Drugi del Postbiotiki in ledvična bolezen

Postbiotiki pri boleznih, ki niso povezane z ledvicami

Podatki o postbiotikih v študijah na ljudeh so omejeni. Salminen et al. je nedavno razpravljal o kliničnih postbiotičnih študijah pri odraslih in pediatričnih kohortah, opredeljenih v Cochrane Central registraciji kontroliranih preskušanj in v iskanju zbirke podatkov MEDLINE za randomizirana kontrolirana preskušanja (RCT), kohortne študije in metaanalize pri odraslih in otrocih [5] (tabele 1 in 2) [24–54]. Identificirali so petnajst kliničnih preskušanj s postbiotiki. Tri študije so testirale postbiotike pri črevesnih boleznih, dve pri sindromu razdražljivega črevesa (IBS) in ena pri kronični driski. V petih študijah so postbiotike uporabljali za zdravljenje pljučnih bolezni in bolezni dihal. Preostali so bili bolniki z rakom, obstruktivno zlatenico, tuberkulozo in Helicobacter pylori. Trije izmed njih so bili namenjeni zdravljenju kroničnega stresa ali izboljšanju vnetnega odziva in učinkovitosti med treningom [31]. Od teh študij jih je enajst uporabilo inaktivirane bakterije in štiri bakterijske lizate.

Več študij je poročalo o učinkovitosti peroralne uporabe. Inaktivirani Lactobacillus acidophilus pri bolnikih s Helicobacter pylori, zdravljenih z rabeprazolom, klaritromicinom in amoksicilinom, je povzročil višjo stopnjo izkoreninjenja kot samo antibiotiki (p=0.02) [24]. Pri bolnikih z IBS je toplotno inaktivirana Bifidobacterium bifidum MIMBb75 zmanjšala bolečino v primerjavi s placebo skupino [26]. Bolniki s kronično drisko, zdravljeni s toplotno uničenim L. acidophilus LB (Lacteol Fort), so prav tako pokazali izboljšane simptome [27]. Študenti medicine, zdravljeni s toplotno inaktiviranim sevom L. gasseri CP2305, so pokazali pomembno zmanjšanje anksioznosti in motenj spanja (p < 0,05) [30]. Pri nedonošenčkih je en RCT opazil zmanjšano incidenco trebušne distenzije in nižji fekalni kalprotektin (p=0.001) pri zdravljenju s formulo, fermentirano z Bifidobacterium breve in S. thermophilus [44]. Sistematični pregled, ki je upošteval štiri študije pri zdravih dojenčkih, je pokazal, da lahko fermentirana formula pomaga pri gastrointestinalnih simptomih [55]. Metaanaliza štirih RCT, ki so vključevali otroke z akutnim gastroenteritisom, je pokazala, da je Lactobacillus acidophilus LB, inaktiviran s toploto, skrajšal trajanje driske pri hospitaliziranih bolnikih, ne pa tudi pri ambulantnih bolnikih, v primerjavi s placebom [45–47]. V postbiotskem preskušanju je toplotno inaktiviran Lacticaseibacillus paracasei CBA L74 preprečil pogoste nalezljive bolezni pri otrocih, ki so obiskovali vrtec, verjetno s spodbujanjem prirojene ali pridobljene imunosti [49]. Drugo klinično preskušanje je potrdilo, da bi lahko bil dodatek s posnetim kravjim mlekom, fermentiranim z L. paracasei CBA L74, veljaven pristop k preprečevanju pogostih nalezljivih bolezni pri otrocih [50]. Nazadnje je ena študija preučevala dopolnjevanje začetne formule za dojenčke z viabilnim ali toplotno inaktiviranim L. slavni GG in ugotovila, da je le viabilni L. slavni GG lahko učinkovita strategija za zdravljenje alergije na kravje mleko in atopičnega ekcema [52].

Na splošno je malo dokazov, ki kažejo, da imajo lahko postbiotiki ugodne učinke pri zdravljenju bolezni, in to je treba podrobno raziskati v dobro načrtovanih kontroliranih kliničnih preskušanjih.

Kliknite tukaj, če želite izvedeti, kaj je Cistanche

Postbiotiki pri boleznih ledvic

Kolikor nam je znano, doslej ni bilo izvedenih študij na ljudeh, ki bi preučevale uporabo postbiotikov pri boleznih ledvic. Vendar pa je iskanje po PubMed, opravljeno maja 2022, odkrilo več predkliničnih študij, ki so proučevale vlogo in delovanje postbiotikov pri boleznih, povezanih z ledvicami, na živalskih modelih (dodatni materiali). Pri tem iskanju smo našli tudi rokopise, objavljene med letoma 2020–2022, ki so uporabljali izraz "postbiotik" za označevanje spojin, ki se ne bi štele za postbiotike v skladu s konsenzno definicijo iz leta 2019 [5]. V zvezi s tem sta maslena kislina kratke verige maščobne kisline (SCFA) in njen derivat N-[2-(2-butirilamino-etoksi)-etil]-butiramid (BA-NH-NH-BA) jih proizvaja Cutibacterium acnes in poročajo, da topijo kalcijev fosfat [56]. Študija, ki je lokalno uporabljala BA-NH-NH-BA na mišjem modelu uremičnega srbenja, je to spojino obravnavala kot postbiotik [56]. Vendar to ni v skladu z novo definicijo, ki jo je predlagal svet ISAAP, saj samega prečiščenega mikrobnega metabolita ni mogoče šteti za postbiotik [56].

