Del Ⅰ Vloge poškodbe mitohondrijske DNK pri boleznih ledvic: nov biomarker

Povzetek

Ledvice so organ, bogat z mitohondriji, in bolezni ledvic so prepoznane kot patologije, povezane z mitohondriji. Intaktna mitohondrijska DNA (mtDNA) ohranja normalno delovanje mitohondrijev. Mitohondrijska disfunkcija, ki jo povzroča poškodba mtDNA, vključno z oslabljeno replikacijo mtDNA, mutacijo mtDNA, uhajanjem mtDNA in metilacijo mtDNA, je vpletena v napredovanje bolezni ledvic. Tukaj pregledamo vlogo poškodbe mtDNA v različnih okoljih ledvičnih bolezni, vključno z akutno ledvično okvaro (AKI) in kronično ledvično boleznijo (CKD). Pri različnih boleznih ledvic je poškodba mtDNA tesno povezana z izgubo delovanja ledvic. Raven mtDNA v perifernem serumu in urinu prav tako odraža stanje poškodbe ledvic. Lajšanje poškodb mtDNA lahko spodbudi okrevanje mitohondrijske funkcije z zdravljenjem z eksogenimi zdravili in tako zmanjša poškodbo ledvic. Skratka, sklepamo, da lahko poškodba mtDNA služi kot nov biomarker za ocenjevanje poškodbe ledvic pri različnih vzrokih ledvične disfunkcije, kar zagotavlja novo teoretično podlago za posredovanje, usmerjeno na mtDNA, kot terapevtsko možnost za bolezni ledvic.

Ključne besede

mitohondrijska DNK; bolezni ledvic; replikacija mtDNA; mutacija mtDNA; uhajanje mtDNA; metilacija mtDNA.

Kliknite tukaj, če želite izkoristiti prednosti Cistanche

Uvod

Ledvice odstranjujejo odpadne presnovne produkte skozi glomerularno filtracijsko pregrado in vzdržujejo vodno-elektrolitno ravnovesje preko ledvične tubulne reabsorpcije. Kot organ z visoko porabo energije imajo ledvice obilo mitohondrijev za ustvarjanje ATP za vzdrževanje notranje homeostaze. Vedno več študij je pokazalo, da ima mitohondrijska disfunkcija ključno vlogo pri pojavu in napredovanju ledvičnih bolezni, vključno z akutno ledvično okvaro (AKI) in kronično ledvično boleznijo (CKD) [1,2]. Vendar mehanizem mitohondrijske disfunkcije ostaja nedefiniran.

Mitohondrijska DNK (mtDNK) je dvoverižna krožna DNK, ki je neodvisna od jedrske DNK. Običajno se mtDNA z dolžino 16.596 baznih parov nahaja v mitohondrijskem matriksu. mtDNA ima lasten transkripcijski in translacijski sistem in kodira 2 rRNA, 22 tRNA in 13 polipeptidov. Ti polipeptidi vključujejo ND1-6, ND4L, COXI-III, cyt-b, ATPazo6 in ATPazo8, ki so vključeni v sestavo mitohondrijskih respiratornih kompleksov za vzdrževanje celovitosti transportne verige elektronov (ETC) in stabilnost oksidativne fosforilacije (OXPHOS) [3]. Delovanje OXPHOS zagotavlja fiziološko potrebno energijo celicam in organom, ETC pa je glavni vir proizvodnje reaktivnih kisikovih vrst (ROS). Poškodba mtDNA povzroči neučinkovito delovanje mitohondrijev, kot je prekomerna proizvodnja ROS, zmanjšana proizvodnja ATP in spremenjeni profili presnovkov [4]. Poškodovano mtDNA je spremljala aktivacija oksidativnega stresa in zmanjšana mitohondrijska masa [5]. Pomembno je, da je celovitost mtDNA tesno povezana z mitohondrijsko funkcijo. Poleg neposrednega določanja mitohondrijske funkcije lahko mtDNA deluje tudi kot endogeni patogeni dejavnik. Nenavadno je, da najnovejše študije poročajo, da lahko mtDNA, ki uhaja v citoplazmo, deluje kot vnetni mediator in aktivira naravni imunski vnetni odziv [6,7].

Proces transkripcije in replikacije DNK pogosto spremljajo mutacije, delecije, insercije, translokacije in prelomi verig. Te poškodbe bi lahko hitro razkril sistem za popravilo jedrske DNK, da bi spodbudil genomsko celovitost (8). Ho

wevermtDNA nima zrelega signala za zaznavanje poškodb in zaščitnih histonov. Prekomerna proizvodnja ROS posreduje pri poškodbah zaradi oksidativnega stresa v celicah in lahko tudi poslabša mutacije mtDNA, zlome verig in delecije, kar ustvarja začaran krog poškodb mtDNA (9]Zato je bolj občutljiva na poškodbe zaradi notranjih in zunanjih neugodnih dejavnikov.

Vloge poškodb mtDNA pri številnih boleznih, kot so rak, bolezni srca in ožilja, bolezni jeter in nevrološke bolezni, so pritegnile veliko pozornosti (10-13Podobno so poročali, da poškodbe mtDNA, vključno z oslabljeno replikacijo mtDNA, mutacije mtDNA, mtDNA uhajanje in modifikacija mtDNA igra pomembno vlogo pri napredovanju bolezni ledvic (slika 1).V tem pregledu povzemamo vlogo poškodbe mtDNA pri boleznih ledvic in poudarjamo potencialno vrednost za diagnostične in terapevtske cilje.

