metabolizem [22]. Zato se biološka uporabnost polifenolov šteje za pomembno omejitev za njihovo klinično oceno in prevode.

Po dajanju polifenola oksidacija, redukcija, hidroliza in konjugacija povzročijo nastanek različnih vodotopnih konjugiranih presnovkov, ki lahko preidejo enterično pregrado za nadaljnjo distribucijo v organe [20, 23]. Te procese posredujeta laktaza florizin hidrolaza (LPH) in citosolna glukozidaza (CBG) [24]. Proteini, povezani z odpornostjo na več zdravil (MRP-1 in MRP-2), prav tako igrajo bistveno vlogo pri biološki uporabnosti polifenolov in kopičenju v tkivih [25]. Med črevesnim prehodom MRP-2 na apikalni površini celic prenaša znotrajcelične polifenole v lumen črevesja. MRP-1, ki se nahaja v vaskularnem polu enterocitov, pospešuje prehod polifenola iz enterocita v krvni obtok [24]. MRP-3 in prenašalec glukoze 2 (GLUT2) odvajata presnovke polifenola iz bazolateralne membrane enterocita v portalni obtok in dosežeta jetra [24]. Poročajo, da lahko tanko črevo absorbira le približno 5–10 odstotkov celotnega vnosa polifenola po deglikozilaciji [26]. Približno 90–95 odstotkov nespremenjenih polifenolov in konjugiranih oblik preide skozi črevesni trakt v debelo črevo za delovanje črevesne mikrobiote. Črevesna mikrobiota lahko proizvaja različne presnovke za fiziološke učinke [27].

Kljub razmeroma malo študijam, ki dokazujejo nižji vnos polifenolov v mitohondrije, so zaradi njihove lipofilnosti in pKa bolj primerni za obogatitev mitohondrijev (28). Nedavna študija je pokazala, da so polifenoli bolj biološko razpoložljivi in ​​lahko dosežejo mitohondrijska mesta delovanja, kot se je prej domnevalo (29). pH vrednost celic vpliva na difuzijo polifenolov. Polifenoli so nevtralni fenoli in tvorijo fenolatne anione v citosolu (29,30) Njihova lipofilnost določa njihovo sposobnost prečkanja celičnih membran ter notranjih in zunanjih mitohondrijskih membran. Zaradi svojih vrednosti pKa, ki so blizu pH citosola in mitohondrijev, ter porazdelitvenih koeficientov lahko številni polifenoli dosežejo mitohondrijski matriks in sprostijo proton v razmeroma bazičnem (29). Takrat se fenolatni anioni premaknejo nazaj po elektrokemičnem gradientu v razmeroma kisli medmembranski prostor. Protoni se nato prenesejo iz notranje mitohondrijske membrane v matriks, da uravnavajo elektrokemični gradient (Am) (29,30). Na splošno so študije pokazale, da so polifenoli biološko razpoložljivi in ​​da je njihova presnova prek različnih mehanizmov odgovorna za njihove biološke aktivnosti (31,32).

Izvleček cistanke in prah cistanke

Mitohondriji in ledvice

1. Sistem oksidativne fosforilacije (OXPHOS).

Mitohondriji so osrednje mesto za več kot 90 odstotkov proizvodnje ATP v celicah [33,34]. ∆Ψm v mitohondrijih je ključnega pomena za delovanje mitohondrijev in se pogosto uporablja kot indikator delovanja mitohondrijev in oksidativnega stresa [35]. Prekomerna proizvodnja reaktivnih kisikovih zvrsti (ROS), predvsem superoksidnega aniona (O2·−), med prenosom elektronov na kisik, in pomanjkanje antioksidativnih encimov, kot sta superoksid dismutaza (SOD) in glutation (GSH) [36], vodi do oksidativnega stresa, mitohondrijske disfunkcije in apoptoze [37]. Ker lahko mitohondrijski ROS zavre več signalnih poti in prepreči pravilno delovanje in aktivnost proteinov, odvisnih od redoks, poročajo, da bi mitohondrijski ROS lahko škodoval preživetju celic in zdravju ledvične celice [38]. ROS nastajajo tako v ledvični skorji kot meduli, kar povzroči spremembo ledvičnega krvnega pretoka, vnetje, fibrotične spremembe in proteinurijo [39].

2. Mitohondrijska biogeneza

Mitohondrijska biogeneza je zapleten in prilagodljiv proces celičnega odziva [40]. Zahteva usklajeno prepisovanje in replikacijo mitohondrijske DNA, ki jo spremljata sinteza in uvoz beljakovin [5]. Mitohondrijsko biogenezo uravnava družina transkripcijskih koaktivatorjev s proliferatorjem aktiviranega receptorja gama koaktivatorja-1 (PGC-1) [12]. Mitohondrijsko biogenezo, dihanje, oksidacijo maščobnih kislin in OXPHOS nadzira interakcija PGC1- z različnimi transkripcijskimi faktorji, kot sta jedrska respiratorna faktorja 1 in 2 (Nrf1/2) in receptorji, ki jih aktivira peroksisomski proliferator ( PPAR ) [38]. Transkripcijski koaktivator PGC-1 je močno izražen v proksimalnih tubulih ledvic in igra ključno vlogo pri tubularni homeostazi [11]. AMP aktivirana proteinska kinaza (AMPK) in družina NAD plus odvisnih deacetilaz, znanih kot sirtuini (SIRT1–7), vključno s SIRT1, so bistveni modulatorji presnove energije. AMPK s fosforilacijo in SIRT1 prek deacetilacije lahko pozitivno uravnava PGC-1 [41–43]. Stimulacija PGC-1 z deacetilacijo ali fosforilacijo lahko spodbudi pot, ki ji sledi aktivacija serijskih faktorjev jedrske transkripcije, kot so Nrf1, Nrf2 in ekspresija mitohondrijev transkripcijskega faktorja A (TFAM), kar posledično vodi do transkripcije mitohondrijske DNA (mtDNA). in podvajanje [44]. Poleg tega aktivacija PGC-1 izboljša biosintezo nikotinamid adenin dinukleotida (NAD plus), ključne molekule, ki je kritična za oksidativno presnovo in zaščito celic [11]. Poroča se, da transgena ekspresija PGC-1 vodi do povečane vsebnosti mitohondrijev in izražanja mitohondrijskih genov. Nasprotno pa izguba PGC-1 povzroči zmanjšanje izražanja mitohondrijskih genov in povzroči mitohondrijsko disfunkcijo pri miših [38]. Obstaja veliko dokazov o zmanjšani mitohondrijski biogenezi in nizki ravni PGC-1 pri AKI in kronični ledvični bolezni [45]. Nadalje je bila vzpostavljena antioksidativna pot Nrf2 za obvladovanje oksidativnega stresa, ki ga povzroči kronična ledvična bolezen, v ledvičnih celicah. Nrf2 je vezan na svoj represor v normalnih fizioloških pogojih; pod oksidativnim stresom se Nrf2 hitro disociira in prenese v jedro, kjer kodira gen za antioksidativni encim [46]. Po drugi strani ROS, oksidativni stres in vnetje zavirajo antioksidativni potencial ledvičnih celic z zaviranjem izražanja Nrf2 [47]. Celična homeostaza je integrirana s funkcijo mitohondrijev in biogenezo. Vodi do presnovnega sindroma, nevrodegenerativnih bolezni in raka, če znotrajcelična pot ne deluje [44]. Glede na široko vključenost PGC-1 in Nrf1/2 kot pomembnih dejavnikov biogeneze mitohondrijev lahko služita kot vitalni farmakološki tarči pri presnovnih boleznih.