Več študij o postbiotikih in boleznih ledvic ni bilo zelo informativnih, saj so preučevali zdrave živali ali pa so bile preveč predhodne in niso obravnavale in vivo in funkcionalnih posledic po dajanju. Pri starih ali odraslih miših je zdravljenje s probiotiki ali mešanico probiotikov in postbiotikov (sevi Lactobacillus in Bifidobacterium ter njihove postbiotične spojine, izbrane zaradi potencialne antioksidativne aktivnosti) zmanjšalo oksidativni stres, kot je bilo ocenjeno z MDA (malondialdehidom) v ledvicah [57]. Vendar pa vpliv na delovanje ledvic ni bil ocenjen in formalno ni bilo ocenjeno, ali je kombinacija postbiotikov in probiotikov dodana učinku samih probiotikov, čeprav so v skupinah z višjimi odmerki opazili trend večjega učinka.

Petnajst tednov diete, dopolnjene s postbiotikom na osnovi mlečnokislinskih bakterij pri zdravih samcih kuncev, ni bilo povezano z razlikami v parametrih delovanja ledvic, vključno s sečnino in kreatininom v serumu [58]. Glede na zasnovo je treba to študijo obravnavati kot varnostno študijo, saj vpliv na bolezensko stanje ni bil ocenjen.

Postbiotik OM-85 je standardiziran lizat 21 bakterijskih sevov, ki jih pogosto najdemo v človeških dihalnih poteh, ki je v kliničnih preskušanjih za različna respiratorna stanja in je že odobren v več evropskih državah [59]. EMA omejuje njegovo uporabo na preprečevanje ponavljajočih se okužb dihal [60]. Klinično preskušanje, ki preiskuje otroke po prvi epizodi idiopatskega nefrotskega sindroma, še ni izbrano (NCT05044169), vendar načrtuje vključitev 83 bolnikov, ki jim bodo dajali OM-85 6 mesecev po remisiji s primarnim opazovanim rezultatom ene letna stopnja preživetja brez recidiva. Ker pred ponovitvijo nefrotskega sindroma pogosto pride do okužb, se domneva, da OM-85 zmanjša incidenco bakterijskih okužb dihal in tako zmanjša ponovitve, povezane z okužbo. Na žalost primerjava s placebom ni bila upoštevana, zaradi česar je rezultate preskušanja težko interpretirati. V kultiviranih epitelijskih celicah, vključno z opičjimi celicami Vero E6, pridobljenimi iz ledvic, je OM-85 znižal ACE2 in TMPRSS2 in posledično zaviral okužbo celic SARS-CoV-2 [61]. Čeprav so ti rezultati obetavni, odsotnost in vivo in kliničnih študij ovira prevedljivost in uporabnost teh opazovanj. Kljub na splošno šibkim in predhodnim podatkom o postbiotikih in ledvični bolezni so poročali o obetavnih, predvsem predkliničnih rezultatih za postbiotike pri hiperoksaluriji, AKI, ledvični bolezni, ki jo povzroča prehrana z visoko vsebnostjo maščob, in hipertenziji, kot je opisano spodaj.

Cistanche tubulosa

Postbiotiki pri hiperoksaluriji: lizati Oxalobacter formigenes

Pri hiperoksaluriji povečana absorpcija oksalata iz prehrane ali endogena proizvodnja oksalata povzroči povečano izločanje oksalata z urinom, kar lahko vodi do urolitiaze kalcijevega oksalata (CaOx) in tvorbe kristalov CaOx v ledvičnem tkivu, kar lahko povzroči ledvično kalkulacijo in sčasoma do odpovedi ledvic. in sistemsko odlaganje CaOx ali oksaloza [62]. Kristali CaOx lahko povzročijo poškodbo ledvic, vnetje in tubularno obstrukcijo, ki povzroči progresivno izgubo ledvične funkcije, kar sčasoma povzroči potrebo po nadomestnem zdravljenju ledvic v najhujših primerih [63–65]. Hiperoksalurija je posledica prekomerne proizvodnje oksalata v jetrih, ki jo povzročijo genetske motnje presnove glioksilata (primarna hiperoksalurija) ali zaužitja prekurzorjev oksalata, ali povečane absorpcije oksalata v črevesju (sekundarna hiperoksalurija). Sekundarna hiperoksalurija je pogostejša in običajno blažja od primarne hiperoksalurije in jo je mogoče zdraviti z dieto (dieta z nizko vsebnostjo oksalata in kalcijem). Vendar pa lahko hiperoksalurija povzroči AKI, če je zaužitje oksalata nenadoma prekomerno (npr. iztiskanje soka), zlasti če je to povezano z zmanjšano razpoložljivostjo kalcija v črevesju (npr. med malabsorpcijo maščobe, saj maščoba kelatira kalcij), saj se kristali kalcijevega oksalata v črevesju ne absorbirajo, ampak se izločijo z blatom .

Primarna hiperoksalurija tipa 1 (PH1) je redka genetska bolezen, ki jo povzroča pomanjkljiva aktivnost encima jetrne alanin-glioksilat transaminaze. Ker gre za najhujšo obliko hiperoksalurije, je bilo veliko truda vloženega v razvoj novih terapij. Trenutne možnosti zdravljenja za PH1 so neoptimalne. Do danes se podporna zdravljenja osredotočajo na visok vnos tekočine in zaviralce kristalizacije ter zdravljenje s piridoksinom [66]. Morebitni razvoj odpovedi ledvic pa je povezan z oksalozo in prezgodnjo smrtjo. Presaditev jeter obnovi aktivnost encima jetrne alanin-glioksilat transaminaze. Nove terapije, ki temeljijo na interferenci RNA (RNAi), lahko ciljajo na encime navzgor in zmanjšajo ali preprečijo proizvodnjo oksalata. Za to sta EMA in FDA že odobrili lumasiran, ki cilja na jetrno glikolat oksidazo (GO), medtem ko nedosiran, ki cilja na jetrno laktat dehidrogenazo A (LDH-A), trenutno poteka v RCT [67].

