Prvi del Transgelin-2 pri multiplem mielomu: nov marker ledvične okvare

Povzetek

Transgelin je {{0}}kDa protein, ki je vključen v citoskeletno organizacijo in se izraža v gladkem mišičnem tkivu. Študije na živalih so pokazale, da je potencialni mediator ledvične poškodbe in fibroze, njegova vloga pri tumorigenezi pa se pojavlja pri različnih oblikah raka. Študija je vključevala 126 ambulantnih bolnikov z multiplim mielomom (MM). Serumske koncentracije transgelina-2 so bile izmerjene z encimskim imunskim testom. Ocenili smo povezave med izhodiščnim transgelinom in delovanjem ledvic (serumski kreatinin, ocenjena stopnja glomerulne filtracije—eGFR, urinski označevalci tubularne poškodbe: cistatin-C, lipokalin, povezan z nevtrofilno želatinazo—monomer NGAL, biomarkerji zaustavitve celičnega cikla IGFBP-7 in TIMP-2) in markerji obremenitve MM. Izhodiščni serumski transgelin je bil ovrednoten tudi kot napovedovalec delovanja ledvic po spremljanju 27 mesecev od začetka študije. Zaznane so bile pomembne korelacije med serumskim transgelinom{{10}} in serumskim kreatininom (R=0.29; p=0.001) in eGFR (R=−0.25; p=0.007). Transgelin je pomembno koreliral z brezserumskimi lahkimi verigami lambda (R=0.18; p=0.047) in serumskim periostinom (R=−0,22; p=0.013 ), po izključitvi tlečih bolnikov z MM. Bolniki z nižjo eGFR so imeli višje ravni transgelina (mediana 106,6 v primerjavi z 83,9 ng/ml), čeprav je bila razlika mejno pomembna (p=0.05). Vendar pa je izhodiščna vrednost transgelina pozitivno korelirala s serumskim kreatininom po obdobju spremljanja (R=0,37; p < 0,001) in negativno korelirala z eGFR po obdobju spremljanja (R=−0,33; p < 0,001). Poleg tega je višji izhodiščni serumski transgelin (beta=−0,11 ± 0,05; p=0,032) pomembno napovedal nižje vrednosti eGFR po obdobju spremljanja, ne glede na izhodiščni eGFR in trajanje spremljanja. Naša študija je prvič pokazala, da je povišan serumski transgelin negativno povezan z glomerularno filtracijo pri MM in napoveduje upad ledvične funkcije pri dolgotrajnem spremljanju.

Ključne besede

multipli mielom; transgelin; tubularna poškodba ledvic; biomarker.

Kliknite tukaj, da dobite učinke Cistanche

Uvod

According to the Global Burden of Disease 2016 study, the worldwide age-standardized incidence and death rate of multiple myeloma (MM) is estimated at 2.1 and 1.5 per 100,000 individuals, respectively. The highest incidence is observed in Australasia, North America, and Western Europe, while between 1990 and 2016, the number of new cases and deaths was increasing [1]. MM is a proliferative plasma cell disorder that is more prevalent in the aging population and presents itself with characteristic features of organ involvement: bone lesions, anemia, renal insufficiency, hypercalcemia, and specific malignancy biomarkers (plasma cell clonality ≥60%, involved to uninvolved serum free light chains (FLCs) ≥100 and >1 žariščna lezija na slikanju z magnetno resonanco) [2]. Za opredelitev primera MM so potrebni dokazi o odstotku klonskih plazemskih celic, ki je večji ali enak 10 odstotkom v kostnem mozgu ali plazmocitomu, dokazanem z biopsijo [2]. Prizadetost ledvic pri MM je pogosta (pri približno eni četrtini bolnikov) in ima lahko slabo prognozo, zlasti če se ledvična funkcija ne obnovi [3–5]. Ireverzibilna odpoved ledvic je manj pogosta, vendar je lahko prisotna pri do 8 odstotkih bolnikov [3]. Huda odpoved ledvic je škodljivo stanje z visokim tveganjem zgodnje smrti in je eden glavnih krivcev zgodnje umrljivosti [6,7]. Pred pojavom sodobnih terapij mieloma so opazili nizko stopnjo odziva na zdravljenje in mediano preživetje 3–4 mesece [8–10]. Odziv na kemoterapijo in resnost ledvične odpovedi sta neodvisna napovedovalca preživetja, kar poudarja pomen zgodnjega in učinkovitega zdravljenja, usmerjenega na klon plazemskih celic, da se prepreči poškodba ledvic [3]. Reverzibilnost ledvične odpovedi je lahko enako pomembna kot odziv na kemoterapijo v smislu prognoze [9], čeprav so nedavne študije pokazale, da so rezultati slabši, tudi če je dosežena odpoved, kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic na začetku [11]. V nekaterih poročilih se ledvična insuficienca šteje za reverzibilno v približno 50 odstotkih primerov [8, 9]. S pojavom novih zdravil (npr. zaviralcev proteasomov) se je prognoza za bolnike z MM z ledvično insuficienco izjemno izboljšala [7,11–16].