Slika 1. Pogosti tipi poškodb mtDNA. Poškodbe mtDNA vključujejo oslabljeno replikacijo mtDNA, mutacije mtDNA, uhajanje mtDNA in metilacijo mtDNA. Replikacija mtDNA deluje na pol ohranjen način in vsebuje več encimov, kot so TWINKLE, Pol y, POLRMT in mtSSB, ki lahko ovirajo replikacijo mtDNA, ko so moteni. Običajne vrste mutacije mtDNA vključujejo substitucijo, translokacijo, vstavljanje in brisanje. Iztekla mtDNA se lahko prenese v periferno plazmo in urin preko obtočil in urinarnega sistema, oziroma pod delovanjem DNMl se spojine metil darovalca, pridobljene iz SAM, prenesejo na CpGislands, da tvorijo 5'-metilcitozin. (OriH, izvor replikacije težke verige; OriL, izvor replikacije lahke verige; Pol y, polimeraza gama; POLRMT, mitohondrijska RNA polimeraza; mtSSBmitohondrijski enoverižni vezavni protein; SAM, S-adenozil-L-metionin; SAH, S-adenozil-L.homocistein; SAMC, nosilec S-adenozil metionina; DNMT in DNA metiltransferaze).

Izvleček Cistanche

Pogoste vrste poškodb mtDNA

1. Motena replikacija mtDNA

Stabilnost mtDNA je bistvena za ohranjanje zdravega delovanja mitohondrijev v celicah. Replikacija in porazdelitev mtDNA znotraj mitohondrijskih omrežij imata pomembno vlogo pri vzdrževanju mitohondrijske homeostaze. Podobno kot replikacija jedrske DNA, replikacija mtDNA deluje na pol ohranjen način in vključuje več vrst mehanizmov, vključno z modeli premikov verig in sklopljenih verig [14]. V vsakem celičnem ciklu se mtDNA večkrat podvoji in replikacija obeh verig, težke verige in lahke verige, ni sinhronizirana. Replikacija mtDNA je tesno povezana z mitohondrijsko presnovo, na njeno aktivnost pa lahko vplivajo spremembe v specifičnih mitohondrijskih presnovkih, kot so nukleotidi in NAD plus. Zanimivo je, da je eksogena dopolnitev s prekurzorjem NAD plus, beta-nikotinamid mononukleotidom, povečala nabor mitohondrijskih nukleotidov in spodbudila replikacijo mtDNA [15]. Zmanjšano število kopij mtDNA je povezano s povečanim oksidativnim stresom zaradi prekomerne proizvodnje ROS, kar dodatno povzroči z mitohondriji povezane presnovne motnje in apoptozo [16].

Različni sorodni encimi in regulativni dejavniki so vključeni v replikacijo mtDNA, kot je mtDNA polimeraza (POL), mitohondrijski enoverižni vezavni protein (mtSSB), mitohondrijska helikaza TWINKLE, topoizomeraza in mitohondrijski transkripcijski faktor A (TFAM) [17,18]. ]. Vse te dejavnike v glavnem kodirajo jedrski geni. Zato replikacijo mtDNA uravnava tako lastna kot jedrna DNA. Celice s pomanjkanjem POL doživljajo resno delecijo mtDNA, ki se reši s povečanjem mitohondrijske proizvodnje deoksiribonukleozid trifosfata [19]. Aktivirajoči transkripcijski faktor, povezan s stresom 1 (ATFS-1), v zdravih mitohondrijih ni zaradi njegove razgradnje z mtDNA vezano proteazo Lon peptidazo 1 (LONP-1), vendar se kopiči v poškodovanih mitohondrijih. Inhibicija LONP-1 poveča vezavo ATFS-1 in PLO na mtDNA ter spodbuja replikacijo mtDNA, s čimer se izboljša razmerje heteroplazme mtDNA in obnovi OXPHOS [20]. mtSSB je kritično potreben za omejevanje iniciacije transkripcije za optimizacijo tvorbe začetnih RNA na dveh izvorih replikacije mtDNA, njegove mutacije pa vplivajo na replikacijo mtDNA in inducirajo izbris mtDNA [21,22]. Pomanjkanje TFAM poslabša zmanjšanje števila kopij mtDNA in OXPHOS [23]. Če povzamemo, je popolna replikacija mtDNA urejen proces. Ko je kateri koli od teh korakov moten, lahko povzroči oslabljeno replikacijo mtDNA.

Standardizirana Cistanche

2. Mutacije mtDNA

Zdi se, da je mtDNA pogostejša in dovzetnejša za mutacije kot jedrska DNA. Mutacije mtDNA pogosto najdemo pri dednih boleznih po materini strani, neugodni okoljski dejavniki pa lahko povzročijo tudi občasne mutacije mtDNA [24]. Tako gensko kodirajoča regija kot premestitvena zanka (D-zanka), ki imata vlogo pri regulaciji transkripcije, sta lahko mutirani v mtDNA in tako vplivata na vitalne regije genoma.