Izvleček cistanke in prah cistanke

Probiotike in v zadnjem času postbiotike so preučevali za zdravljenje predklinične hiperoksalurije in humane PH. O. formigenes je anaerobna bakterija, ki jo najdemo v črevesju in lahko pomaga zmanjšati tveganje za nastanek urinskih oksalatnih kamnov [68,69]. O. formigenes se za svojo rast zanaša izključno na oksalat in je ključna bakterija, ki razgrajuje oksalate in preprečuje toksičnost za ledvice pri živalih, hranjenih z rastlinsko prehrano, bogato z oksalati [69]. Klinične študije kažejo na povezavo med odsotnostjo O. formigenes v črevesju ter razvojem bolezni oksalatnega kamna in hiperoksalurije [70–72]. Zanimivo je, da je zdravljenje bodisi s celim O. formigenes za koloniziranje črevesja (tj. probiotiki) ali inkapsuliranimi lizati O. formigenes (tj. postbiotiki) zmanjšalo izločanje oksalata v urinu pri podganah [73]. Umetna ali naravna kolonizacija kontrolnih podgan Sprague-Dawley z O. formigenes je pospešila razgradnjo oksalata, obstajajo pa tudi dokazi o fizični interakciji s sluznico, ki sproži izločanje oksalata v debelem črevesu. Zmanjšalo se je tudi izločanje oksalata z urinom. V dolgotrajnejših študijah se je nefrokalcinoza zmanjšala [74]. Zanimivo je, da je kalcij v prehrani vplival na sposobnost vzdrževanja kolonizacije O. formigenes, ki je bila obstojna le, ko je bil kalcij v prehrani nizek, tj. ko je bila količina razpoložljivega kalcija za vezavo na oksalat majhna [73]. To bi povzročilo težave pri učinkovitosti terapije z živo O. formigenes, saj bi se potencialne koristi O. formigenes na absorpcijo oksalata v črevesju lahko izravnale s potrebo po vzdrževanju diete z nizko vsebnostjo kalcija. Koristi probiotikov je mogoče reproducirati z uporabo postbiotičnih enterično obloženih inkapsuliranih liofiliziranih lizatov O. formigenes dvakrat na dan pet dni, kar je prav tako zmanjšalo izločanje oksalata z urinom za 50 odstotkov in podpiralo izločanje oksalata v debelem črevesu pri podganah s hiperoksalurijo z ledvično insuficienco [73]. Domnevali so, da ima lizat O. formigenes sekretagogno funkcijo in encimski razgradni učinek na luminalni oksalat. Želatinske kapsule, uporabljene v študiji, so vsebovale liofiliziran lizat seva O. formigenes, oksalil CoA in tiamin pirofosfat (8:1:1) in tako ustrezajo trenutni definiciji postbiotika ISAAP. Žal primerjava dobljenih rezultatov s probiotikom (živa O. formigenes) in postbiotikom (zamrznjena O. formigenes) ni mogoča, saj so bile mrtve bakterije testirane samo na podganah z ledvično insuficienco, povzročeno z enostransko nefrektomijo, in ne na zdravih podganah [ 73]. Ti rezultati podpirajo zamisel, da bi lahko postbiotik O. formigenes prispeval k vzdrževanju ravnovesja med ledvičnim in enteričnim oksalatom [73], vendar je treba učinkovitost postbiotika potrditi v kliničnih študijah. Če je učinkovit pri zmanjšanju obremenitve z oksalati in vivo pri ljudeh, lahko postbiotični O. formigenes obravnava več težav, povezanih s postbiotičnim O. formigenes: težave pri rasti in ohranjanju pri življenju strogega anaerobnega organizma, potencialno negativen vpliv diet, ki vsebujejo kalcij (a trenutno priporočilo za preprečevanje absorpcije oksalata) o ohranjanju kolonizacije O. formigenes in vivo in negativnem vplivu tečajev antibiotikov na kolonizacijo O. formigenes [75,76]. Kot dodatna potencialna ovira za uspeh zdravljenja s prebiotiki O. formigenes je kolonizacija povezana z bolj zapleteno mikrobioto (večja alfa-diverziteta) in povezava O. formigenes z drugimi številnimi taksoni, za katere je znano, da jih prav tako spodbuja oksalat pri glodavcih. modelira bolje diferencirano črevesno mikrobioto pri bolnikih z boleznijo sečnih kamnov in živih posameznikih brez bolezni sečnih kamnov [75,77,78]. Te ugotovitve kažejo, da lahko O. formigenes bolje ščiti pred boleznimi, povezanimi z oksalatom, v povezavi z drugimi komponentami mikrobiote. Sčasoma se lahko oblikujejo postbiotiki, ki spodbujajo to povezano mikrobioto.