V klinični rutini se laboratorijska ocena delovanja ledvic običajno v veliki meri opira na meritve serumskega kreatinina, ki se uporabljajo za oceno hitrosti glomerularne filtracije. Vendar pa je pri rutinsko razpoložljivih diagnostičnih ukrepih (npr. serumski kreatinin) nekaj opozoril in ne omogočajo vedno zgodnje in zanesljive napovedi potekajoče okvare ledvic [17]. Koncentracije kreatinina v serumu je treba razlagati ob upoštevanju motečih dejavnikov, kot so (1) prerenalna azotemija, (2) stopnja proizvodnje, odvisna od individualnih in kliničnih značilnosti, tj. starosti, spola, mišične mase in uporabe zdravil, (3) pozno vstajanje v do 72 urah po poškodbi, (4) velika "ledvična rezerva" in (5) sočasne bolezni (npr. sepsa, bolezen jeter, propadanje mišic). Zato serumski kreatinin morda ne odraža ustrezno dejanskega padca glomerularne filtracije. Novi biomarkerji, ki bodo kliničnim zdravnikom pomagali pri napovedovanju razvoja ledvične poškodbe in kronične ledvične bolezni, so zelo zanimivi. Raziskave za identifikacijo mediatorjev ali markerjev ledvične poškodbe (RI) v specifičnem kontekstu mieloma so upravičene, saj lahko pomagajo tudi pri prizadevanjih za ustvarjanje modelov, vključno z različnimi patofiziološkimi procesi, ki vodijo do RI pri bolnikih z MM (tj. tubulitis proti glomerulonefritisu).

Transgelin-2 (SM22), citoskeletni aktin-vezavni protein, ki sodeluje pri diferenciaciji gladkih mišičnih celic, osteoblastov in adipocitov, je prisoten v fibroblastih, nekaterih epitelijskih celicah, imunskih celicah (kot edini iz družine transgelinov ), celice kostnega mozga ali matične celice [18]. Osnovna funkcija transgelina-2 je sodelovanje pri remodeliranju citoskeleta preko vpliva na regulacijo aktina. Poleg tega je transgelin vključen v proliferacijo in diferenciacijo mezenhimskih matičnih celic kostnega mozga (MSC). Nedavne študije poročajo o disregulaciji SM22 pri različnih malignih boleznih in poudarjajo njegovo vlogo pri razvoju in napredovanju raka. Glede na razpoložljive podatke je SM22 poleg onkogene vloge pri solidnih tumorjih tudi povečan v celičnih linijah levkemije in limfoma ter sodeluje pri razvoju B-celičnega limfoma [19]. Zanimivo je, da je čezmerna ekspresija transgelina-2 lahko povezana z odpornostjo na kemoterapijo [20].

Poleg tega je bilo ugotovljeno, da je transgelin-2 označevalec intersticijske fibroze, glomeruloskleroze in poškodbe ledvic [21]. Njegova regulacija je odvisna od etiologije bolezni v različnih celicah (glomerularne parietalne ali visceralne ali tubularne intersticijske celice), povečano izražanje pa so odkrili tako pri glomerularni kot tubulointersticijski poškodbi.

Namen naše študije je bil oceniti serumski transgelin kot potencialni marker ledvične okvare pri bolnikih z MM. Domnevali smo, da so povečane serumske koncentracije transgelina lahko povezane z ireverzibilno ledvično insuficienco pri tej bolezni.

Cistanche v prahuinIzvleček Cistanche

Diskusija

Nedavne ugotovitve kažejo, da je transgelin lahko potencialni akter pri fibrozi in označevalec poškodbe ledvic. Raziskovali so ga pri različnih boleznih ledvic [22–27]. Eksperimentalni podatki na živalskih modelih nefritisa proti glomerularni bazalni membrani so pokazali, da izražanje SM22 lahko odraža strukturne in funkcionalne premike po poškodbi. Znižana regulacija določenih proteinov podocitov in izražanje transgelina lahko odražata dediferenciacijo in transdiferenciacijo poškodovanega glomerulnega epitelija [24, 26]. Pri modelih kronične ledvične poškodbe (5/6 nefrektomija) z zgodnjo tubulointersticijsko poškodbo je ekspresija SM22 opažena zgodaj v peritubularnem in periglomerularnem predelu. Pri ishemijsko-reperfuzijski nastavitvi, ki prizadene predvsem tubularni epitelij, so opazili izražanje SM22 v peritubularnem intersticiju [24]. V modelih obstruktivne nefropatije so opazili periglomerularne fibroblaste kot primarne celice s povečano regulacijo transgelina, s kasnejšim dvigom intersticijskih fibroblastov [28]. Ti podatki kažejo ekspresijo transgelina pri glomerularni in tubulointersticijski poškodbi, ki ni omejena na posamezen tip celice in se lahko šteje za splošen indikator poškodbe ledvic. Ti podatki skupaj kažejo, da je v kroničnem ciklu poškodbe, obnove in brazgotinjenja ledvičnega tkiva transgelin lahko marker, ki odraža ta proces.