3. Mitohondrijska dinamika

Za vzdrževanje celične homeostaze in delovanja mitohondrijev je mitohondrijska dinamika, kot so delitev, zlitje in gibanje, nepogrešljiva [48–50]. Obstajajo tudi fisijski proteini, ki uravnavajo mitohondrijsko dinamiko, vključno z mitohondrijsko fisijo 1 (Fis1), fuzijskimi proteini in optično atrofijo (OPA1) [7,51]. Za optimalno delovanje mitohondrijev mora obstajati ravnovesje med cepitvenimi in fuzijskimi dogodki, saj bo neuravnotežena dinamika mitohondrijev sčasoma povzročila bolezni, kot so inzulinska rezistenca in sladkorna bolezen tipa 2, hipertenzija, bolezni srca in ožilja ter debelost [11,38,52]. ]. Poleg tega sta bolezen in okvara ledvic povezana s povečano fragmentacijo mitohondrijev [53]. Te ugotovitve kažejo, da sta uravnotežena mitohondrijska fisija in fuzija potrebni za optimalno delovanje mitohondrijev v ledvičnih celicah.

4. Mitofagija

Mitofagija je avtofagija nakopičenih disfunkcionalnih mitohondrijev, moduliranih s PTEN-induciranimi potmi domnevne kinaze 1 (PINK1)-parkina RBR E3 ubikvitin-proteinske ligaze (PARK2) (mehanizem, odvisen od ubikvitina) in proteina 3 v interakciji z B-celičnim limfomom 2 (Bcl2). (od ubikvitina neodvisen mehanizem) [3,54–56]. Obstaja povezava med moteno mitofagijo in boleznimi ledvic, kot so akutna ledvična poškodba, diabetična nefropatija in glomeruloskleroza [11]. V modelih izločitve PINK1 in/ali PARK2 so bili proizvodnja ROS, vnetje, fragmentacija mitohondrijev in apoptoza celic povečani v ledvičnih celicah, kar je povzročilo hudo poškodbo ledvic. To nakazuje, da poti PINK1 in PARK2 delujeta kot zaščitni mehanizem pri AKI za ohranjanje celovitosti ledvičnih tubulov in delovanja ledvic [57].

Cistanche tubulosa

Ledvice in mitohondriji

Kronične in akutne poškodbe ledvic so povezane s proizvodnjo ROS in reaktivnih dušikovih vrst (RNS) [11]. Oksidativni stres pri AKI je posledica sepse, ishemično-reperfuzijske poškodbe, izpostavljenosti nefrotoksičnim reagentom in diabetične nefropatije. Ugotovljeno je bilo, da se ravnotežje med fisijo in fuzijo nagiba k cepitvi, kar prispeva k mitohondrijski fragmentaciji pri AKI [58]. Posledično je lahko fragmentacija povezana s sproščanjem apoptotičnih dejavnikov, kot so citokrom C, aktivacija kaspaze in apoptoza [53]. Poleg tega je AKI v celičnih in mišjih modelih pokazal zmanjšanje mitofagije, proizvodnje ROS, vnetja in povečanje mitohondrijske poškodbe [59]. Ledvična fibroza in posledično KLB sta običajno posledica ponavljajoče se ali hude AKI [60–62]. Poleg tega lahko KLB nastane zaradi izpostavljenosti okolja kovinam, pesticidom in povzročiteljem okužb, zmanjšane hitrosti glomerulne filtracije in večjega izločanja albumina v urinu [63,64]. Pri CKD so poročali o povečani fragmentaciji mitohondrijev v ledvičnih tubulih, zmanjšani mitohondrijski biogenezi, izgubi membranskega potenciala mitohondrijev (MMP), padcu nastajanja ATP in prekomerni proizvodnji mitohondrijskih ROS [38,65]. Tako lahko CKD in AKI motita biogenezo, dinamiko mitohondrijev in očistek mitofagije. Vsi pogoji bodo verjetno povzročili kopičenje vnetnih citokinov, sproščanje proapoptotičnih faktorjev in poškodbe tkiva [11].

AKI, povzročena z ishemično/reperfuzijsko (I/R) poškodbo, je celična poškodba, ki jo sproži patološko stanje, ki povzroči vračanje krvi v tkiva, ki so bila ishemična [66]. I/R prispeva k ledvični disfunkciji in AKI [67]. Spremljajo ga vnetje, nastajanje ROS in citokinov, peroksidacija lipidov, spremembe v delovanju mitohondrijev in poškodbe mitohondrijev [68,69]. I/R bi lahko zvišal ravni beljakovin provnetnih dejavnikov, vključno s faktorjem tumorske nekroze (TNF-), interlevkinom 1 (IL-1) in interlevkinom 6 (IL-6), ter ravni ROS in malondialdehid (MDA), medtem ko zmanjša SOD in GSH [70]. V mitohondrijih lahko citokrom oksidaza (kompleks IV) katalizira prenos elektronov iz citokroma C na kisik, da proizvede protonski gradient za sintezo ATP [71]. ROS in produkti lipidne peroksidacije učinkovito zavirajo aktivnost mitohondrijskega kompleksa IV [36,72], s čimer vplivajo na pretok elektronov po transportni verigi elektronov in proizvodnjo ATP [73]. Zaradi peroksidacije lipidov različne poti vodijo do apoptoze in avtofagije [74]. V drugi študiji je signalna pot Nrf2/hem oksigenaze-1 (HO-1) zmanjšala poškodbo I/R ledvic s posredovanjem oksidativnega stresa [75]. Ca2 plus v fizioloških koncentracijah je bistveni regulator mitohondrijske energetske presnove [76]. Dotok Ca2 plus v mitohondrije je omembe vreden dejavnik pri sprožitvi mitohondrijske proizvodnje ROS [77]. Prekomerna proizvodnja ROS je lahko posledica povečanega mitohondrijskega kopičenja Ca2 plus, kar vodi do zaviranja transporta elektronov in/ali povečanja encimov, odgovornih za nastajanje ROS [78]. Mitohondrijska obremenitev Ca2 plus zmanjša transmembranski potencial in odpre prehodno poro mitohondrijske prepustnosti (MPT), kar poškoduje mitohondrije in mitohondrijske dihalne verige ter posledično poveča ROS [79]. Po drugi strani pa je bilo ugotovljeno, da je ishemična poškodba zmanjšala privzem OXPHOS in Ca2 plus v ledvičnih mitohondrijih, kar bi lahko vplivalo na mitohondrijsko presnovo [69]. Te študije so pokazale, da so vnetje, oksidativni stres in apoptoza, ki jih povzroči I/R, lahko povezani z mitohondriji ledvic. Akutna poškodba ledvic, ki je posledica nefrotoksičnosti, lahko poškoduje mitohondrije in posledično okvari delovanje ledvic [80].