Ker vsak mitohondrij vsebuje različno količino kopij mtDNA, lahko vrste mutacij mtDNA razdelimo na homogene in heterogene mutacije. Homogene mutacije se nanašajo na mutacijo vse mtDNA v mitohondrijih, medtem ko se heterogene mutacije nanašajo na soobstoj mutirane in divje vrste mtDNA. Mutacije mtDNA imajo kumulativni učinek okvarjenega delovanja mitohondrijev, kar povzroča poslabšanje oskrbe celic z energijo [25]. Biološke posledice mutacij so odvisne od deleža mutirane mtDNA in vrste mutacije, ki jo prenašajo celice. Najmanjše število kopij mutacij mtDNA, ki povzročajo disfunkcijo v določenih tkivih in organih, se imenuje mejna vrednost in nižja kot je mejna vrednost, večja je verjetnost pojava bolezni [26]. Vrednost praga mutacije ima pomembne posledice za klinično manifestacijo odvisnosti od energije in bolezni, vrednost praga pa se med posameznimi tkivi in ​​organi razlikuje.

Z nenehnim izboljševanjem tehnologij odkrivanja se odkrivajo bolezni, povezane z mutacijo mtDNA, ki vedno bolj pritegnejo pozornost znanstvenikov in klinikov. Študije so pokazale, da so mutacije mtDNA povezane z razvojem številnih bolezni, vključno s srčno-žilnimi boleznimi, boleznimi ledvic, tumorji in staranjem [27–30]. Trenutno primanjkuje učinkovitega zdravljenja bolezni, povezanih z mutacijo mtDNA, ki se osredotoča predvsem na izboljšanje kliničnih simptomov. Zato je še posebej pomembno natančno odkrivanje mest mutacij mtDNA.

Cistanche v prahu

3. Uhajanje mtDNA

Mitohondrijska membrana je podobna celični membrani in ima dvoslojno strukturo, ki ohranja celovitost mitohondrijev. Lipidi in beljakovine so glavne sestavine notranje mitohondrijske membrane (IMM) in zunanje mitohondrijske membrane (OMM). Razlika v njuni sestavi določa, da imata IMM in OMM različne fiziološke funkcije. OMM vsebuje veliko število integralnih membranskih proteinov, ki uravnavajo mitohondrijsko prepustnost. V nasprotju s tem je IMM sestavljen iz različnih nosilnih proteinov in encimov, povezanih s presnovo, ki so odgovorni za kompleksne mitohondrijske biokemične reakcije. Običajno je mtDNA inkapsulirana v mitohondrijskem matriksu. Ko je strukturna celovitost mitohondrijske membrane porušena, se mtDNA sprosti v citoplazmo. Pomanjkljiva struktura mitohondrijske membrane in povečana prepustnost sta ključna vzroka za uhajanje mtDNA. Spremenjena lipidna sestava v mitohondrijski membrani povzroči povečano prepustnost mitohondrijev in uhajanje mtDNA [31]. Poškodbo mitohondrijev, ki jo povzroči več dejavnikov, pogosto spremlja uhajanje mtDNA. Nedavne študije so pokazale, da se mtDNA lahko sprosti v citoplazmo po več poteh, kot so pore BAK/BAX, oligomerne pore od napetostno odvisnega anionskega kanala (VDAC) in prehodne pore mitohondrijske prepustnosti (mPTP) [32–34], kot je prikazano. na sliki 2. Vendar so bili ti procesi raziskani v nedoslednem obsegu med različnimi boleznimi.

Slika 2. Uhajanje mtDNA povzroči aktivacijo vnetja. mtDNA se sprosti v citoplazmo po več poteh, kot so pore BAK/BAX, oligomerne pore VDAC in tDNA mPTP, sproščena v citoplazmo, aktivira vnetne odzive prek več signalnih poti, vključno s cGAS-STING, TLR9, NLRP3 in inflamasomom AIM2. (cGAS, ciklična GMP-AMP sintaza; STING, stimulator interferonskih genov; CGAMP, ciklični gvanozin monofosfat-adenozinmonofosfat; p-TBK1, kinaza, ki veže fosfo-TANK-1; TLR9, toll-like receptor 9; TRIF, IFN B, ki inducira adapter, ki vsebuje domeno TIR; MyD88, mieloidni diferenciacijski protein 88, NLRP3nod podoben receptor pirin 3; ASC, z apoptozo povezan pegasti protein; AlM2, odsoten pri melanomu2; VDAC, anionski kanal, odvisen od napetosti; mPTP, prehod mitohondrijske prepustnosti pore?INFa, faktor tumorske nekroze a; IL-6, interlevkin-6; IL-18, interlevkin-18; IL-1B, interlevkin{{30} }B; NF-KB. jedrski faktor kapa-B; p-IRF3, regulacijski faktor fosfo-interferona-3; IFN, interferon).