Cistanche dodatek

More recently, O. formigenes culture conditioned medium was found to increase oxalate uptake (>2,4-krat) v človeških črevesnih celicah Caco-2-BEE v primerjavi s kontrolnim medijem [68]. Nasprotno pa kondicionirani medij iz Lactobacillusa ni spodbudil privzema oksalata. Opaženo povečanje transporta oksalata bi lahko vključevalo signalizacijo preko protein kinaze A (PKA), saj je to zaviral H89 in zahteval transport s 4,4'-diizotiocianostilbenom-2,2'-disulfonsko kislino (DIDS), občutljivim anionski izmenjevalec. Obstajata dva dobro znana anionska izmenjevalca, občutljiva na DIDS: SLC26A2 (znan tudi kot SulfateAnion Transporter 1 in diastrophic dysplasia sulfate transporter, DIDST) in SLC26A6 (znan tudi kot CFEX in PAT1). Izločitev SLC26A6 z uporabo siRNA je privedla do 50-odstotnega zmanjšanja transporta oksalata v Caco-2-BEE, zdravljenih s kondicioniranim medijem (68). Teh rezultatov niso poustvarili drugi (79), vendar je treba poudariti, da sta oba skupine testirale različne seve O. formigenes, za katere je bilo prej dokazano, da spodbujajo transport oksalata v koloniziranem mišjem črevesju: sev Oxalobacter v ovčjem vampu (OxB, ATTC #35274) (68] in človeški sev Oxalobacter (HC-1) (79]. In vivo je bilo pri miših PH1, zdravljenih s kondicioniranim medijem O. formigenes, postbiotikom (rektalno dajanje), izločanje oksalata v urinu znatno zmanjšano (32,5 odstotka), izločanje oksalata v distalnem debelem črevesu pa se je povečalo (42 odstotkov) (68Slika 3 Tako postbiotik O. formigenes OxB, ATTC #35274 kondicioniran medij modulira transport oksalata tako v in vitro kultiviranih človeških črevesnih epitelnih celicah kot in vivo v mišjem debelem črevesu. Kljub temu ta opažanja morda ne veljajo za druge seve Oxalobacter. Novejša študija opazili, da je povečanje pretoka oksalata skozi debelo črevo miši, koloniziranih z živim Oxalobacterjem, še vedno opaženo pri miših s pomanjkanjem apikalnih prenašalcev oksalata Slc26a6 in Slc26a3/Dra (80], kar kaže, da so morda vključeni tudi drugi prenašalci oksalata (79).

Postbiotic preparations of O. formigenes should not be confused with Oxabacttm, a lyophilized O. formigenes formulation that aims at colonizing the gut with live 0. formigenesOxabactrm is a capsule containing lyophilized O. formigenes, strain HC-1 (>10 odstotkov do<510colony forming units per dose). Since lyophilization does not kill bacteria, Oxabactrm is considered a probiotic. However, Oxabact will be discussed in certain detail as, similar to other prebiotics, the ratio of live/dead bacteria could change during the shelf life resulting in variable postbiotic contents whose contribution to any efficacy result remains understudied.

Oxabact™ je bil preizkušen v različnih RCT: v fazi II, odprtem preskušanju, namenjenem bolnikom s PH1 na dializi, je 24-mesečno dajanje zdravila Oxabact™ znižalo raven oksalata v plazmi in izboljšalo ali stabiliziralo srčno delovanje ter klinično stanje v primerjavi s placebom. [81]. Oxabact™ je tudi izboljšal klinično napredovanje bolezni pri dojenčku s hudo PH1 [82]. Vendar s placebom nadzorovana preskušanja niso bila tako uspešna. Najnovejše, dvojno slepo, s placebom nadzorovano randomizirano preskušanje faze III je raziskalo učinkovitost zdravila Oxabact™, peroralnega dajanja 1 leto, pri zniževanju ravni oksalata pri bolnikih s PH, vendar ni uspelo odkriti pomembne razlike v oksalatu v plazmi v primerjavi s placebom (str=0.06) [83]. Druge študije z zdravilom Oxabact™ prav tako niso opazile razlik v primerjavi s placebom, vključno z dvema randomiziranima, s placebom nadzorovanima, dvojno slepima študijama, ki sta ocenjevali oksalat v urinu pri bolnikih s PH, zdravljenih z zdravilom Oxabact™ 24 tednov [84,85]. V zvezi s tem na Clinicaltrials.gov od 16. junija 2022 ni navedenih nobenih aktivnih preskušanj zdravila Oxabact™ in podaljšana študija faze 3 za oceno dolgoročne učinkovitosti in varnosti zdravila Oxabact™ pri bolnikih s PH (NCT03938272) je bila zaključena julija 2021. ko starševsko preskušanje ni doseglo primarne končne točke. V času prekinitve niso opazili nobene prednosti zdravila Oxabact™ za primarno končno točko raziskovanja eGFR. Zato poskusov kolonizacije ljudi z O. formigenes ni mogoče šteti za uspešne. Trenutno ni jasno, ali je to morda posledica težav z biološko uporabnostjo probiotika ali sposobnosti preživetja O. formigenes v formulacijah. Ohranjanje O. formigenes pri življenju se je izkazalo za zahtevno zaradi njegove anaerobne potrebe. Omejitev bi lahko bila tudi njegova stabilnost, saj lahko to vpliva med industrijsko predelavo in skladiščenjem. Poleg tega se lahko razmerje med živimi in mrtvimi bakterijami med rokom uporabnosti bistveno spremeni, kar vpliva na njegovo splošno učinkovitost. Zato je za premagovanje takšnih izzivov treba razmisliti o postbiotičnem pristopu z upoštevanjem različnih strategij odmerjanja in dajanja.

Reference

24. Canducci, F.; Armuzzi, A.; Cremonini, F.; Cammarota, G.; Bartolozzi, F.; Pola, P.; Gasbarrini, G.; Gasbarrini, A. Liofilizirana in inaktivirana kultura Lactobacillus Acidophilus poveča stopnjo izkoreninjenja Helicobacter Pylori. Aliment. Pharmacol. Ther. 2000, 14, 1625–1629. [CrossRef] [PubMed]

25. Tarrerias, AL; Costil, V.; Vicari, F.; Létard, JC; Adenis-Lamarre, P.; Aisène, A.; Batistelli, D.; Bonnaud, G.; Carpentier, S.; Dalbiès, P.; et al. Učinek inaktiviranega fermentiranega gojišča Lactobacillus LB na resnost simptomov: opazovalna preiskava pri 297 bolnikih s sindromom razdražljivega črevesja, ki prevladuje zaradi driske. kopati Dis. 2011, 29, 588–591. [CrossRef] [PubMed]