Kadmij je strupena težka kovina, ki ima obsežen nefrotoksični učinek [81]. Izražanje PGC-1, Nrf1, SIRT1 in TFAM, vključenih v mitohondrijsko biogenezo, je bilo oslabljeno pri nefrotoksičnosti, ki jo povzroča kadmij [82]. Nefrotoksičnost je povzročila mitohondrijsko fisijo z zaviranjem fuzije mitohondrijske membrane in aktiviranjem mitofagije, posredovane s potjo PINK/Parkin [83]. Ledvična okvara, ki jo povzroča kadmij, lahko spremeni redoks status tkiva s povečanjem produktov peroksidacije lipidov, kot sta MDA in nitritov oksid (NO), ter znižanjem encimov SOD in katalaze (CAT) v ledvicah [84]. To vodi do motenj v delovanju mitohondrijev, potenciala mitohondrijske membrane in sčasoma do ledvične hemostaze [82,85,86].

Antibiotik gentamicin se pogosto uporablja za zdravljenje bakterijskih okužb [87]. Nefrotoksičnost, ki jo povzroča gentamicin, sproži tudi proizvodnjo ROS v mitohondrijih, kar spodbudi odpiranje por MPT [88]. Tako odpiranje por MPT sproži sproščanje citokroma C v citosol, kar povzroči otekanje mitohondrijev, aktivacijo kaskade kaspaze in končno doseže vrhunec v apoptozi [89]. Poleg tega se je razmerje X (Bax), povezano z Bcl-2/Bcl-2-, ki je ključni dejavnik za nadzor celične apoptoze, zmanjšalo v ledvicah po nefrotoksičnosti [90].

Zdravila proti raku, kot je cisplatin, povzročajo zamreženje DNK in apoptozo [91]. Podobno je s cisplatinom povzročena nefrotoksičnost povečala oksidacijo beljakovin in peroksidacijo lipidov v mitohondrijih ledvic podgan, kar je posledica povečane proizvodnje ROS ali zmanjšanega statusa antioksidantov [92]. Po dajanju cisplatina so se ravni končnega produkta lipidne peroksidacije MDA znatno povečale skupaj z izčrpanostjo GSH in SOD pri podganah [93]. Okrepljena lipidna peroksidacija v mitohondrijih lahko povzroči zmanjšano fluidnost mitohondrijske membrane, povečanje porazdelitve negativnega površinskega naboja in spremenjeno prepustnost ionske membrane [94]. Cisplatin sproži signalne kaskade, kot so p53, MAP kinaza (MAPK) in jedrski faktor kapa B (NF-κB), s tvorbo ROS [95]. Poleg tega je cisplatin sproščal protivnetne citokine, na primer interlevkin 12 (IL-12), TNF- in IL-1, da bi povzročil poškodbo ledvic [96]. Zato je cisplatin lahko poškodoval ledvice z ustvarjanjem oksidativnega stresa, vnetja, poškodbe DNK, apoptoze in mitohondrijske disfunkcije [97].

Cistanche dodatki

Ciklosporin A je imunosupresivno zdravilo, ki se uporablja za zdravljenje avtoimunskih bolezni in preprečevanje zavrnitve organa [98]. Študije so pokazale, da lahko ciklosporin A povzroči akutno in kronično nefrotoksičnost z zaviranjem dihanja mitohondrijev in zmanjšanjem proizvodnje ATP in vivo in in vitro [99–102]. Ciklosporin A lahko zavre biogenezo mitohondrijev in tako povzroči nefrotoksičnost [103]. Epitelijske celice proksimalnih tubulov človeških ledvic, zdravljene s ciklosporinom A, so pokazale povečano mitohondrijsko disfunkcijo in celično smrt, ki jo povzroča H2O2. Proizvodnja ROS med poškodbo s H2O2 bi lahko aktivirala pot p53. Poleg vezave DNA se lahko aktivirani p53 kopiči v mitohondrijskem matriksu in sproži nekrotično celično smrt z odpiranjem por MPT [104].

Doksorubicin, sredstvo proti raku, se pogosto uporablja pri zdravljenju levkemije, raka dojke in solidnih tumorjev [105]. Podobno kot pri drugih nefrotoksičnih zdravilih je obstajala povezava med izpostavljenostjo doksorubicinu in upadom antioksidativnih parametrov, kot so glutation peroksidaza (GPx), SOD in CAT, kot tudi aktivnost SIRT1 [106,107]. Raziskave so pokazale, da je doksorubicin zvišal reaktante tiobarbiturne kisline (TBARS) in MDA, indikatorja oksidativne škode [108]. Aktivacija NF-κB igra ključno vlogo pri patogenezi z doksorubicinom povzročenega vnetja ledvic [109]. Glede na to je bil NF-κB odgovoren za vnetne reakcije s posredovanjem izražanja TNF-, IL-1 in IL-6 pri podganah, zdravljenih z doksorubicinom [110]. Tvorba superoksidnih radikalov z izpostavljenostjo doksorubicinu je povzročila apoptozo [111,112]. Poleg tega so živali, zdravljene z doksorubicinom, pokazale celično smrt in apoptozo, za katero je značilna povečana regulacija Bax, znižana regulacija Bcl2, povečana mitohondrijska prepustnost in aktivacija kaspaze -3 v ledvicah [106].

Diabetična nefropatija, zaplet mikrovaskularnega diabetesa, lahko povzroči ledvično bolezen [113]. Redoks spremembe povzročata vztrajna hiperglikemija in kopičenje naprednih končnih produktov glikacije (AGE) [114]. Posledični kronični vnetni odziv vodi do nenormalnih redoks sprememb, albuminurije, proteinurije, glomeruloskleroze in tubulno-intersticijske fibroze [115]. Zapleti, povezani s sladkorno boleznijo, so posledica proizvodnje ROS, lahko poškodujejo mitohondrijsko DNK in povzročijo celično disfunkcijo [116,117]. Te spremembe v ledvičnih celicah, vključno z glomerularnimi endotelnimi celicami, mezangialnimi celicami in ledvičnimi epitelnimi celicami, motijo ​​sintezo ATP, povzročajo znotrajcelično neravnovesje kalcija in prispevajo k apoptozi in nekrozi [118]. Tkiva ledvic diabetičnih podgan so pokazala višje ravni ROS, MDA, TNF-, IL-6 in NF-κB p65 [119]. Apoptozo so opazili tudi z višjimi ravnmi proteina Bax in razcepljene kaspaze-3, povečanimi citoplazmatskimi ravnmi citokroma c in znižano regulacijo Bcl2. Poleg tega so ledvice diabetičnih podgan pokazale znatno zmanjšanje ravni mRNA in jedrskih ravni Nrf2, z zmanjšanjem ravni SOD mRNA ter ravni beljakovin SOD in GSH. Ta motnja v celični sposobnosti preživetja in oksidativni homeostazi je bila verjetno podprta s hiperglikemijo povzročenim porastom ROS in osiromašenim bazenom Nrf2 [120]. Pri diabetični nefropatiji lahko oksidativni stres poveča razgradnjo GSH ali zmanjša prirojeno sintezo GSH. Poleg tega ROS tudi zniža encimske aktivnosti SOD in CAT [121]. Poleg tega so prosti radikali, inducirani med diabetično nefropatijo, znižali aktivnost AMPK in SIRT1, kritičnih regulatorjev aktivnosti PGC1 in energetske presnove mitohondrijev [122]. Poškodba podocitnih celic, ki pokrivajo zunanje površine glomerulnih kapilar, povezana z Nrf1 in mitohondrijsko disfunkcijo, je prispevala k diabetični bolezni ledvic [123]. Študije so tudi pokazale, da je poškodba mitohondrijev prispevala h kronični in akutni poškodbi ledvic kot posledica zmanjšanja mitohondrijske DNA, potenciala mitohondrijske membrane in proizvodnje ATP skupaj s povečanjem vnetja in apoptoze [65].