Accumulated mtDNA in the cytoplasm is recognized as an endogenous pathogen and activates innate immune and inflammatory responses [12,35]. mtDNA released into the cytoplasm can activate inflammatory responses through multiple signaling pathways, including the cyclic GMP-AMP synthase (cGAS)-stimulator of interferon genes (STING), toll-like receptor 9 (TLR9), nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3 (NLRP3) and absent in melanoma (AIM2) inflammasome signaling pathways [36]. cGAS is a member of the nucleotidyl transferase family and contains a DNA-binding region, which recognizes endogenous and exogenous DNA, including viral DNA, mtDNA, chromosomal terminal telomeric repeat sequence DNA, and cytoplasmic chromatin fragments. The recognition of DNA by cGAS is length-dependent, and DNA can effectively bind to cGAS when the length of dsDNA is >45 bp [37]. Fosfolipazno ogrodje DNA se veže na cGAS na način, ki ni odvisen od zaporedja, in povzroči konformacijske spremembe [38]. mtDNA, sproščeno v citoplazmo ali periferni obtok, prepozna cGAS in katalizira nastajanje drugega posrednika cikličnega gvanozin monofosfat-adenozin monofosfata (cGMP), ki dodatno aktivira poti, povezane s STING, vključno z odzivom interferona tipa 1 (IFN) in klasičnim Vnetna pot NF-κB, s čimer se aktivira imunsko vnetje [39]. TLR9 je transmembranski protein, ki se v glavnem nahaja v endoplazmatskem retikulumu, ki vsebuje zunajcelično regijo, ki prepozna molekularne vzorce, povezane s patogeni (PAMP), in znotrajcelično regijo, vključno s strukturo receptorja toll/interlevkin-1 (TIR) ​​za signalizacijo navzdol. TLR9 lahko deluje kot receptor za prepoznavanje DNA in sodeluje pri naravnem imunskem odzivu v človeškem telesu. Vse več študij kaže, da ima TLR9 pomembno vlogo pri razvoju avtoimunskih bolezni [40,41]. TLR9 je član družine proteinov TLR, ki so najbolj povezani z mtDNA [42]. mtDNA aktivira TLR9 in je vključena v proizvodnjo citokinov, apoptozo vranice in poškodbo ledvic pri sepsi [43]. TLR9 posreduje pri nastanku vnetnih odzivov z aktiviranjem vnetne poti NF-κB preko mieloidnega diferenciacijskega faktorja 88 (MyD88) [44]. NLRP3 aktivira kaspazo-1 in gastrin D (GSDMD), sprošča velike količine vnetnih dejavnikov in sproži piroptozo, nov urejen način celične smrti [45]. NLRP3 lahko prepozna tako PAMP kot z nevarnostjo povezane molekularne vzorce (DAMP) in aktivira inflamasom NLRP3, ki je sestavljen iz receptorskega proteina NLRP3, z apoptozo povezanega pegastega proteina (ASC) in prekurzorskega proteina kaspaze-1 (pro- kaspaza-1). Nedavna študija je pokazala, da je mtDNA, ki je uhajala v citoplazmo, aktivirala inflammasom NLRP3 v rjavem maščobnem tkivu, ki je vpleten v inzulinsko rezistenco zaradi debelosti in oslabljeno termogenezo [46]. Dvoverižni receptor DNA AIM2 prav tako prepozna mtDNA, sproščeno skozi pore BAK/BAX, in sproži izločanje IL-1 in piroptozo [47].

Cistanche tubulosa

4. Metilacija mtDNA

Metilacija DNA je eden najbolj razširjenih epigenetskih mehanizmov. Pod delovanjem DNA metiltransferaz (DNMT) se spojine donorji metila, pridobljene iz S-adenozilmetionina (SAM), prenesejo na otoke CpG, da tvorijo 50 -metilcitozin (50 -mC), ki je najpogostejša vrsta metilacije DNK. DMNT vključujeta dve glavni skupini, DNMT3a in DNMT3b, ki katalizirata de novo metilacijo nemetiliranih dupleksov DNK, in DNMT1, ki vzdržuje metilacijsko stanje DNK po delno ohranjeni replikaciji. Poroča se, da imajo DNMT pomembno vlogo pri uravnavanju metabolitov trikarboksilne kisline, mitohondrijskem dihanju in oksidativnem stresu [48,49].

Nedavne študije so pokazale, da je mtDNA lahko tudi metilirana in da je metilirana mtDNA osnova za napredovanje bolezni [50]. Na ravni metilacije mtDNA lahko vpliva več znotrajceličnih ali zunajceličnih dejavnikov. Pomembne nepravilnosti v metilaciji mtDNA se pojavijo pri različnih boleznih, zlasti pri boleznih, povezanih z mitohondriji [51]. Metilacija mitohondrijskega genoma bi lahko vodila do etiologije bolezni pri ljudeh in spremenjene ravni metilacije mtDNA so bile ocenjene na živalskih modelih in človeških tkivih bolnikov z debelostjo, sladkorno boleznijo, rakom ter srčno-žilnimi in nevrodegenerativnimi boleznimi [14]. Hipermetilacija genov mtDNA povzroči tudi sistemsko insulinsko rezistenco in s tem povezano presnovno motnjo [52].