26. Andresen, V.; Gschossmann, J.; Layer, P. Toplotno inaktivirana Bifidobacterium Bifidum MIMBb75 (SYN-HI-001) pri zdravljenju sindroma razdražljivega črevesja: multicentrično, randomizirano, dvojno slepo, s placebom kontrolirano klinično preskušanje. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2020, 5, 658–666. [CrossRef]

27. Xiao, S.-D.; Zhang, DZ; Lu, H.; Jiang, SH; Liu, HY; Wang, GS; Xu, GM; Zhang, ZB; Lin, GJ; Wang, GL Multicentrično, randomizirano, kontrolirano preskušanje s toploto uničenega Lactobacillus Acidophilus LB pri bolnikih s kronično drisko. Adv. Ther. 2003, 20, 253–260. [CrossRef] [PubMed]

28. Jones, C.; Badger, SA; Regan, M.; Clements, BW; Diamond, T.; Parks, RW; Taylor, MA Modulacija funkcije črevesne pregrade pri bolnikih z obstruktivno zlatenico z uporabo probiotika LP299v. EUR. J. Gastroenterol. Hepatol. 2013, 25, 1424–1430. [CrossRef] [PubMed]

29. Takiishi, T.; Korf, H.; Van Belle, TL; Robert, S.; Grieco, FA; Caluwaerts, S.; Galleri, L.; Spagnuolo, I.; Steidler, L.; Van Huynegem, K.; et al. Odprava avtoimunskega diabetesa z obnovitvijo antigen-specifične tolerance z uporabo gensko spremenjenega Lactococcus lactis pri miših. J. Clin. Raziskati. 2012, 122, 1717–1725. [CrossRef] [PubMed]

30. Nishida, K.; Sawada, D.; Kuwano, Y.; Tanaka, H.; Rokutan, K. Zdravstvene koristi tablet Lactobacillus gasseri CP2305 pri mladih odraslih, izpostavljenih kroničnemu stresu: randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija. Nutrients 2019, 11, 1859. [CrossRef]

31. Hoffman, JR; Hoffman, MW; Zelicha, H.; Gepner, Y.; Willoughby, DS; Feinstein, U.; Ostfeld, I. Učinek 2 tednov inaktiviranega probiotika Bacillus Coagulans na endokrine, vnetne in delovne odzive med treningom samoobrambe pri vojakih. J. moč kond. Res. 2019, 33, 2330–2337. [CrossRef]

32. Montané, E.; Barriocanal, AM; Arellano, AL; Valderrama, A.; Sanz, Y.; Perez-Alvarez, N.; Cardona, P.; Vilaplana, C.; Cardona, P.-J. Pilotno, dvojno slepo, randomizirano, s placebom nadzorovano klinično preskušanje prehranskega dopolnila Nyaditum Resae® pri odraslih z ali brez latentne okužbe s tuberkulozo: varnost in imunogenost. PLoS ONE 2017, 12, e0171294. [CrossRef] [PubMed]

33. Zhang, J.; Guo, S.; Li, C.; Jiang, X. Terapevtski učinki inhalirane inaktivirane Mycobacterium Phlei pri odraslih bolnikih z zmerno persistentno astmo. Imunoterapija 2012, 4, 383–387. [CrossRef]

34. Tandon, MK; Phillips, M.; Waterer, G.; Dunkley, M.; Comans, P.; Clancy, R. Oralna imunoterapija z inaktiviranim netipiziranim Haemophilus influenzae zmanjša resnost akutnih poslabšanj pri hudi KOPB. Skrinja 2010, 137, 805–811. [CrossRef] [PubMed]

35. Zagólski, O.; Str˛ek, P.; Kasprowicz, A.; Białecka, A. Učinkovitost polivalentnega bakterijskega lizata in avtocepiv proti bakterijski kolonizaciji zgornjih dihalnih poti s potencialnimi patogeni: naključna študija. med. Sci. Monit. 2015, 21, 2997–3002. [CrossRef] [PubMed]

36. Braido, F.; Melioli, G.; Cazzola, M.; Fabbri, L.; Blasi, F.; Moretta, L.; Canonica, GW; Študijska skupina AIACE. Sub-lingvalno dajanje polivalentnega mehanskega bakterijskega lizata (PMBL) pri bolnikih z zmerno, hudo ali zelo hudo kronično obstruktivno pljučno boleznijo (KOPB) po spirometrični klasifikaciji GOLD: multicentrična, dvojno slepa, randomizirana, kontrolirana, faza IV Študija (AIACE Study: Advanced Imunological Approach in COPD Exacerbation). Pulm. Pharmacol. Ther. 2015, 33, 75–80. [CrossRef] [PubMed]

37. Braido, F.; Melioli, G.; Candoli, P.; Cavalot, A.; Di Gioacchino, M.; Ferrero, V.; Incorvaia, C.; Mereu, C.; Ridolo, E.; Rola, G.; et al. Bakterijski lizat Lantigen B zmanjša število akutnih epizod pri bolnikih s ponavljajočimi se okužbami dihalnih poti: rezultati dvojno slepega, s placebom kontroliranega, multicentričnega kliničnega preskušanja. Immunol. Lett. 2014, 162, 185–193. [CrossRef]

39. Krusteva, E.; Hristova, S.; Damjanov, D.; Bogdanov, A.; Altaparmakov, I.; Pacelli, E. Klinična študija vpliva pripravka DEODAN na levkopenijo, povzročeno s citostatiki. Int. J. Immunopharmacol. 1997, 19, 487–492. [CrossRef]