Pomembna ugotovitev te študije je razmerje med novim biomarkerjem transgelinom-2 in napredovanjem ledvične okvare v srednjem 21-mesečnem opazovanju pri bolnikih z MM. Višji izhodiščni serumski transgelin je napovedal nižji eGFR do konca spremljanja, ne glede na izhodiščni eGFR, koncentracije markerjev tubularne poškodbe v urinu (monomer NGAL in IGFBP-7), spol, starost, predhodno zdravljenje, odziv na zdravljenje in trajanje opazovanja. Kolikor nam je znano, je to prva študija, ki ocenjuje potencialno uporabnost te nove molekule, povezane s poškodbo ledvic, in njene povezave z uveljavljenimi indeksi delovanja ledvic pri bolnikih z MM na različnih stopnjah zdravljenja. Prejšnje študije so se osredotočale na onkogeni potencial transgelina-2 in povezave s transformacijo MM v levkemijo plazemskih celic (PCL), ki poudarjajo vlogo transgelina-2 kot slabega markerja preživetja [19]. Vendar pa nismo mogli dokazati povezave med serumskimi koncentracijami transgelina in preživetjem.

Na začetku študije je bil serumski transgelin pozitivno koreliran s serumskim kreatininom in negativno z eGFR. Čeprav smo v urinu izmerili koncentracije več označevalcev tubularne poškodbe, tj. monomera NGAL, cistatina C in biomarkerjev zaustavitve celičnega cikla: TIMP-2 in IGFBP-7, smo ugotovili le šibko pomembno korelacijo med serumskim transgelinom in cistatin C v urinu. Poleg tega je serumski transgelin pozitivno koreliral s serumskimi koncentracijami FLC lambda (vrsta FLC, ki je pogosteje povezana z ledvično poškodbo pri MM). Študije primerov o ledvičnih biopsijah pri MM kažejo na heterogen spekter ledvičnih lezij, pri čemer je najpogostejše stanje mielomska nefropatija (MCN) [17,18]. Eksperimentalni dokazi kažejo, da imajo FLC ključno vlogo pri indukciji vnetnih in fibrotičnih sprememb v predelu ledvic [29, 30]. Visoke ravni FLC v serumu so osnova te lezije, specifične za MM, kar se je prevedlo v klinično korist zmanjšanja FLC in ustreznega okrevanja ledvic [31]. Podatki kažejo, da so specifični izvidi ledvične biopsije povezani tudi s prognozo pri MM [32,33]. Tvorba odlitka in intersticijska fibroza ter tubularna atrofija (IFTA) so bile negativno povezane z okrevanjem ledvic v multivariatnih modelih, vključno s hematološkim statusom in kliničnimi značilnostmi [33]. Histopatološke značilnosti (vključno z IFTA) so bile predhodno preučene skupaj s kliničnimi spremenljivkami v modelih, ki napovedujejo odpoved ledvic [34]. Poudarjeno je bilo, da se začetna klinična ocena ne ujema dobro z osnovno patologijo, kar poudarja pomen biopsije ledvic in zanesljivih biomarkerjev, ki bi lahko pomagali pri lokalizaciji (npr. poškodba proksimalnih tubulov, tubulointersticijska poškodba) in opredelitvi lezije. Prepoznavanje novih markerjev, ki bi lahko odražali razvijajočo se nevropatologijo, je zelo zanimivo, saj lahko olajša zgodnjo diagnozo in lahko usmerja izbiro zdravljenja. V idealnem primeru bi lahko razvoj neinvazivnih instrumentov, specifičnih za različne lezije ledvic, podpiral odločitve o zdravljenju in stratifikacijo tveganja v prihodnosti.

Diagnoza MM temelji na hematološki analizi, predvsem biopsiji kostnega mozga. V klinični praksi biopsija ledvic ni obvezen postopek za izbiro ustreznega režima zdravljenja. Ob upoštevanju invazivnosti ledvične biopsije so potencialni označevalci ledvične poškodbe lahko ugodna rešitev za bolnike z MM. Vendar je bila naša glavna ugotovitev povezava med izhodiščnim serumskim transgelinom in končnim eGFR, ki kaže, da koncentracije transgelina v obtoku napovedujejo dolgotrajno ireverzibilno ledvično insuficienco pri bolnikih z MM.

Pri naših bolnikih z MM je bil serumski transgelin bistveno višji v primerjavi z zdravimi kontrolami. Opazili smo tudi višje ravni transgelina pri moških z MM v primerjavi z ženskami. Razlike, povezane s spolom, ni bilo mogoče pripisati razlikam v stopnji MM, delovanju ledvic ali zdravljenju, saj se ti med moškimi in ženskami niso razlikovali (podatki niso prikazani). Drugi pa so poročali o spolno povezanih razlikah v krožečem transgelinu. Proteomska analiza človeške plazme, ki so jo objavili Silliman et al. [35] so razkrili 14-krat višje koncentracije transgelina pri moških kot pri ženskah. Študije na živalih so poročale tudi o spolno povezanih razlikah v izražanju transgelina [36]. Zanimivo je, da so bile v naši kontrolni skupini ravni trangelina višje pri ženskah. Ne poznamo razlogov za razlike v koncentracijah transgelina v obtoku, povezane s spolom, in potrebne so nadaljnje študije, da bi razkrili osnovne vzroke.