Metilacija mtDNA je nastajajoč in nepopolno razumljen pojav, ki uravnava delovanje mitohondrijev. Metilacija mtDNA se premika na različnih mestih kodirnih genskih lokusov, kar povzroči zmanjšano število kopij mtDNA in spremenjeno izražanje genov [53]. Stopnja metilacije mtDNA je bila v negativni korelaciji z vsebnostjo mtDNA [54]. Metilacija mtDNA se lahko šteje za zgodnji molekularni dogodek in potencialni biomarker za učinkovito napovedovanje in diagnozo bolezni. Metilacija mtDNA je reverzibilna epistatična modifikacija, zaradi česar je pomembna terapevtska tarča. Gensko urejanje metilacije mtDNA je še vedno v temeljnih raziskavah in zgodnji klinični fazi, zato varnostnih vprašanj ni mogoče prezreti. Upamo, da nam bo razvoj tehnologije za urejanje mitohondrijskih genov pomagal nadalje razumeti, kako se mtDNA metilira.

Reference

1. Tang, C.; Cai, J.; Yin, XM; Weinberg, JM; Venkatachalam, MA; Dong, Z. Kontrola kakovosti mitohondrijev pri poškodbah in popravljanju ledvic. Nat. Rev. Nephrol. 2021, 17, 299–318. [CrossRef] [PubMed]

2. Bhatia, D.; Capili, A.; Choi, ME Mitohondrijska disfunkcija pri poškodbi, vnetju in bolezni ledvic: možni terapevtski pristopi. Kidney Res. Clin. Pr. 2020, 39, 244–258. [CrossRef]

3. Gilea, AI; Ceccatelli, BC; Magistrat, M.; di Punzio, G.; Goffrini, P.; Baruffini, E.; Dallabona, C. Saccharomyces cerevisiae kot orodje za preučevanje mutacij v jedrskih genih, vpletenih v bolezni, ki jih povzroča nestabilnost mitohondrijske DNA. Geni 2021, 12, 1866. [CrossRef] [PubMed]

4. Hershberger, KA; Rooney, JP; Turner, EA; Donoghue, LJ; Bodhicharla, R.; Maurer, LL; Ryde, IT; Kim, JJ; Joglekar, R.; Hibshman, JD; et al. Poškodbe mitohondrijske DNK v zgodnjem življenju povzročijo vseživljenjske primanjkljaje v proizvodnji energije, ki jih posreduje redoks signalizacija pri Caenorhabditis elegans. Redox Biol. 2021, 43, 102000. [CrossRef] [PubMed]

5. van der Slikke, ES; Star, BS; van Meurs, M.; Henning, RH; Moser, J.; Bouma, HR Sepsa je povezana s poškodbo mitohondrijske DNA in zmanjšano mitohondrijsko maso v ledvicah bolnikov s sepso-AKI. Crit. Care 2021, 25, 36. [CrossRef] [PubMed]

6. Jin, L.; Ju, B.; Armando, I.; Han, F. Vnetje, posredovano z mitohondrijsko DNA, pri akutni poškodbi ledvic in kronični ledvični bolezni. Oxid Med. Celica Longev. 2021, 2021, 9985603. [CrossRef]

7. Melki, I.; Allaeys, I.; Tessandier, N.; Levesque, T.; Cloutier, N.; Laroche, A.; Vernoux, N.; Becker, Y.; Benk-Fortin, H.; Zufferey, A.; et al. Trombociti sproščajo mitohondrijske antigene pri sistemskem eritematoznem lupusu. Sci. prevod med. 2021, 13, eaav5928. [CrossRef]

8. Kockler, ZW; Osia, B.; Lee, R.; Musmaker, K.; Malkova, A. Popravilo prelomov DNA z replikacijo, ki jo povzroči prelom. Annu. Rev. Biochem. 2021, 90, 165–191. [CrossRef]

9. Zhang, X.; Wu, X.; Hu, Q.; Wu, J.; Wang, G.; Hong, Z.; Ren, J. Mitohondrijska DNA pri vnetju jeter in oksidativnem stresu. Life Sci. 2019, 236, 116464. [CrossRef]

10. Lin, YH; Lim, SN; Chen, CY; Chi, HC; Ja, CT; Lin, WR Funkcionalna vloga mitohondrijske DNK pri napredovanju raka. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1659. [CrossRef]

11. Lechuga-Vieco, AV; Latorre-Pellicer, A.; Calvo, E.; Torroja, C.; Pellico, J.; Acin-Perez, R.; Garcia-Gil, ML; Santos, A.; Bagwan, N.; Bonzon-Kuličenko, E.; et al. Heteroplazmija variant mitohondrijske DNA divjega tipa pri miših povzroča presnovno srčno bolezen s pljučno hipertenzijo in šibkostjo. Naklada 2022, 145, 1084–1101. [CrossRef]

12. Zhong, W.; Rao, Z.; Xu, J.; Sonce, Y.; Hu, H.; Wang, P.; Xia, Y.; Pan, X.; Tang, W.; Chen, Z.; et al. Pomanjkljiva mitofagija v starih makrofagih spodbuja citosolno uhajanje mitohondrijske DNA za aktiviranje signalizacije STING med sterilnim vnetjem jeter. Starajoča se celica 2022, 21, e13622. [CrossRef] [PubMed]

13. Nie, Y.; Murley, A.; Golder, Z.; Rowe, JB; Allinson, K.; Chinnery, PF Heteroplazemske mutacije mitohondrijske DNA pri frontotemporalni lobarni degeneraciji. Acta Neuropathol. 2022, 143, 687–695. [CrossRef] [PubMed]