39. Indrio, F.; Ladisa, G.; Mauton, A.; Montagna, O. Vpliv fermentirane formule na velikost timusa in PH blata pri zdravih donošenih dojenčkih. Pediatr. Res. 2007, 62, 98–100. [CrossRef]

40. Morisset, M.; Aubert-Jacquin, C.; Soulaines, P.; Moneret-Vautrin, D.-A.; Dupont, C. Nehidrolizirana, fermentirana mlečna formula zmanjša prebavne in dihalne dogodke pri dojenčkih z visokim tveganjem za alergijo. EUR. J. Clin. Nutr. 2011, 65, 175–183. [CrossRef]

41. Mullié, C.; Yazourh, A.; Thibault, H.; Odou, M.-F.; Singer, E.; Kalač, N.; Kremp, O.; Romond, M.-B. Povečan odziv črevesnih protiteles, specifičnih za poliovirus, sovpada s spodbujanjem Bifidobacterium Longum-Infantis in Bifidobacterium Breve pri dojenčkih: randomizirano, dvojno slepo, s placebom kontrolirano preskušanje. Pediatr. Res. 2004, 56, 791–795. [CrossRef]

42. Thibault, H.; Aubert-Jacquin, C.; Goulet, O. Učinki dolgoročne porabe fermentirane formule za dojenčke (z Bifidobacterium Breve C50 in Streptococcus Thermophilus 065) na akutno drisko pri zdravih dojenčkih. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2004, 39, 147–152. [CrossRef] [PubMed]

43. Roy, P.; Aubert-Jacquin, C.; Avart, C.; Gontier, C. Prednosti zgoščene formule za dojenčke z aktivnostjo laktaze pri obvladovanju benignih prebavnih motenj pri novorojenčkih. Arh. Pediatr. 2004, 11, 1546–1554. [CrossRef] [PubMed]

44. Campeotto, F.; Suau, A.; Kapel, N.; Magne, F.; Viallon, V.; Ferraris, L.; Waligora-Dupriet, A.-J.; Soulaines, P.; Leroux, B.; Kalač, N.; et al. Fermentirana formula pri nedonošenčkih: klinična toleranca, črevesna mikrobiota, znižana regulacija fekalnega kalprotektina in povečana regulacija fekalnega sekretornega IgA. Br. J. Nutr. 2011, 105, 1843–1851. [CrossRef] [PubMed]

45. Liévin-Le Moal, V.; Sarrazin-Davila, LE; Servin, AL Eksperimentalna študija in randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano klinično preskušanje za oceno antisekretornega delovanja seva Lactobacillus Acidophilus LB proti nerotavirusni driski. Pediatrics 2007, 120, e795–e803. [CrossRef]

46. ​​Salazar-Lindo, E.; Figueroa-Quintanilla, D.; Caciano, MI; Reto-Valiente, V.; Chauviere, G.; Colin, P.; Študijska skupina Lacteol. Učinkovitost in varnost Lactobacillus LB pri zdravljenju blage akutne driske pri otrocih. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2007, 44, 571–576. [CrossRef]

47. Simakachorn, N.; Pichaipat, V.; Rithipornpaisarn, P.; Kongkaew, C.; Tongpradit, P.; Varavithya, W. Klinična ocena dodajanja liofiliziranega, toplotno uničenega Lactobacillus Acidophilus LB k peroralni rehidracijski terapiji pri zdravljenju akutne driske pri otrocih. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2000, 30, 68–72. [CrossRef]

49. Kaila, M.; Isolauri, E.; Saxelin, M.; Arvilommi, H.; Vesikari, T. Preživetje v primerjavi z inaktiviranim sevom Lactobacillus GG pri akutni rotavirusni driski. Arh. Dis. Otrok. 1995, 72, 51–53. [CrossRef]

49. Nocerino, R.; Paparo, L.; Terrin, G.; Pezzella, V.; Amoroso, A.; Cosenza, L.; Cecere, G.; De Marco, G.; Micillo, M.; Albano, F.; et al. Kravje mleko in riž, fermentiran z Lactobacillus paracasei CBA L74, preprečujeta nalezljive bolezni pri otrocih: randomizirano kontrolirano preskušanje. Clin. Nutr. 2017, 36, 118–125. [CrossRef]

50. Corsello, G.; Carta, M.; Marinello, R.; Picca, M.; De Marco, G.; Micillo, M.; Ferrara, D.; Vigneri, P.; Cecere, G.; Ferri, P.; et al. Preventivni učinek kravjega mleka, fermentiranega z Lactobacillus paracasei CBA L74, na pogoste nalezljive bolezni pri otrocih: multicentrično randomizirano kontrolirano preskušanje. Nutrients 2017, 9, 669. [CrossRef]

51. Sharieff, W.; Bhutta, Z.; Schauer, C.; Tomlinson, G.; Zlotkin, S. Mikrohranila (vključno s cinkom) zmanjšajo drisko pri otrocih: Pakistanska študija driske. Arh. Dis. Otrok. 2006, 91, 573–579. [CrossRef]

53. Kirjavainen, PV; Salminen, SJ; Isolauri, E. Probiotične bakterije pri zdravljenju atopične bolezni: poudarjanje pomena sposobnosti preživetja. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2003, 36, 223–227. [CrossRef] [PubMed]

53. Peng, G.-C.; Hsu, C.-H. Učinkovitost in varnost s toploto uničenih Lactobacillus Paracasei za zdravljenje celoletnega alergijskega rinitisa, ki ga povzroča hišna pršica. Pediatr. Alergijski imunol. 2005, 16, 433–438. [CrossRef] [PubMed]

54. Rampengan, NH; Manoppo, J.; Warouw, SM Primerjava učinkovitosti med živimi in ubitimi probiotiki pri otrocih z malabsorpcijo laktoze. Jugovzhodna Azija J. Trop. med. Javno zdravje 2010, 41, 474–481. [PubMed]