Reference

1. Vart, P.; Grams, ME Merjenje in ocenjevanje delovanja ledvic. Semin. Nefrol. 2016, 36, 262–272.

2. Hartogh, DJD; Tsiani, E. Zdravstvene koristi resveratrola pri boleznih ledvic: dokazi iz študij in vitro in in vivo. Nutrient 2019, 11, 1624.

3. Forbes, JM Mitohondriji–močni akterji pri delovanju ledvic? Trendi Endocrinol. Metab. 2016, 27, 441–442.

4. Hoenig, poslanec; Zeidel, ML Homeostasis, the Milieu Intérieur in the Wisdom of the Nephron. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2014, 9, 1272–1281.

5. Pagliarini, DJ; Calvo, SE; Chang, B.; Sheth, SA; Vafai, SB; Ong, S.-E.; Walford, GA; Sugiana, C.; Boneh, A.; Chen, WK; et al. Kompendij mitohondrijskih beljakovin pojasnjuje biologijo bolezni kompleksa I. Celica 2008, 134, 112–123.

6. Bhargava, P.; Schnellmann, RG Mitohondrijska energija v ledvicah. Nat. Rev. Nephrol. 2017, 13, 629–646.

7. Duann, P.; Lianos, EA; Ma, J.; Lin, P.-H. Avtofagija, prirojena imunost in popravilo tkiv pri akutni poškodbi ledvic. Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 662.

8. Hill, NR; Fatoba, ST; Oke, JL; Hirst, JA; O'Callaghan, CA; Lasserson, DS; Hobbs, FDR Globalna razširjenost kronične ledvične bolezni – sistematični pregled in metaanaliza. PLoS ONE 2016, 11, e0158765.

9. Lameire, NH; Bagga, A.; Cruz, D.; De Maeseneer, J.; Endre, Z.; A Kellum, J.; Liu, KD; Mehta, RL; Pannu, N.; Van Biesen, W.; et al. Akutna okvara ledvic: vedno večja globalna skrb. Lancet 2013, 382, ​​170–179.

10. Fontecha-Barriuso, M.; Martin-Sanchez, D.; Martinez-Moreno, J.; Monsalve, M.; Ramos, A.; Sanchez-Niño, M.; Ruiz-Ortega, M.; Ortiz, A.; Sanz, A. Vloga PGC-1 in mitohondrijske biogeneze pri boleznih ledvic. Biomolekule 2020, 10, 347.

11. Duann, P.; Lin, P.-H. Poškodba mitohondrijev in ledvična bolezen. Mitohondrijska dinamika Cardiovasc. med. 2017, 982, 529–551.

12. Mafra, D.; Gidlund, E.-K.; Borges, NA; Magliano, DC; Lindholm, B.; Stenvinkel, P.; Von Walden, F. Bioaktivna hrana in vadba pri kronični ledvični bolezni: Ciljanje na mitohondrije. EUR. J. Clin. Raziskati. 2018, 48, e13020.

13. Yi, W.; Xie, X.; Du, M.; Bu, Y.; Wu, N.; Yang, H.; Tian, ​​C.; Xu, F.; Xiang, S.; Zhang, P.; et al. Polifenoli zelenega čaja izboljšajo zgodnjo ledvično okvaro, ki jo povzroči dieta z visoko vsebnostjo maščob po poti ketogeneze/SIRT3. Oxidative Med. Celica. Longev. 2017, 2017, 9032792.

14. Boeing, H.; Bechthold, A.; Bub, A.; Ellinger, S.; Haller, D.; Kroke, A.; Leschik-Bonnet, E.; Müller, MJ; Oberritter, H.; Schulze, M.; et al. Kritični pregled: Zelenjava in sadje v preprečevanju kroničnih bolezni. EUR. J. Nutr. 2012, 51, 637–663.

15. Mehmood, A.; Zhao, L.; Wang, C.; Nadeem, M.; Raza, A.; Ali, N.; Shah, AA Upravljanje hiperurikemije s prehranskimi polifenoli kot naravnim zdravilom: celovit pregled. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2017, 59, 1433–1455.

16. Williamson, G. Vloga polifenolov v sodobni prehrani. Nutr. Bik. 2017, 42, 226–235.

17. Adekunle, IA; Imafidon, CE; Oladele, AA; Ayoka, AO Polifenoli ingverja zmanjšajo motnje delovanja ledvic, ki jih povzroča ciklosporin: potencialna uporaba pri adjuvantnem zdravljenju s presaditvijo. Patofiziologija 2018, 25, 101–115.

18. Tovar-Palacio, C.; Noriega, LG; Mercado, A. Potencial polifenolov za obnovitev presnove SIRT1 in NAD plus pri ledvični bolezni. Hranila 2022, 14, 653.

19. Bendokas, V.; Skemiene, K.; Trumbeckaite, S.; Stanys, V.; Passamonti, S.; Borutaite, V.; Liobikas, J. Antocianini: od rastlinskih pigmentov do zdravstvenih koristi na ravni mitohondrijev: ocene; Kritični pregledi živilstva in prehrane; Taylor & Francis: Philadelphia, PA, ZDA, 2020; zvezek 60.

20. Del Rio, D.; Rodriguez-Mateos, A.; Spencer, JPE; Tognolini, M.; Borges, G.; Crozier, A. Prehranski (poli) fenoli v zdravju ljudi: strukture, biološka uporabnost in dokazi o zaščitnih učinkih proti kroničnim boleznim. Antioksid. Redox signal. 2013, 18, 1818–1892.

21. Teng, H.; Chen, L. Polifenoli in biološka uporabnost: posodobitev. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2019, 59, 2040–2051.

23. Brglez Mojzer, E.; Knez Hrnˇciˇc, M.; Škerget, M.; Knez, Ž.; Bren, U. Polifenoli: metode ekstrakcije, antioksidativno delovanje, biološka uporabnost in antikarcinogeni učinki. Molecules 2016, 21, 901.

23. Spencer, JPE; Chowrimootoo, G.; Choudhury, R.; Debnam, ES; Srai, SK; Rice-Evans, C. Tanko črevo lahko absorbira in glukuronidira luminalne flavonoide. FEBS Lett. 1999, 458, 224–230.

24. Santhakumar, AB; Battino, M.; Alvarez-Suarez, JM Dietni polifenoli: Strukture, biološka uporabnost in zaščitni učinki proti aterosklerozi. Food Chem. Toxicol. 2018, 113, 49–65.