14. Stoccoro, A.; Coppede, F. Metilacija mitohondrijske DNA in človeške bolezni. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 4594. [CrossRef] [PubMed]

15. Nomijama, T.; Setoyama, D.; Yasukawa, T.; Kang, D. Mitohondrijska metabolomika razkriva vlogo presnove beta-nikotinamid mononukleotida pri replikaciji mitohondrijske DNA. J. Biochem. 2022, 171, 325–338. [CrossRef]

16. Castellani, CA; Longchamps, RJ; Sonce, J.; Guallar, E.; Arking, DE Razmišljanje zunaj jedra: število kopij mitohondrijske DNA v zdravju in bolezni. Mitohondrij 2020, 53, 214–223. [CrossRef]

17. Roy, A.; Kandettu, A.; Ray, S.; Chakrabarty, S. Podvajanje in popravilo mitohondrijske DNK: klinični fenotipi in terapevtski posegi. Biochim. Biophys. Acta Bioenerg. 2022, 1863, 148554. [CrossRef]

18. Manini, A.; Abati, E.; Comi, GP; Corti, S.; Ronchi, D. Oslabitev homeostaze mitohondrijske DNA in dopaminergična disfunkcija: tresoče ravnovesje. Staranje Res. Rev. 2022, 76, 101578. [CrossRef]

19. Blazquez-Bermejo, C.; Carreno-Gago, L.; Molina-Granada, D.; Aguirre, J.; Ramon, J.; Torres-Torronteras, J.; Cabrera-Perez, R.; Martin, mag.; Dominguez-Gonzalez, C.; de la Cruz, X.; et al. Povečana zbiranja dNTP rešujejo izčrpanost mtDNA v človeških fibroblastih s pomanjkanjem POLG. FASEB J. 2019, 33, 7168–7179. [CrossRef]

20. Yang, Q.; Liu, P.; Anderson, NS; Špilka, T.; Du, Y.; Naresh, NU; Li, R.; Zhu, LJ; Luk, K.; Lavelle, J.; et al. LONP-1 in ATFS-1 vzdržujeta škodljivo heteroplazmijo s spodbujanjem replikacije mtDNA v disfunkcionalnih mitohondrijih. Nat. Cell Biol. 2022, 24, 181–193. [CrossRef]

21. Piro-Megy, C.; Sarzi, E.; Tarres-Sole, A.; Pequignot, M.; Hensen, F.; Quiles, M.; Manes, G.; Chakraborty, A.; Senechal, A.; Bocquet, B.; et al. Dominantne mutacije v vzdrževalnem genu mtDNA SSBP1 povzročajo optično atrofijo in homeopatijo. J. Clin. Raziskati. 2020, 130, 143–156. [CrossRef] [PubMed]

22. Jiang, M.; Xie, X.; Zhu, X.; Jiang, S.; Milenkovič, D.; Mišič, J.; Shi, Y.; Tandukar, N.; Li, X.; Atanassov, I.; et al. Mitohondrijski enoverižni vezavni protein DNA je bistvenega pomena za začetek replikacije mtDNA. Sci. Adv. 2021, 7, eabf8631. [CrossRef] [PubMed]

23. Otten, A.; Kamps, R.; Lindsey, P.; Gerards, M.; Pendeville-Samain, H.; Muller, M.; van Tienen, F.; Smeets, H. Tfam Knockdown povzroči zmanjšanje števila kopij mtDNA, pomanjkanje OXPHOS in nenormalnosti v zarodkih cebric. Spredaj. Cell Dev. Biol 2020, 8, 381. [CrossRef] [PubMed]

24. Sercel, AJ; Carlson, NM; Patananan, AN; Teitell, MA Dinamika mitohondrijske DNK pri reprogramiranju na pluripotenco. Trends Cell Biol. 2021, 31, 311–323. [CrossRef]

25. Sato, T.; Goto-Inoue, N.; Kimišima, M.; Toyoharu, J.; Minei, R.; Ogura, A.; Nagoya, H.; Mori, T. Nova mutacija mitohondrijske DNA ND1 je materinsko podedovana pri transgenezi rastnega hormona v lososu amago (Oncorhynchus masouIshikawae). Sci. Rep. 2022, 12, 6720. [CrossRef]

26. McMillan, RP; Stewart, S.; Budnick, JA; Caswell, CC; Hulver, MW; Mukherjee, K.; Srivastava, S. Kvantitativne variacije v mutaciji m.3243A > G povzročijo diskretne spremembe v presnovi energije. Sci. Rep. 2019, 9, 5752. [CrossRef]

27. Liu, H.; Liu, X.; Zhou, J.; Li, T. Mitohondrijska DNK je bistvena gonilna sila pri ishemijsko-reperfuzijski poškodbi pri srčno-žilnih boleznih. Oksid. med. Celica Longev. 2022, 2022, 6235747. [CrossRef]

28. Xu, C.; Tong, L.; Rao, J.; Ye, Q.; Chen, Y.; Zhang, Y.; Xu, J.; Mao, X.; Meng, F.; Shen, H.; et al. Heteroplasmic and homoplasmic m.616T>C v mitohondrijih tRNAPhe spodbuja izolirano kronično ledvično bolezen in hiperurikemijo. JCI Insight. 2022, 7, e157418. [CrossRef]