Cistanche tubulosa

Transgelin je vključen v citoskeletno organizacijo in kontraktilnost [37] in se izraža v celicah gladkih mišic [38,39]. Ta protein, ki veže aktin, je tudi pod drobnogledom glede proliferacije rakavih celic, invazije in metastaz. Aktin je osrednji element citoskeleta, ki je vključen v različne funkcije, medtem ko sta njegova dezorganizacija in preureditev vključena v patologijo raka. Poznamo tri vrste transgelinskih proteinov (tip 1, 2 in 3). Tip 2 je v gladkih mišičnih celicah bogat in je bil sprva opisan kot SM22. Ekspresija transgelina-2 je povečana pri več vrstah raka, pri čemer je njegovo obarvanje večje v tumorskih celicah kot v tumorski stromi. Poleg tega je transgelin-2 vključen v proliferacijo in diferenciacijo mezenhimskih matičnih celic kostnega mozga (MSC). Več študij je pokazalo povečano regulacijo transgelina v celičnih linijah levkemije in limfoma. Čeprav je prekomerna ekspresija transgelina-2 povezana z odpornostjo na kemoterapijo, natančen mehanizem ni znan. Glede na prejšnje študije so čezmerno izražen gen strangely-2 našli v celicah človeškega horiokarcinoma, odpornih na metotreksat, in celicah raka dojke, odpornih na paklitaksel [20]. Prekomerna ekspresija transgelina-2 je bila povezana tudi s slabo prognozo, transgelin-2 pa je bil predlagan kot potencialna tarča zdravljenja zaradi njegove omejitve na tumorske celice (v nasprotju s tipom transgelina-1) [40]. ].

Najbolj priljubljena shema s tremi zdravili, ki se uporablja pri zdravljenju MM, je sestavljena iz zaviralca proteasoma - bortezomiba ter imunomodulatornih zdravil - lenalidomida in deksametazona. V primeru recidiva ali neodzivnega MM se uporabijo protitelesa, ki ciljajo na mielomske celice (npr. daratumumab, elotuzumab, siltuksimab, belantamab mandolin), inhibitorji izvoza jedra (selinexor) ali inhibitorji histonske deacetilaze (panobinostat). Eno najpomembnejših zdravil, ki so spremenila igro pri MM, je bil zaviralec proteasomov bortezomib, zaradi njegovih različnih učinkov proti mielomu, vključno z motnjami celičnega cikla in indukcijo apoptoze, spremembo mikrookolja kostnega mozga in zaviranjem jedrnega faktorja kapa B (NFκB ). To novo sredstvo izboljša ledvično delovanje in ga je treba uporabljati zlasti pri bolnikih z nižjo GFR [41]. Še več, Bolomsky et al. ugotovili povezavo med nivoji genske ekspresije več tarč imunomodulatornih zdravil v mononuklearnih celicah kostnega mozga bolnikov z MM in odzivom na režim lenalidomid-deksametazon [42]. Zanimivo je, da so visoke ravni beljakovin IKAROS povezane z uspešnimi rezultati pri bolnikih z MM [42]. IKAROS so našli tudi med geni gladkih mišic v celicah renina v ledvicah [43].

V naši raziskavi so bolnike zdravili z različnimi režimi, najpogosteje z lenalidomidom (pri 20 odstotkih bolnikov). Serumske koncentracije transgelina se niso razlikovale glede na uporabljena zdravila. Čeprav smo opazili višje koncentracije transgelina pri bolnikih, ki pred študijo niso prejemali nobenega zdravljenja z MM, pri tistih, ki so bili predhodno zdravljeni, ni bilo povezave med serumskim transgelinom in številom prejetih linij zdravljenja. Natančneje, ravni transgelina v serumu se niso razlikovale med tistimi, ki so prejemali lenalidomid, in tistimi, ki ga niso. Lenalidomid modulira različne komponente imunskega sistema z interakcijami s proizvodnjo citokinov prek regulacije celic T in NK. Povezan je z zaviranjem provnetnih citokinov interlevkina 6 in faktorja tumorske nekroze (TNF-). Poleg tega lenalidomid zavira celice MM in njihove interakcije, kar vodi do apoptoze [44]. V naši študiji ni bilo korelacije med serumskimi ravnmi interlevkina 6 in transgelina pri bolnikih z MM (R=0.09; p=0.4). Glede na to, da je le 25 bolnikov prejemalo lenalidomid na začetku naše študije, ne moremo zanesljivo izključiti šibkega do zmernega učinka zdravila (ali drugih zdravil proti MM) na serumske koncentracije transgelina. Ker je bila ekspresija transgelina raziskana le kot prekomerno izražena molekula pri transformaciji MM v PCL, bi morale prihodnje študije razkriti vlogo transgelina pri razvoju MM in kako lahko nanj vpliva zdravljenje z MM.