25. Leonarduzzi, G.; Testa, G.; Sottero, B.; Gamba, P.; Poli, G. Oblikovanje in razvoj dostavnih sistemov na osnovi nanovozil za preventivno ali terapevtsko dopolnjevanje s flavonoidi. Curr. med. Chem. 2010, 17, 74–95.

26. Cardona, F.; Andrés-Lacueva, C.; Tulipani, S.; Tinahones, FJ; Queipo-Ortuño, MI. Koristi polifenolov na črevesno mikrobioto in posledice za zdravje ljudi. J. Nutr. Biochem. 2013, 24, 1415–1422.

27. Bowey, E.; Adlercreutz, H.; Rowland, I. Presnova izoflavonov in lignanov s črevesno mikrofloro: Študija na podganah brez klic in človeški flori. Food Chem. Toxicol. 2003, 41, 631–636.

28. Naven, RT; Švicar, R.; Klug-McLeod, J.; Will, Y.; Greene, N. Razvoj razmerij med strukturo in aktivnostjo za mitohondrijsko disfunkcijo: Ločevanje oksidativne fosforilacije. Toxicol. Sci. 2012, 131, 271–278.

29. Stevens, JF; Revel, JS; Maier, CS Mitohondrijsko osredotočen pregled bioaktivnosti polifenolov v modelih raka. Antioksid. Redox signal. 2018, 29, 1589–1611.

30. Spycher, S.; Smejtek, P.; Netzeva, TI; Escher, BI. K razredno neodvisnemu kvantitativnemu modelu razmerja med strukturo in aktivnostjo za ločilnike oksidativne fosforilacije. Chem. Res. Toxicol. 2008, 21, 911–927.

31. Velderrain-Rodríguez, GR; Palafox-Carlos, H.; Wall-Medrano, A.; Ayala-Zavala, JF; Chen, C.-YO; Robles-Sánchez, M.; Astiazaran-García, H.; Alvarez-Parrilla, E.; González-Aguilar, GA Fenolne spojine: Njihovo potovanje po vnosu. Prehranska funkcija. 2014, 5, 189–197.

32. Hussain, MB; Hassan, S.; Waheed, M.; Javed, A.; Farooq, MA; Tahir, A. Biološka uporabnost in presnovna pot fenolnih spojin. 5. V rastlinskih fizioloških vidikih fenolnih spojin; Marcos, S.-H., Rosario, G.-M., Mariana, P.-T., ur.; IntechOpen: Rijeka, Hrvaška, 2019.

33. Barchiesi, A.; Bazzani, V.; Tolotto, V.; Elancheliyan, P.; Wasilewski, M.; Chacinska, A.; Vascotto, C. Mitohondrijski oksidativni stres inducira hitro intermembransko prostorsko/matrično translokacijo proteina apurinske/apirimidinske endonukleaze 1 prek kompleksa TIM23. J. Mol. Biol. 2020, 432, 166713.

34. Hui, Y.; Lu, M.; Han, Y.; Zhou, H.; Liu, W.; Li, L.; Jin, R. Resveratrol izboljša delovanje mitohondrijev v preostalih ledvicah pri 5/6 nefrektomiranih podganah. Acta Histochem. 2017, 119, 392–399.

35. Hüttemann, M.; Lee, I.; Pecinova, A.; Pečina, P.; Przyklenk, K.; Doan, JW Regulacija oksidativne fosforilacije, potencial mitohondrijske membrane in njihova vloga pri človeških boleznih. J. Bioenerg. Biomembr. 2008, 40, 445–456.

37. Angelova, PR; Abramov, AY Vloga mitohondrijskih ROS v možganih: od fiziologije do nevrodegeneracije. FEBS Lett. 2018, 592, 692–702.

37. Daenen, K.; Andries, A.; Mekahli, D.; Van Schepdael, A.; Jouret, F.; Bammens, B. Oksidativni stres pri kronični ledvični bolezni. Pediatr. Nefrol. 2018, 34, 975–991.

38. Galvan, DL; Green, NH; Danesh, FR Značilnosti mitohondrijske disfunkcije pri kronični ledvični bolezni. Kidney Int. 2017, 92, 1051–1057.

39. Nistala, R.; Whaley-Connell, A.; Sowers, JR Redox Control of Renal Function and Hypertension. Antioksid. Redox signal. 2008, 10, 2047–2089.

40. Rensvold, JW; Ong, S.-E.; Jeevananthan, A.; Carr, SA; Mootha, VK; Pagliarini, DJ. Komplementarna RNA in profiliranje beljakovin identificira železo kot ključni regulator mitohondrijske biogeneze. Cell Rep. 2013, 3, 237–245.

41. Chen, W.-L.; Kang, C.-H.; Wang, S.-G.; Lee, H.-M. -Lipoična kislina uravnava metabolizem lipidov z indukcijo sirtuina 1 (SIRT1) in aktivacijo protein kinaze, ki jo aktivira AMP. Diabetologia 2012, 55, 1824–1835.

42. Canto, C.; Auwerx, J. PGC-1, SIRT1 in AMPK, omrežje za zaznavanje energije, ki nadzoruje porabo energije. Curr. Opin. Lipidol. 2009, 20, 98–105.

43. Chang, H.-C.; Guarente, L. SIRT1 in drugi sirtuini v metabolizmu. Trendi Endocrinol. Metab. 2013, 25, 138–145.

44. Chodari, L.; Ajtemir, dr.med.; Vahedi, P.; Alipour, M.; Vahed, SZ; Khatibi, SMH; Ahmadian, E.; Ardalan, M.; Eftekhari, A. Usmerjanje mitohondrijske biogeneze s polifenolnimi spojinami. Oxidative Med. Celica. Longev. 2021, 2021, 4946711.

45. Chambers, JM; Wingert, RA PGC-1 v Disease: Recent Renal Insights into a Versatile Metabolic Regulator. Celice 2020, 9, 2234.

46. ​​Layal, K.; Perdhana, IS; Louisa, M.; Estuningtyas, A.; Soetikno, V. Učinki kvercetina na markerje oksidativnega stresa in fibroze pri podganjem modelu kronične ledvične bolezni. med. J. Indones. 2017, 26, 169–177. [CrossRef]

47. Ruiz, S.; Pergola, PE; Zager, RA; Vaziri, ND Usmerjanje transkripcijskega faktorja Nrf2 za izboljšanje oksidativnega stresa in vnetja pri kronični ledvični bolezni. Kidney Int. 2013, 83, 1029–1041.

48. Liesa, M.; Shirihai, OS Mitohondrijska dinamika pri uravnavanju porabe hranil in porabe energije. Cell Metab. 2013, 17, 491–506.

50. Pernas, L.; Scorrano, L. Mitomorfoza: Mitohondrijska fuzija, fisija in preoblikovanje kristalov kot ključni posredniki celične funkcije. Annu. Rev. Physiol. 2016, 78, 505–531.

50. Putti, R.; Sica, R.; Migliaccio, V.; Lionetti, L. Vpliv prehrane na mitohondrijsko bioenergetiko in dinamiko. Spredaj. Physiol. 2015, 6, 109.

51. Zhan, M.; Brooks, C.; Liu, F.; Sonce, L.; Dong, Z. Mitohondrijska dinamika: Regulacijski mehanizmi in nastajajoča vloga v ledvični patofiziologiji. Kidney Int. 2013, 83, 568–581.