29. Ji, X.; Guo, W.; Gu, X.; Guo, S.; Zhou, K.; Su, L.; Yuan, Q.; Liu, Y.; Guo, X.; Huang, Q.; et al. Mutacijsko profiliranje kontrolne regije mtDNA razkriva tumorsko specifično evolucijsko selekcijo, ki je vključena v mitohondrijsko disfunkcijo. Ebiomedicine 2022, 80, 104058. [CrossRef]

30. Nunn, CJ; Goyal, S. Kontingenca in selekcija v dinamiki mitohondrijskega genoma. Elife 2022, 11, e76557. [CrossRef]

31. Hancock-Cerutti, W.; Wu, Z.; Xu, P.; Yadavalli, N.; Leonzino, M.; Tharkeshwar, AK; Ferguson, SM; Shadel, GS; De Camilli, P. ER-lizosomski lipidni prenosni protein VPS13C/PARK23 preprečuje aberantno signalizacijo STING, odvisno od mtDNA. J. Cell Biol. 2022, 221, e202106046. [CrossRef] [PubMed]

32. McArthur, K.; Whitehead, LW; Huddlestonn, JM; Li, L.; Padman, BS; Oorschot, V.; Geoghegan, ND; Chappaz, S.; Davidson, S.; San, CH; et al. Makropore BAK/BAX olajšajo mitohondrijsko herniacijo in izliv mtDNA med apoptozo. Znanost 2018, 359, eaao6047. [CrossRef] [PubMed]

33. Kim, J.; Gupta, R.; Blanco, LP; Yang, S.; Shteinfer-Kuzmine, A.; Wang, K.; Zhu, J.; Yoon, ON; Wang, X.; Kerkhofs, M.; et al. Oligomeri VDAC tvorijo mitohondrijske pore za sproščanje fragmentov mtDNA in spodbujajo lupusu podobno bolezen. Znanost 2019, 366, 1531–1536. [CrossRef] [PubMed]

34. Yu, CH; Davidson, S.; Harapas, CR; Hilton, JB; Mlodzianoski, MJ; Laohamonthonkul, P.; Louis, C.; Low, R.; Mockingg, J.; De Nardo, D.; et al. TDP-43 sproži sproščanje mitohondrijske DNK prek mPTP za aktiviranje cGAS/STING pri ALS. Celica 2020, 183, 636–649. [CrossRef]

35. Li, JS; Hao, YZ; Hou, ML; Zhang, X.; Zhang, XG; Cao, YX; Li, JM; Ma, J.; Zhou, ZX Razvoj rekombinazno podprtega pomnoževanja v kombinaciji s testom z merilno palico z bočnim tokom za hitro odkrivanje virusa afriške prašičje kuge. Biomed. Okolje. Sci. 2022, 35, 133–140.

36. Harapas, CR; Idiiatullina, E.; Al-Azab, M.; Hrovat-Schaale, K.; Reygaerts, T.; Steiner, A.; Laohamonthonkul, P.; Davidson, S.; Yu, CH; Booty, L.; et al. Organelarna homeostaza in prirojeno imunsko zaznavanje. Nat. Rev. Immunol. 2022, 9, 539–545. [CrossRef]

37. Luecke, S.; Holleufer, A.; Christensen, MH; Jonsson, KL; Boni, GA; Sorensen, LK; Johannsen, M.; Jakobsen, MR; Hartmann, R.; Paludan, SR cGAS aktivira DNA na način, ki je odvisen od dolžine. Embo. Rep. 2017, 18, 1707–1715. [CrossRef]

38. Kato, K.; Omura, H.; Ishitani, R.; Nureki, O. Ciklični GMP-AMP kot endogeni drugi posrednik v prirojeni imunski signalizaciji s citosolno DNA. Annu. Rev. Biochem. 2017, 86, 541–566. [CrossRef]

39. Luteijn, RD; Zaver, SA; Gowen, BG; Wyman, SK; Garelis, NE; Onia, L.; McWhirter, SM; Katibah, GE; Koruza, JE; Woodward, JJ; et al. SLC19A1 prenaša imunoreaktivne ciklične dinukleotide. Narava 2019, 573, 434–438. [CrossRef]

40. Ding, P.; Tan, Q.; Wei, Z.; Chen, Q.; Wang, C.; Qi, L.; Wen, L.; Zhang, C.; Yao, C. Pomanjkanje Toll-podobnega receptorja 9 povzroči osteoklastično izgubo kosti prek sistemskega kroničnega vnetja, povezanega s črevesno mikrobioto. Bone Res. 2022, 10, 42. [CrossRef]

41. Honke, N.; Lowin, T.; Opgenoorth, B.; Shaabani, N.; Lautwein, A.; Teijaro, JR; Šnajder, M.; Pongratz, G. Endogeno proizvedeni kateholamini izboljšujejo regulacijsko funkcijo celic B, aktiviranih s TLR9-. PLoS Biol. 2022, 20, e3001513. [CrossRef] [PubMed]

42. Hepokoski, M.; Singh, P. Mitohondriji kot mediatorji sistemskega vnetja in navzkrižnega pogovora organov pri akutni poškodbi ledvic. Am. J. Physiol. Ren. Physiol. 2022, 6, F589–F596. [CrossRef] [PubMed]