Although smoldering MM (SMM) patients have a normal renal function defined as GFR >60 ml/min/1,73 m2, smo v tej skupini ugotovili nenavadno povišane-2 serumske koncentracije. Ta ugotovitev ima lahko patofiziološko razlago. Povečana regulacija transgelina-2 je bila povezana s tumorigenezo in razvojem raka ter se lahko razlikuje glede na klinično stopnjo in velikost tumorja. Zanimivo je, da je več študij razkrilo višje ravni transgelina-2 pri vnetju (tj. SIRS) in raziskalo prekomerno izražanje SM22 pri uravnavanju transkripcije NIK in proinflamatornih signalnih poti NF-kB kot modulatorja vaskularnega vnetja [20,45]. ]. Te študije kažejo, da se transgelin lahko obravnava kot protivnetni marker. Ob upoštevanju vloge interlevkina 6 v patogenezi MM kot dejavnika rasti in preživetja, ki zavira apoptozo v celicah mieloma, lahko to pojasni tudi vlogo SM22 v tumorigenezi. To lahko podpira hipotezo, da so na začetku bolezni in tumorigeneze koncentracije transgelina-2 višje. Vendar je nekaj poročil pokazalo, da transgelin-2 zavira gibljivost rakavih celic z zaviranjem polimerizacije aktina. Še več, po dostopnih podatkih le 2 odstotka bolnikov s SMM razvije MM. Poleg tega so lahko višje koncentracije transgelina pri naših bolnikih s SMM povezane z dejstvom, da niso prejeli nobenega zdravljenja. Ravni transgelina so bile višje tudi pri bolnikih, ki pred študijo niso prejeli nobenega zdravljenja z MM. Poleg tega lahko spol bolnikov s SMM igra vlogo pri povišanih koncentracijah transgelina-2, saj so bile v proučevani skupini koncentracije transgelina višje pri moških, SMM/nezdravljeni bolniki pa so bili večinoma moški. Ker pa nismo mogli identificirati prejšnjih poročil o transgelinu pri bolnikih s SMM in je število bolnikov s SMM v naši študiji zelo nizko, lahko o tej ugotovitvi le špekuliramo.

Koristi Cistanche

Obstaja več omejitev te študije, ki jih je treba poudariti. Prvič, študijska skupina je heterogeni vzorec bolnikov iz ambulante. Razlike v posameznih značilnostih in značilnostih bolezni lahko prikrijejo razmerje med transgelinom-2 in prizadetostjo ledvic. Poleg tega ni standardiziranih laboratorijskih testov za merjenje koncentracij transgelina. Čeprav smo podali informacije o serumskem transgelinu pri majhni skupini zdravih oseb, je treba te podatke obravnavati kot začasne. Transgelin-2 je bil le malo raziskan pri MM in razumevanje njegove mehanične vloge in potencialnega mesta kot označevalca poškodbe ledvic zahteva diferenciacijo glavnega vira te molekule v obtoku. Naslednje študije bi morale raziskati vzorce ledvične biopsije, da bi razkrile povezavo med transgelinom in različnimi vrstami poškodb ledvic pri MM, in bi morale potrditi naše ugotovitve v primerjalni študiji z vpletenostjo ledvic in kontrolno populacijo.

Reference

1. Cowan, AJ; Allen, C.; Barač, A.; Basaleem, H.; Bensenor, I.; Curado, poslanec; Foreman, K.; Gupta, R.; Harvey, J.; Hosgood, HD; et al. Globalno breme multiplega mieloma: sistematična analiza za študijo globalnega bremena bolezni 2016. JAMA Oncol. 2018, 4, 1221–1227.

2. Rajkumar, SV; Dimopoulos, MA; Palumbo, A.; Blade, J.; Merlini, G.; Mateos, M.-V.; Kumar, S.; Hillengass, J.; Kastritis, E.; Richardson, P.; et al. Mednarodna delovna skupina za mielom je posodobila merila za diagnozo multiplega mieloma: Predstavitev značilnosti in napovednikov izida pri 94 bolnikih iz ene same ustanove. Lancet Oncol. 2014, 15, e538–e548.

3. Bladé, J.; Fernández-Llama, P.; Bosch, F.; Montolíu, J.; Objektiv, XM; Montoto, S.; Primeri, A.; Darnell, A.; Rozman, Č.; Montserrat, E. Ledvična odpoved pri večkratnem mielomu. Arh. Pripravnik. Med. 1998, 158, 1889–1893.

4. Gertz, MA; Lacy, MQ; Dispenzieri, A.; Hayman, SR; Kumar, S.; Leung, N.; Gastineau, DA Vpliv starosti in vrednosti serumskega kreatinina na izid po avtologni presaditvi krvnih matičnih celic pri bolnikih z multiplim mielomom. Presaditev kostnega mozga. 2007, 39, 605–611.

5. Kyle, RA; Gertz, MA; Witzig, TE; Lust, JA; Lacy, MQ; Dispenzieri, A.; Fonseca, R.; Rajkumar, SV; Offord, JR; Larson, DR; et al. Pregled 1027 bolnikov z na novo diagnosticiranim multiplim mielomom. Mayo Clin. Proc. 2003, 78, 21–33.

6. Augustson, BM; Begum, G.; Dunn, JA; Barth, NJ; Davies, F.; Morgan, G.; Behrens, J.; Smith, A.; Otrok, JA; Drayson, MT Zgodnja umrljivost po diagnozi multiplega mieloma: Analiza bolnikov, ki so bili vključeni v preizkušanja Sveta za medicinske raziskave Združenega kraljestva med letoma 1980 in 2002 – delovna skupina Sveta za medicinske raziskave za odrasle levkemije. J. Clin. Oncol. 2005, 23, 9219–9226.