53. Lahera, V.; Heras, NDL; Farre, AL; Manucha, W.; Ferder, L. Vloga mitohondrijske disfunkcije pri hipertenziji in debelosti. Curr. hipertenzije. Rep. 2017, 19, 11.

53. Brooks, C.; Wei, Q.; Cho, S.-G.; Dong, Z. Regulacija mitohondrijske dinamike pri akutni poškodbi ledvic v celični kulturi in modelih glodalcev. J. Clin. Raziskati. 2009, 119, 1275–1285.

54. Scheibye-Knudsen, M.; Fang, EF; Croteau, DL; Wilson, DM; Bohr, VA Zaščita mitohondrijske elektrarne. Trends Cell Biol. 2014, 25, 158–170.

55. Ashrafi, G.; Schwarz, TL Poti mitofagije za nadzor kakovosti in čiščenje mitohondrijev. Celična smrt se razlikuje. 2012, 20, 31–42.

56. Youle, RJ; Narendra, DP Mehanizmi mitofagije. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2011, 12, 9–14.

57. Wang, Y.; Cai, J.; Tang, C.; Dong, Z. Mitofagija pri akutni poškodbi ledvic in popravilu ledvic. Celice 2020, 9, 338.

58. Clark, AJ; Parikh, SM Mitohondrijski metabolizem pri akutni ledvični poškodbi. Semin. Nefrol. 2020, 40, 101–113.

59. Tang, C.; Han, H.; Yan, M.; Zhuohua, Z.; Liu, J.; Liu, Z.; Chengyuan, T.; Tan, J.; Liu, Y.; Liu, H.; et al. PINK1-PRKN/PARK2 pot mitofagije se aktivira za zaščito pred ledvično ishemijo-reperfuzijsko poškodbo. Avtofagija 2018, 14, 880–897.

60. Ferenbach, DA; Bonventre, JV Mehanizmi maladaptivnega popravljanja po AKI, ki vodi do pospešenega staranja ledvic in kronične ledvične bolezni. Nat. Rev. Nephrol. 2015, 11, 264–276. [

61. Bravi, CA; Vertosick, E.; Benfante, N.; Tin, A.; Sjoberg, D.; Hakimi, AA; Touijer, K.; Montorsi, F.; Eastham, J.; Russo, P.; et al. Vpliv akutne ledvične poškodbe in njenega trajanja na dolgotrajno delovanje ledvic po delni nefrektomiji. EUR. Urol. 2019, 76, 398–403.

63. Forni, LG; Darmon, M.; Ostermann, M.; Straaten, HMO-V.; Pettilä, V.; Prowle, J.; Schetz, M.; Joannidis, M. Okrevanje ledvic po akutni poškodbi ledvic. Intenziv. Care Med. 2017, 43, 855–866.

63. Scammell, MK; Sennett, CM; Petropoulos, Z.; Kamal, J.; Kaufman, JS Okoljska in poklicna izpostavljenost pri bolezni ledvic. Semin. Nefrol. 2019, 39, 230–243.

64. Zheng, LY; Sanders, AP; Saland, JM; Wright, RO; Arora, M. Izpostavljenost okolju ter pediatrična ledvična funkcija in bolezen: sistematični pregled. Okolje. Res. 2017, 158, 625–648.

65. Granata, S.; Gassa, AD; Tomei, P.; Lupo, A.; Zaza, G. Mitohondriji: Nova terapevtska tarča pri kronični ledvični bolezni. Nutr. Metab. 2015, 12, 49.

66. Amani, H.; Habibey, R.; Shokri, F.; Hajmiresmail, SJ; Akhavan, O.; Mashaghi, A.; Pazoki-Toroudi, H. Nanodelci selena za ciljno zdravljenje kapi z modulacijo vnetne in presnovne signalizacije. Sci. Rep. 2019, 9, 6044.

67. Liu, H.; Chen, Z.; Weng, X.; Chen, H.; Du, Y.; Diao, C.; Liu, X.; Wang, L. Enhancer zeste homologa 2 modulira piroptozo, ki jo povzroča oksidativni stres, in vitro in v modelu poškodbe ishemije in reperfuzije mišje ledvice. FASEB J. 2019, 34, 835–852.

68. Kamarauskaite, J.; Baniene, R.; Trumbeckas, D.; Strazdauskas, A.; Trumbeckaite, S. Fenetil ester kofeinske kisline ščiti mitohondrije ledvic pred poškodbami, povzročenimi z ishemijo/reperfuzijo, v modelu podgan in vivo. Antioksidanti 2021, 10, 747.

69. Trumbeckaite, S.; Pauziene, N.; Trumbeckas, D.; Jievaltas, M.; Baniene, R. Fenetil ester kofeinske kisline zmanjša z ishemijo povzročeno mitohondrijsko poškodbo ledvic pri podganah. Oxidative Med. Celica. Longev. 2017, 2017, 1697018.

70. Liu, Q.; Liang, X.; Liang, M.; Qin, R.; Qin, F.; Wang, X. Ellagic Acid blaži ishemično-reperfuzijsko poškodbo ledvic prek signalne poti NOX4/JAK/STAT. Vnetje 2019, 43, 298–309.

71. Roede, JR; Jones, DP Reaktivne vrste in mitohondrijska disfunkcija: Mehanski pomen 4-hidroksinonenala. Okolje. Mol. Mutagen. 2010, 51, 380–390.

72. Wang, H.; Guan, Y.; Karamerčan, mag.; Ja, L.; Bhatti, T.; Becker, LB; Baur, JA; Sims, CA Resveratrol rešuje mitohondrijsko funkcijo ledvic po hemoragičnem šoku. Šok 2015, 44, 173–180.

73. Chong, SJF; Nizka, ICC; Pervaiz, S. Mitohondrijski ROS in vpletenost Bcl-2 kot mitohondrijski regulator ROS. Mitochondrion 2014, 19, 39–48.

74. Su, L.-J.; Zhang, J.-H.; Gomez, H.; Murugan, R.; Hong, X.; Xu, D.; Jiang, F.; Peng, Z.-Y. Peroksidacija lipidov, povzročena z reaktivnimi kisikovimi vrstami pri apoptozi, avtofagiji in feroptozi. Oxidative Med. Celica. Longev. 2019, 2019, 5080843.

75. Jiang, G.; Liu, X.; Wang, M.; Chen, H.; Chen, Z.; Qiu, T. Oksimatrin izboljša ledvično ishemijo-reperfuzijsko poškodbo zaradi oksidativnega stresa prek poti Nrf2/HO-1. Acta Cir. Nedrčki. 2015, 30, 422–429.

76. Kumaran, KS; Prince, PSM Kofeinska kislina ščiti mitohondrije srca podgan pred oksidativnimi poškodbami, ki jih povzroča izoproterenol. Spremljevalci celičnega stresa 2010, 15, 791–806.

77. Camello-Almaraz, C.; Gomez-Pinilla, PJ; Požo, MJ; Camello, PJ Mitohondrijske reaktivne kisikove vrste in Ca2 plus signalizacija. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2006, 291, C1082–C1088.