55. Szajewska, H.; Skórka, A.; Pie´scik-Lech, M. Fermentirane formule za dojenčke brez živih bakterij: sistematični pregled. EUR. J. Pediatr. 2015, 174, 1413–1420. [CrossRef]

56. Keshari, S.; Wang, Y.; Gospod, DR; Wang, S.-M.; Yang, W.-C.; Chuang, T.-H.; Chen, C.-L.; Huang, C.-M. Skin Cutibacterium Acnes posreduje pri fermentaciji za zatiranje srbenja, ki ga povzroča kalcijev fosfat: derivat maslene kisline s potencialom za uremični pruritus. J. Clin. med. 2020, 9, 312. [CrossRef]

57. Lin, W.-Y.; Lin, J.-H.; Kuo, Y.-W.; Chiang, P.-FR; Ho, H.-H. Probiotiki in njihovi metaboliti zmanjšajo oksidativni stres pri miših srednjih let. Curr. Microbiol. 2022, 79, 104. [CrossRef]

58. Díaz Cano, JV; Argente, M.-J.; García, M.-L. Vpliv postbiotika na osnovi mlečnokislinskih bakterij na kakovost semena in zdravje kunčjih samcev. Živali 2021, 11, 1007. [CrossRef]

59. Obvestilo sekretariatu CHMP/EMA o napotitvi v skladu s členom 31 Direktive 2001/83/ES. Dostopno na spletu: https: //www.ema.europa.eu/en/documents/referral/bacterial-lysate-medicines-article-31-referral-notification_en.pdf (dostopano 5. junija 2022 ).

60. EMA/351772/2019 Zdravila z bakterijskim lizatom za bolezni dihal, ki se uporabljajo samo za preprečevanje ponavljajočih se okužb. Na voljo na spletu: https://www.ema.europa.eu/en/documents/press-release/bacterial-lysate-medicines-respiratory-conditionsbe-used-only-prevention-recurrent-infections_en.pdf (dostopano 5. junija 2022).

62. Pivniouk, V.; Pivniouk, O.; DeVries, A.; Uhrlaub, JL; Michael, A.; Pivniouk, D.; VanLinden, SR; Conway, MY; Hahn, S.; Malone, SP; et al. Bakterijski lizat OM-85 zavira okužbo epitelijskih celic s SARS-CoV-2 z znižanjem ekspresije receptorjev SARS-CoV-2. J. Alergijska klinika. Immunol. 2022, 149, 923–933.e6. [CrossRef]

62. Bacchetta, J.; Wood, KD Primarna hiperoksalurija tipa 1: čas za najboljšo uro? Clin. Ledvica J. 2022, 15, i1–i3. [CrossRef]

64. Robijn, S.; Hoppe, B.; Vervaet, BA; D'Haese, PC; Verhulst, A. Hiperoksalurija: črevesno-ledvična os? Kidney Int. 2011, 80, 1146–1158. [CrossRef]

64. Witting, C.; Langman, CB; Assimos, D.; Baum, MA; Kausz, A.; Milliner, D.; Tasian, G.; Worcester, E.; Allain, M.; West, M.; et al. Patofiziologija in zdravljenje črevesne hiperoksalurije. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2021, 16, 487–495. [CrossRef]

65. Demoulin, N.; Aydin, S.; Gillion, V.; Morelle, J.; Jadoul, M. Patofiziologija in zdravljenje hiperoksalurije in oksalatne nefropatije: pregled. Am. J. Kidney Dis. 2022, 79, 717–727. [CrossRef] [PubMed]

66. Gupta, A.; Somers, MJG; Baum, MA Zdravljenje primarne hiperoksalurije tipa 1. Clin. Ledvica J. 2022, 15, i9–i13. [CrossRef]

68. Dejban, P.; Lieske, JC Nova terapija za primarno hiperoksalurijo tipa 1. Curr. Opin. Nefrol. hipertenzije. 2022, 31, 344–350. [CrossRef] [PubMed]

68. Arvans, D.; Jung, Y.-C.; Antonopoulos, D.; Koval, J.; Granja, I.; Bashir, M.; Karrar, E.; Roy-Chowdhury, J.; Musch, M.; Asplin, J.; et al. Bioaktivni dejavniki, pridobljeni iz Oxalobacter Formigenes, spodbujajo transport oksalata s črevesnimi epitelnimi celicami. J. Am. Soc. Nefrol. 2017, 28, 876–887. [CrossRef] [PubMed]

69. Daniel, SL; Moradi, L.; Paiste, H.; Les, KD; Assimos, DG; Holmes, RP; Nazzal, L.; Hatch, M.; Knight, J. Štirideset let Oxalobacter formigenes, Gutsyjev specialist za razgradnjo oksalata. Appl. Okolje. Microbiol. 2021, 87, e0054421. [CrossRef] [PubMed]

70. Sidhu, H.; Schmidt, ME; Kornelij, JG; Thamilselvan, S.; Khan, SR; Hesse, A.; Peck, AB Neposredna korelacija med hiperoksalurijo/boleznijo oksalatnega kamna in odsotnostjo bakterije Oxalobacter Formigenes, ki prebiva v prebavnem traktu: možno preprečevanje z rekolonizacijo črevesja ali encimsko nadomestno terapijo. J. Am. Soc. Nefrol. 1999, 10, S334–S340. [PubMed]

71. Kleinschmidt, K.; Mahlmann, A.; Hautmann, R. Mikrobna razgradnja prehranskega oksalata v človeškem črevesju in koncentracije oksalata v urinu pri bolnikih z urolitiazo s kalcijevim oksalatom in kontrolnih osebah. Raziskati. Urol. 1994, 5, 222–224.