7. Dimopoulos, M.; Delimpaši, S.; Katodritou, E.; Vassou, A.; Kyrtsonis, MC; Repousis, P.; Kartasis, Z.; Parcharidou, A.; Mihael, M.; Michalis, E.; et al. Znatno izboljšanje preživetja bolnikov z multiplim mielomom s hudo okvaro ledvic po uvedbi novih zdravil. Ann. Oncol. 2014, 25, 195–200.

8. Bernstein, SP; Humes, HD Reverzibilna ledvična insuficienca pri multiplem mielomu. Arh. Pripravnik. Med. 1982, 142, 2083–2086.

9. Knudsen, LM; Hjorth, M.; Hippe, E. Nordic Myeloma Study Group. Ledvična odpoved pri multiplem mielomu: reverzibilnost in vpliv na prognozo. EUR. J. Haematol. 2000, 65, 175–181.

10. Sahuja, V.; Jha, V.; Varma, S.; Joshi, K.; Gupta, KL; Sud, K.; Kohli, H. Prizadetost ledvic pri multiplem mielomu: 10-letna študija. Ren. neuspeh. 2000, 22, 465–477.

11. Gonsalves, WI; Leung, N.; Rajkumar, SV; Dispenzieri, A.; Lacy, MQ; Hayman, SR; Buadi, FK; Dingli, D.; Kapoor, P.; Pojdi, RS; et al. Izboljšanje delovanja ledvic in njegov vpliv na preživetje pri bolnikih z na novo diagnosticiranim multiplim mielomom. Krvni rak J. 2015, 5, e296.

12. Bernard, RS; Chodirker, L.; Masih-Khan, E.; Jiang, H.; Franke, N.; Kukreti, V.; Tiedemann, R.; Trudel, S.; Reece, D.; Chen, CI Učinkovitost, toksičnost in umrljivost avtolognega SCT pri bolnikih z multiplim mielomom z odpovedjo ledvic, odvisno od dialize. Presaditev kostnega mozga. 2015, 50, 95–99.

13. Tosi, P.; Zamagni, E.; Tacchetti, P.; Ceccolini, M.; Perrone, G.; Brioli, A.; Pallotti, MC; Pantani, L.; Petrucci, A.; Baccarani, M.; et al. Talidomid-deksametazon kot indukcijska terapija pred avtologno presaditvijo izvornih celic pri bolnikih z na novo diagnosticiranim multiplim mielomom in ledvično insuficienco. Biol. Presaditev krvnega mozga. 2010, 16, 1115–1121.

14. Uttervall, K.; Duru, A.; Lund, J.; Liwing, J.; Gahrton, G.; Holmberg, E.; Aschan, J.; Alici, E.; Nahi, H. Uporaba novih zdravil lahko učinkovito izboljša odziv, odloži ponovitev in izboljša celotno preživetje pri bolnikih z multiplim mielomom z ledvično okvaro. PLoS ONE 2014, 9, e101819.

15. Woziwodzka, K.; Vesole, DH; Małyszko, J.; Batko, K.; Jurczyszyn, A.; Koc-˙Zórawska, E.; Krzanowski, M.; Małyszko, J.; ˙Zórawski, M.; Waszczuk-Gajda, A.; et al. Novi označevalci ledvične odpovedi pri multiplem mielomu in monoklonskih gamopatijah. J. Clin. Med. 2020, 9. 1652.

16. Woziwodzka, K.; Małyszko, J.; Koc-˙Zórawska, E.; ˙Zórawski, M.; Dumnicka, P.; Jurczyszyn, A.; Batko, K.; Mazur, P.; Banaszkiewicz, M.; Krzanowski, M.; et al. Detektorji ledvične okvare: IGFBP-7 in NGAL kot označevalca tubularne poškodbe pri bolnikih z multiplim mielomom. Medicina 2021, 57, 1348.

17. Herrera, GA; Jožef, L.; Gu, X.; Hough, A.; Barlogie, B. Ledvični patološki spekter v seriji obdukcije bolnikov z diskrazijo plazemskih celic. Arh. Pathol. Lab. Med. 2004, 128, 875–879.

18. Kim, H.-R.; Park, J.-S.; Karabulut, H.; Yasmin, F.; Jun, C.-D. Transgelin-2: dvorezen meč pri imunosti in metastazah raka. Spredaj. Cell Dev. Biol. 2021, 9, 606149.

19. Zatula, A.; Dikič, A.; Mulder, C.; Sharma, A.; Vågbø, CB; Sousa, MML; Waage, A.; Slupphaug, G. Proteomske spremembe, povezane s transformacijo multiplega mieloma v sekundarno levkemijo plazemskih celic. Oncotarget 2016, 8, 19427–19442.

20. Meng, T.; Liu, L.; Hao, R.; Chen, S.; Dong, Y. Transgelin-2: potencialni onkogeni dejavnik. Tumor Biol. 2017, 39, 1010428317702650.

21. Shimada, S.; Hirose, T.; Takahashi, C.; Sato, E.; Kinugasa, S.; Ohsaki, Y.; Kisu, K.; Sato, H.; Ito, S.; Mori, T. Patofiziološki in molekularni mehanizmi, vključeni v ledvično kongestijo v novem modelu podgan. Sci. Rep. 2018, 8, 1–15.