79. Robert, FF; Feissner, RF; Skalska, J.; Gaum, WE; Sheu, S.-S. Navzkrižno signaliziranje med mitohondrijskim Ca2 plus in ROS. Spredaj. Biosci. 2009, 14, 1197–1218.

79. Qu, J.; Chen, W.; Hu, R.; Feng, H. Poškodba in terapija reaktivnih kisikovih vrst pri intracerebralni krvavitvi s pogledom na mitohondrije. Oxidative Med. Celica. Longev. 2016, 2016, 2592935.

80. Basile, DP; Anderson, MD; Sutton, TA Patofiziologija akutne poškodbe ledvic. Kompr. Physiol. 2012, 2, 1303–1353.

81. Genchi, G.; Sinicropi, MS; Lauria, G.; Carocci, A.; Catalano, A. Učinki toksičnosti kadmija. Int. J. Okolje. Res. Javno zdravje 2020, 17, 3782.

82. Zhang, Q.; Zhang, C.; Ge, J.; Lv, M.-W.; Talukder, M.; Guo, K.; Li, Y.-H.; Li, J.-L. Izboljšalni učinki resveratrola proti nefrotoksičnosti, ki jo povzroča kadmij, prek moduliranja odziva jedrskega ksenobiotičnega receptorja in PINK1/Parkin-posredovane mitofagije. Prehranska funkcija. 2020, 11, 1856–1868.

83. Liu, L.; Tao, R.; Huang, J.; On, X.; Qu, L.; Jin, Y.; Zhang, S.; Fu, Z. Jetrni oksidativni stres in vnetni odzivi z izpostavljenostjo kadmiju pri samcih miši. Okolje. Toxicol. Pharmacol. 2015, 39, 229–236.

84. Karača, S.; Eraslan, G. Učinki lanenega olja na oksidativni stres, ki ga povzroča kadmij pri podganah. Biol. Trace Elem. Res. 2013, 155, 423–430.

85. Cannino, G.; Ferruggia, E.; Rinaldi, AM Proteini, ki sodelujejo pri posttranskripcijski regulaciji mitohondrijske podenote citokrom c oksidaze IV preko elementov, ki se nahajajo v 30 UTR. Mitohondrij 2009, 9, 471–480.

86. Xu, S.; Pi, H.; Zhang, L.; Zhang, N.; Li, Y.; Zhang, H.; Tang, J.; Li, H.; Feng, M.; Deng, P.; et al. Melatonin preprečuje nenormalno mitohondrijsko dinamiko, ki je posledica nevrotoksičnosti kadmija, tako da blokira od kalcija odvisno translokacijo Drp1 v mitohondrije. J. Pineal Res. 2016, 60, 291–302.

87. Khan, F.; Pham, DTN; Kim, Y.-M. Alternativne strategije za uporabo aminoglikozidnih antibiotikov proti človeškim patogenim bakterijam, ki tvorijo biofilm. Appl. Microbiol. Biotehnologija. 2020, 104, 1955–1976.

88. Walker, PD; Shah, SV Gentamicin je povečal proizvodnjo vodikovega peroksida v ledvičnih kortikalnih mitohondrijih. Am. J. Physiol. Physiol. 1987, 253, C495–C499.

89. Kinnaly, KW; Peixoto, PM; Ryu, S.-Y.; Dejean, LM Ali je mPTP vratar za nekrozo, apoptozo ali oboje? Biochim. Biophys. Acta 2011, 1813, 616–622.

90. Sepand, MR; Ghahremani, MH; Razavi-Azarkhiavi, K.; Aghsami, M.; Rajabi, J.; Keshavarz-Bahaghighat, H.; Soodi, M. Ellagic acid zagotavlja zaščito pred oksidativnimi poškodbami, ki jih povzroča gentamicin, mitohondrijsko disfunkcijo in nefrotoksičnostjo, povezano z apoptozo. J. Pharm. Pharmacol. 2016, 68, 1222–1232.

91. Zhang, S.; Zhong, X.; Yuan, H.; Guo, Y.; Pesem, D.; Qi, F.; Žu, Z.; Wang, X.; Guo, Z. Vmešavanje v apoptozo in popravilo DNA rakavih celic za premagovanje odpornosti na cisplatin s predzdravili platine (iv). Chem. Sci. 2020, 11, 3829–3835.

92. Waseem, M.; Kaushik, P.; Parvez, S. Mitohondrijsko posredovana blažilna vloga kurkumina pri nefrotoksičnosti, ki jo povzroča cisplatin. Cell Biochem. Funk. 2013, 31, 678–684.

94. Kumar, M.; Dahiya, V.; Kasala, ER; Bodduluru, LN; Lahkar, M. Renoprotektivna aktivnost hesperetina pri nefrotoksičnosti, ki jo povzroča cisplatin pri podganah: molekularni in biokemični dokazi. Biomed. Pharmacother. 2017, 89, 1207–1215.

94. Szewczyk, A. Mitohondriji kot farmakološka tarča. Pharmacol. Rev. 2002, 54, 101–127.

95. Sung, MJ; Kim, DH; Jung, YJ; Kang, KP; Lee, AS; Lee, S.; Kim, W.; Davaatseren, M.; Hwang, J.-T.; Kim, H.-J.; et al. Genistein ščiti ledvice pred poškodbami, ki jih povzroči cisplatin. Kidney Int. 2008, 74, 1538–1547.

96. Guerrero-Beltrán, CE; Mukhopadhyay, P.; Horváth, B.; Rajesh, M.; Tapia, E.; García-Torres, I.; Pedraza-Chaverri, J.; Pacher, P. Sulforafan, naravna sestavina brokolija, preprečuje celično smrt in vnetje pri nefropatiji. J. Nutr. Biochem. 2012, 23, 494–500.

97. Wang, Z.; Sonce, W.; Sonce, X.; Wang, Y.; Zhou, M. Kaempferol izboljša nefrotoksičnost, ki jo povzroči cisplatin, z moduliranjem oksidativnega stresa, vnetja in apoptoze preko poti ERK in NF-κB. AMB Express 2020, 10, 1–11.

98. Ciarcia, R.; Damiano, S.; Florio, A.; Spagnuolo, M.; Zacchia, E.; Squillacioti, C.; Mirabella, N.; Florio, S.; Pagnini, U.; Garofano, T.; et al. Zaščitni učinek apocinina na hipertenzijo, ki jo povzroča ciklosporin A, in nefrotoksičnost pri podganah. J. Cell. Biochem. 2015, 116, 1848–1856.

99. Tedesco, D.; Haragsim, L. Ciklosporin: pregled. J. Presaditev. 2012, 2012, 230386.

100. Niemann, CU; Saeed, M.; Akbari, H.; Jacobsen, W.; Benet, LZ; Kristjani, U.; Serkova, N.; Saeed, M. Tesna povezava med zmanjšanjem miokardnega energetskega metabolizma in velikostjo infarkta: ocena odziva na odmerek ciklosporina. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 302, 1123–1128.

102. Serkova, N.; Jacobsen, W.; Niemann, CU; Litt, L.; Benet, LZ; Leibfritz, D.; Christians, U. Sirolimus, vendar ne strukturno sorodni RAD (everolimus), poveča negativne učinke ciklosporina na mitohondrijsko presnovo v možganih podgan. J. Cereb. Pretok krvi Metab. 2001, 133, 875–885.