43. Tsuji, N.; Tsuji, T.; Ohashi, N.; Kato, A.; Fujigaki, Y.; Yasuda, H. Vloga mitohondrijske DNA pri septični AKI preko Toll-Like Receptor. J. Am. Soc. Nefrol. 2016, 27, 2009–2020. [CrossRef] [PubMed]

44. Pradhan, P.; Toy, R.; Jhita, N.; Atalis, A.; Pandey, B.; Plaža, A.; Blanchard, EL; Moore, SG; Gaul, DA; Santangelo, PJ; et al. Kinetika TRAF6-IRF5, TRIF in biofizikalni dejavniki poganjajo sinergistične prirojene odzive na predstavitev MPLA-CpG, posredovano z delci. Sci. Adv. 2021, 7, eabd4235. [CrossRef] [PubMed]

45. De Gaetano, A.; Solodka, K.; Zanini, G.; Selleri, V.; Mattioli, AV; Nasi, M.; Pinti, M. Molekularni mehanizmi vnetja, posredovanega z mtDNA. Celice 2021, 10, 2898. [CrossRef]

46. ​​Huang, Y.; Zhou, JH; Zhang, H.; Canfran-Duque, A.; Singh, AK; Perry, RJ; Shulman, GI; Fernandez-Hernando, C.; Min, W. pomanjkanje TRX2 rjave maščobe aktivira mtDNA-NLRP3, da poslabša termogenezo in zaščiti pred inzulinsko rezistenco, ki jo povzroči prehrana. J. Clin. Investirajte. 2022, 132, e148852. [CrossRef]

47. Wang, L.; Liu, T.; Yang, S.; Sonce, L.; Zhao, Z.; Li, L.; Ona, Y.; Zheng, Y.; Ja, X.; Bao, Q.; et al. Onesnaževalci perfluoroalkilne snovi aktivirajo prirojeni imunski sistem preko vnetja AIM2. Nat. Komun. 2021, 12, 2915. [CrossRef]

48. Shen, J.; Wang, C.; Li, D.; Xu, T.; Myers, J.; Ashton, JM; Wang, T.; Zuščik, MJ; McAlinden, A.; O'Keefe, RJ DNA metiltransferaza 3b uravnava homeostazo sklepnega hrustanca s spreminjanjem metabolizma. JCI Insight. 2017, 2, e93612. [CrossRef]

49. Damal, VS; Ebert, SM; Lim, HW; Kim, J.; Ti, D.; Jung, BC; Palacios, HH; Tcheau, T.; Adams, CM; Kang, S. Nujna vloga DNMT3A pri vzdržljivostni vadbi z zatiranjem. g ALDH1L1-posredovan oksidativni stres. Embo. J. 2021, 40, e106491.

50. Liu, Q.; Li, H.; Guo, L.; Chen, Q.; Gao, X.; Li, PH; Tang, N.; Guo, X.; Deng, F.; Wu, S. Učinki kratkotrajne osebne izpostavljenosti onesnaženemu zraku na ravni metilacije mitohondrijske DNA trombocitov in potencialno ublažitev z dodatkom L-arginina. J. Hazard. Mater. 2021, 417, 125963. [CrossRef]

51. Wang, Y.; Gao, J.; Wu, F.; Lai, C.; Li, Y.; Zhang, G.; Peng, X.; Ju, S.; Yang, J.; Wang, W.; et al. Biološke in epigenetske spremembe mitohondrijev, vključenih v celično replikativno in z vodikovim peroksidom povzročeno prezgodnje staranje človeških embrionalnih pljučnih fibroblastov. Ecotoxicol. Env. Saf 2021, 216, 112204. [CrossRef] [PubMed]

52. Cao, K.; Lv, W.; Wang, X.; Dong, S.; Liu, X.; Yang, T.; Xu, J.; Zeng, M.; Zou, X.; Zhao, D.; et al. Hipermetilacija jetrnega mitohondrija ND6 izzove sistemsko insulinsko odpornost. Adv. Sci (Weinh) 2021, 8, 2004507. [CrossRef] [PubMed]

53. Liu, Y.; Pesem, F.; Yang, Y.; Yang, S.; Jiang, M.; Zhang, W.; Ma, Z.; Gu, X. Prenos metilacije mitohondrijske DNA in pooperativni delirij pri miših. EUR. J. Anaesthesiol. 2022, 39, 133–144. [CrossRef] [PubMed]

54. Zhang, J.; Shang, J.; Wang, F.; Huo, X.; Sonce, R.; Ren, Z.; Wang, W.; Yang, M.; Li, G.; Gao, D.; et al. Zmanjšana metilacija mitohondrijske regije D-zanke povzroči povečanje števila kopij mitohondrijske DNA v CADASIL-u. Clin. Epigenetika 2022, 14, 2. [CrossRef] [PubMed]

Jun Feng 1,2, Zhaowei Chen 1,2,†, Wei Liang 1,2, Zhongping Wei 1,2 in Guohua Ding 1,2,

1 oddelek za nefrologijo, bolnišnica Renmin Univerze Wuhan, Wuhan 430060, Kitajska

2 Raziskovalni inštitut za nefrologijo in urologijo Univerze Wuhan, Wuhan 430060, Kitajska