22. Gerolymos, M.; Karagianni, F.; Papasotiriou, M.; Kalliakmani, P.; Sotsiou, F.; Charonis, A.; Goumenos, D. Izražanje transgelina pri človeškem glomerulonefritisu različne etiologije. Nephron 2011, 119, c74–c82.

23. Hauser, PV; Perco, P.; Mühlberger, I.; Pipin, J.; Blonski, M.; Mayer, B.; Alpers, CE; Oberbauer, R.; Shankland, SJ Microarray in bioinformatska analiza izražanja genov pri eksperimentalni membranski nefropatiji. Nephron 2009, 112, e43–e58.

24. Inomata, S.; Sakatsume, M.; Sakamaki, Y.; Wang, X.; Goto, S.; Yamamoto, T.; Gejyo, F.; Narita, I. Ekspresija SM22 (transgelin) pri glomerularni in intersticijski ledvični poškodbi. Nephron 2011, 117, e104–e113.

25. Miao, J.; Fan, Q.; Cui, Q.; Zhang, H.; Chen, L.; Wang, S.; Guan, N.; Guan, Y.; Ding, J. Na novo identificirane citoskeletne komponente so povezane z dinamičnimi spremembami procesov stopala podocitov. Nefrol. Dial. Presaditev. 2009, 24, 3297–3305.

26. Ogawa, A.; Sakatsume, M.; Wang, X.; Sakamaki, Y.; Tsubata, Y.; Alchi, B.; Kuroda, T.; Kawachi, H.; Narita, I.; Shimizu, F.; et al. SM22: nov označevalec fenotipa poškodovanih glomerulnih epitelijskih celic pri nefritisu proti glomerularni bazalni membrani. Nephron 2007, 106, e77–e87.

27. Sakamaki, Y.; Sakatsume, M.; Wang, X.; Inomata, S.; Yamamoto, T.; Gejyo, F.; Narita, I. Poškodovane ledvične celice izražajo SM22 (transgelin): Edinstvene značilnosti, ki se razlikujejo od aktina gladke mišice (SMA). Nefrologija 2011, 16, 211–218.

28. Karagianni, F.; Prakoura, N.; Kaltsa, G.; Politis, P.; Arvaniti, E.; Kaltezioti, V.; Psarras, S.; Pagakis, S.; Katsimpoulas, M.; Abed, A.; et al. Povečanje transgelina pri obstruktivni nefropatiji. PLoS ONE 2013, 8, e66887.

29. Upadhyay, R.; Ying, W.-Z.; Nasrin, Z.; Safah, H.; James, EA; Feng, W.; Sanders, PW; Batuman, V. Proste lahke verige poškodujejo celice proksimalnih tubulov skozi os STAT1/HMGB1/TLR. JCI Insight 2020, 5, 137191.

30. Ying, W.-Z.; Li, X.; Rangarajan, S.; Feng, W.; Curtis, LM; Sanders, PW Lahke verige imunoglobulina povzročajo vnetno in profibrotično poškodbo ledvic. J. Clin. Raziskati. 2019, 129, 2792–2806.

31. Hutchison, CA; Cockwell, P.; Stringer, S.; Bradwell, A.; Kuhar, M.; Gertz, MA; Dispenzieri, A.; Winters, JL; Kumar, S.; Rajkumar, SV; et al. Zgodnje zmanjšanje lahkih verig brez seruma je povezano z okrevanjem ledvic pri mielomu ledvic. J. Am. Soc. Nefrol. 2011, 22, 1129–1136.

32. Montseny, JJ; Kleinknecht, D.; Meyrier, A.; Vanhille, P.; Simon, P.; Pruna, A.; Eladari, D. Dolgoročni izid glede na ledvične histološke lezije pri 118 bolnikih z monoklonskimi gamopatijami. Nefrol. Dial. Presaditev. 1998, 13, 1438–1445.

33. Kraljeva, V.; Leung, N.; Troyanov, S.; Nasr, SH; Écotière, L.; Leblanc, R.; Adam, B.; Angioi, A.; Aleksander, poslanec; Asunis, AM; et al. Klinično-patološki napovedovalci ledvičnih izidov pri nefropatiji lahke verige: multicentrična retrospektivna študija. Kri 2020, 135, 1833–1846.

34. Eadon, MT; Schwantes-An, T.-H.; Phillips, CL; Roberts, AR; Greene, CV; Hallab, A.; Hart, KJ; Lipp, S.; Perez-Ledezma, C.; Omar, KO; et al. Histopatologija ledvic in napoved odpovedi ledvic: retrospektivna kohortna študija. Am. J. Kidney Dis. 2020, 76, 350–360.

35. Silliman, CC; Dzieciatkowska, M.; Moore, EE; Kelher, MR; Banerjee, A.; Liang, X.; Land, KJ; Hansen, KC Proteomske analize človeške plazme: Venera proti Marsu. Transfuzija 2012, 52, 417–424.