103. Serkova, N.; Klawitter, J.; Niemann, CU Organ-specifični odziv na inhibicijo mitohondrijske presnove s ciklosporinom pri podganah. Transpl. Int. 2003, 16, 748–755.

103. Rehman, H.; Krishnasamy, Y.; Haque, K.; Thurman, RG; Lemasters, JJ; Schnellmann, RG; Zhong, Z. Polifenoli zelenega čaja stimulirajo mitohondrijsko biogenezo in izboljšajo delovanje ledvic po kroničnem zdravljenju s ciklosporinom A pri podganah. PLoS ONE 2013, 8, e65029.

104. Mesec, D.; Kim, J. Ciklosporin A poslabša celično smrt, ki jo povzroči vodikov peroksid, v epitelijskih celicah proksimalnih tubulov ledvic. Anat. Cell Biol. 2019, 52, 312–323.

105. Wu, Q.; Li, W.; Zhao, J.; Sonce, W.; Yang, Q.; Chen, C.; Xia, P.; Zhu, J.; Zhou, Y.; Huang, G.; et al. Apigenin izboljša ledvično poškodbo, ki jo povzroči doksorubicin, z zaviranjem oksidativnega stresa in vnetja. Biomed. Pharmacother. 2021, 137, 111308.

106. Alagal, RI; AlFaris, NA; Alshammari, GM; Altamimi, JZ; AlMousa, LA; Yahya, MA Kaempferol zmanjša nefropatijo, ki jo povzroča doksorubicin, pri podganah z aktiviranjem signalizacije SIRT1. J. Funk. Živila 2021, 89, 104918.

107. Kocahan, S.; Dogan, Z.; Erdemli, E.; Taskin, E. Zaščitni učinek kvercetina proti toksičnosti, povzročeni z oksidativnim stresom, povezani z doksorubicinom in ciklofosfamidom v tkivu ledvic in jeter podgan. Iran. J. Kidney Dis. 2017, 11, 124–131.

108. Chénais, B.; Andriollo, M.; Guiraud, P.; Belhoussine, R.; Jeannesson, P. Vpletenost oksidativnega stresa v kemično inducirano diferenciacijo celic K562. Prost. Radič. Biol. med. 2000, 28, 18–27.

109. Sutariya, B.; Saraf, M. -asaron zmanjša proteinurijo z obnavljanjem aktivnosti antioksidativnih encimov in uravnavanjem signalne poti faktorja nekroze κB pri nefrotičnem sindromu, ki ga povzroča doksorubicin. Biomed. Pharmacother. 2017, 98, 318–324.

110. Hekmat, AS; Čenari, A.; Alipanah, H.; Javanmardi, K. Zaščitni učinek alamandina na nefrotoksičnost, ki jo povzroča doksorubicin pri podganah. BMC Pharmacol. Toxicol. 2021, 22, 31.

111. Pedrycz, A.; Czerny, K. Imunohistokemična študija beljakovin, povezanih z apoptozo v ledvičnih celicah ploda podgan po dajanju adriamicina pred nosečnostjo pri materi. Acta Histochem. 2008, 110, 519–523.

112. Pedrycz, A.; Wieczorski, M.; Czerny, K. Pozni učinki enkratnega odmerka adriamicina na ledvico ploda podgane - ultrastrukturna ocena. Okolje. Toxicol. Pharmacol. 2005, 20, 157–160.

113. de Zeeuw, D.; Remuzzi, G.; Parving, H.-H.; Keane, WF; Zhang, Z.; Šahinfar, S.; Snapinn, S.; Cooper, ME; Mitch, WE; Brenner, BM Proteinurija, tarča za ponovno zaščito pri bolnikih z diabetično nefropatijo tipa 2: Lekcije iz RENAAL. Kidney Int. 2004, 65, 2309–2320.

114. Čepaš, V.; Collino, M.; Mayo, JC; Sainz, RM Redox signalizacija in napredni končni produkti glikacije (AGE) pri boleznih, povezanih s prehrano. Antioksidanti 2020, 9, 142.

115. Tiwari, BK; Pandey, KB; Abidi, AB; Rizvi, SI Označevalci oksidativnega stresa med diabetesom mellitusom. J. Biomark. 2013, 2013, 378790.

116. Forbes, JM; Coughlan, MT; Cooper, ME Oksidativni stres kot glavni krivec za ledvično bolezen pri sladkorni bolezni. Diabetes 2008, 57, 1446–1454.

117. A Nath, K.; Norby, SM Reaktivne kisikove vrste in akutna odpoved ledvic. Am. J. Med. 2000, 109, 665–678.

118. Fernandes, SM; Cordeiro, premier; Watanabe, M.; da Fonseca, CD; Vattimo, MDFF Vloga oksidativnega stresa pri diabetični nefropatiji pri podganah, ki jo povzroča streptozotocin. Arh. Endocrinol. Metab. 2016, 60, 443–449.

120. Malik, S.; Suchal, K.; Khan, SI; Bhatia, J.; Kishore, K.; Dinda, AK; Arya, DS Apigenin izboljša s streptozotocinom povzročeno diabetično nefropatijo pri podganah prek poti MAPK-NF-κB-TNF- in TGF- 1-MAPK-fibronektina. Am. J. Physiol. Physiol. 2017, 313, F414–F422.

120. Altamimi, JZ; AlFaris, NA; Alshammari, GM; Alagal, RI; Aljabryn, DH; Aldera, H.; Alrfaei, BM; Alkhateeb, MA; Yahya, MA Elagična kislina ščiti pred diabetično nefropatijo pri podganah z uravnavanjem transkripcije in aktivnosti Nrf2. J. Funk. Živila 2021, 79, 104397.

121. Abdou, HM; Elkader, H.-TAEA Potencialni terapevtski učinki ekstrakta Trifolium alexandrinum, hesperetina in kvercetina proti diabetični nefropatiji prek zmanjšanja oksidativnega stresa, vnetja, GSK-3 in apoptoze pri samcih podgan. Chem. Interakcija. 2021, 352, 109781.

122. Rius-Pérez, S.; Torres-Cuevas, I.; Millán, I.; Ortega, Á.L.; Pérez, S. PGC-1, Vnetje in oksidativni stres: integrativni pogled na metabolizem. Oksid. med. Celica. Longev. 2020, 2020, 1452696.

123. Bao, L.; Cai, X.; Dai, X.; Ding, Y.; Jiang, Y.; Li, Y.; Zhang, Z.; Li, Y. Ekstrakti proantocianidina iz grozdnih semen izboljšajo poškodbo podocitov z aktiviranjem receptorja-koaktivatorja 1, aktiviranega s proliferatorjem peroksisoma, pri diabetičnih podganah, ki jih povzročajo nizki odmerki streptozotocina in diete z visoko vsebnostjo ogljikovih hidratov/maščob. Prehranska funkcija. 2014, 5, 1872–1880.

Fatemeh Ashkar, Khushwant S. Bhullar in Jianping Wu

Oddelek za kmetijsko prehrano in znanost o prehrani, Univerza Alberta, Edmonton, AB T6G 2R3, Kanada; fashkar@ualberta.ca (FA); bhullar@ualberta.ca (KSB)