36. Ortega, FJ; Moreno-Navarrete, JM; Mercader, JM; Gómez-Serrano, M.; García-Santos, E.; Latorre, J.; Lluch, A.; Sabater, M.; Caballano-Infantes, E.; Guzmán, R.; et al. Citoskeletni transgelin 2 prispeva k razširljivosti maščobnega tkiva in imunski funkciji, odvisni od spola. FASEB J. 2019, 33, 9656–9671.

37. Zeidan, A.; Swärd, K.; Nordström, I.; Ekblad, E.; Zhang, JC; Parmaček, MS; Hellstrand, P. Ablacija SM22 zmanjša kontraktilnost in vsebnost aktina v mišjih žilnih gladkih mišicah. FEBS Lett. 2004, 562, 141–146.

38. Shapland, C.; Hsuan, JJ; Totty, NF; Lawson, D. Čiščenje in lastnosti transgelina: protein, občutljiv na transformacijo in spremembo oblike, ki želira aktin. J. Cell Biol. 1993, 121, 1065–1073.

39. Yamamura, H.; Masuda, H.; Ikeda, W.; Tokuyama, T.; Takagi, M.; Šibata, N.; Tatsuta, M.; Takahashi, K. Struktura in izražanje človeškega gena SM22, dodelitev gena kromosomu 11 in zatiranje aktivnosti promotorja z metilacijo DNA citozina. J. Biochem. 1997, 122, 157–167.

40. Yin, L.-M.; Ulloa, L.; Yang, Y.-Q. Transgelin-2: biokemične in klinične posledice pri raku in astmi. Trends Biochem. Sci. 2019, 44, 885–896.

41. Field-Smith, A.; Morgan, G.; Davies, F. Bortezomib (Velcade?) pri zdravljenju multiplega mieloma. Ther. Clin. Upravljanje tveganja 2006, 2, 271–279.

42. Bolomsky, A.; Hübl, W.; Spada, S.; Müldür, E.; Schlangen, K.; Heintel, D.; Rocci, A.; Weißmann, A.; Fritz, V.; Willheim, M.; et al. Ekspresija IKAROS v različnih populacijah celic kostnega mozga kot kandidatni biomarker za izid zdravljenja z lenalidomidom deksametazonom pri multiplem mielomu. Am. J. Hematol. 2017, 92, 269–278.

43. Brunskill, EW; Sequeira-Lopez, MLS; Pentz, ES; Lin, E.; Yu, J.; Aronow, BJ; Potter, SS; Gomez, RA Geni, ki podeljujejo identiteto reninske celice. J. Am. Soc. Nefrol. 2011, 22, 2213–2225.

45. Kotla, V.; Goel, S.; Nischal, S.; Heuck, C.; Vivek, K.; Das, B.; Verma, A. Mehanizem delovanja lenalidomida pri hematoloških malignih boleznih. J. Hematol. Oncol. 2009, 2, 36.

45. Dai, X.; Thiagarajan, D.; Fang, J.; Shen, J.; Annam, NP; Yang, Z.; Jiang, H.; Ju, D.; Xie, Y.; Zhang, K.; et al. SM22 zavira s citokini povzročeno vnetje in transkripcijo kinaze, ki inducira NF-κB (Nik), z moduliranjem transkripcijske aktivnosti SRF v vaskularnih gladkih mišičnih celicah. PLoS ONE 2017, 12, e0190191.

Karolina Woziwodzka 1, Jolanta Małyszko 2, Ewa Koc-˙Zórawska 3, Marcin ˙Zórawski 4, Paulina Dumnicka 5, Artur Jurczyszyn 6, Krzysztof Batko 1, Paulina Mazur 5, Małgorzata Banaszkiewicz 1, Marcin Krzanowski 1 , Paulina Gołasa 1 , Jacek A Małyszko 7, Ryszard Dro˙zd˙z 5 in Katarzyna Krzanowska 1,

1 katedra in oddelek za nefrologijo, Jagiellonian University Medical College, 30-688 Kraków, Poljska; woziwodzka.karolina@gmail.com (KW); batko.krzysztof@gmail.com (KB); mbanaszkiewicz92@gmail.com (MB); mkrzanowski@op.pl (MK); paulinagolasa1@gmail.com (PG)

2 Oddelek za nefrologijo, dializo in interno medicino, Medicinska univerza v Varšavi, 02-091 Varšava, Poljska; jolmal@poczta.onet.pl

3 Second Department of Nephrology and Hypertension with Dialysis Unit, Medical University of Bialystok, 15-276 Bialystok, Poland; ewakoczorawska@wp.pl

4 Department of Clinical Medicine, Medical University of Bialystok, 15-254 Bialystok, Poland; mzorawski@wp.pl

5 Department of Medical Diagnostics, Jagiellonian University Medical College, 30-688 Kraków, Poljska; paulina.dumnicka@uj.edu.pl (PD); paulina.pater@uj.edu.pl (popoldne); ryszard.drozdz@uj.edu.pl (RD)

6 Katedra in oddelek za hematologijo, Jagiellonian University Medical College, 31-501 Kraków, Poljska; mmjurczy@cyf-kr.edu.pl

7 Prvi oddelek za nefrologijo in transplantologijo z enoto za dializo, Medicinska univerza v Bialystoku, 15-540 Bialystok, Poljska; jacek.malyszko@umb.edu.pl