72. Liu, M.; Devlin, JC; Hu, J.; Volkova, A.; Battaglia, TW; Ho, M.; Asplin, JR; Byrd, A.; Loke, P.; Li, H.; et al. Mikrobni genetski in transkripcijski prispevki k razgradnji oksalata s črevesno mikrobioto v zdravju in bolezni. Elife 2021, 10, e63642. [CrossRef]

73. Hatch, M.; Kornelij, J.; Allison, M.; Sidhu, H.; Peck, A.; Freel, RW Oxalobacter Sp. Zmanjša izločanje oksalata v urinu s pospeševanjem izločanja enteričnega oksalata. Kidney Int. 2006, 69, 691–698. [CrossRef]

74. Verhulst, A.; Dehmel, B.; Lindner, E.; Akerman, ME; D'Haese, PC Zdravljenje z Oxalobacter Formigenes daje zaščitne učinke pri podganjem modelu primarne hiperoksalurije s preprečevanjem odlaganja kalcijevega oksalata v ledvicah. Urolitiaza 2022, 50, 119–130. [CrossRef] [PubMed]

75. Nazzal, L.; Francois, F.; Henderson, N.; Liu, M.; Li, H.; Koh, H.; Wang, C.; Gao, Z.; Perez, GP; Asplin, JR; et al. Učinek zdravljenja z antibiotiki na kolonizacijo mikrobioma črevesja z bakterijo Oxalobacter formigenes in izločanje oksalata v urinu. Sci. Rep. 2021, 11, 16428. [CrossRef]

76. Hiremath, S.; Viswanathan, P. Oxalobacter Formigenes: Novo upanje kot živo bioterapevtsko sredstvo pri zdravljenju ledvičnih kamnov iz kalcijevega oksalata. Anaerobe 2022, 75, 102572. [CrossRef] [PubMed]

77. Miller, AW; Choy, D.; Penniston, KL; Lange, D. Zaviranje bolezni sečnih kamnov z večvrstno bakterijsko mrežo zagotavlja zdravo oksalatno homeostazo. Kidney Int. 2019, 96, 180–188. [CrossRef]

78. Ticinesi, A.; Milani, C.; Guerra, A.; Allegri, F.; Lauretani, F.; Nouvenne, A.; Mancabelli, L.; Lugli, GA; Turroni, F.; Duranti, S.; et al. Razumevanje črevesno-ledvične osi pri nefrolitiazi: analiza sestave črevesne mikrobiote in funkcionalnosti oblikovalcev kamnov. Gut 2018, 67, 2097–2106. [CrossRef] [PubMed]

79. Whittamore, JM; Hatch, M. Vloga črevesnega transporta oksalata pri hiperoksaluriji in tvorbi ledvičnih kamnov pri živalih in človeku. Urolitiaza 2017, 45, 89–108. [CrossRef] [PubMed]

80. Hatch, M. Indukcija enteričnega izločanja oksalata z Oxalobacter Formigenes pri miših ne zahteva prisotnosti apikalnih oksalatnih transportnih proteinov Slc26A3 ali Slc26A6. Urolitiaza 2020, 48, 1–8. [CrossRef]

81. Hoppe, B.; Pellikka, PA; Dehmel, B.; Banos, A.; Lindner, E.; Herberg, U. Učinki Oxalobacter formigenes pri osebah s primarno hiperoksalurijo tipa 1 in končno odpovedjo ledvic: študija faze II. Nefrol. Dial. Presaditev. 2021, 36, 1464–1473. [CrossRef]

82. Pape, L.; Ahlenstiel-Grunow, T.; Birtel, J.; Krohne, TU; Hoppe, B. Zdravljenje z Oxalobacter Formigenes v kombinaciji z intenzivno dializo zniža oksalat v plazmi in ustavi napredovanje bolezni pri bolniku s hudo infantilno oksalozo. Pediatr. Nefrol. 2020, 35, 1121–1124. [CrossRef]

83. Ariceta, G.; Collard, L.; Abroug, S.; Moochhala, SH; Gould, E.; Boussetta, A.; Ben Hmida, M.; De, S.; Hunley, TE; Jarraya, F.; et al. EPHex: dvojno slepa, s placebom kontrolirana, randomizirana študija faze 3 za oceno dolgoročne učinkovitosti in varnosti Oxalobacter formigenes pri bolnikih s primarno hiperoksalurijo. Pediatr. Nefrol. 2022. [CrossRef]

84. Milliner, D.; Hoppe, B.; Groothoff, J. Naključna študija faze II/III za oceno učinkovitosti in varnosti peroralne uporabe Oxalobacter formigenes za zdravljenje primarne hiperoksalurije. Urolitiaza 2018, 46, 313–323. [CrossRef]

85. Hoppe, B.; Groothoff, JW; Hulton, S.-A.; Cochat, P.; Niaudet, P.; Kemper, MJ; Deschênes, G.; Unwin, R.; Milliner, D. Učinkovitost in varnost Oxalobacter formigenes za zmanjšanje oksalata v urinu pri primarni hiperoksaluriji. Nefrol. Dial. Presaditev. 2011, 26, 3609–3615. [CrossRef]

Chiara Favero 1, Laura Giordano 2, Silvia Maria Mihaila 2, Rosalinde Masereeuw 2, Alberto Ortiz 1,3,4 in Maria Dolores Sanchez-Niño 1,3,5,

1 Oddelek za nefrologijo in hipertenzijo, IIS-Fundacion Jimenez Diaz UAM, 28049 Madrid, Španija

2. oddelek za farmakologijo, Inštitut za farmacevtske vede Utrecht, Univerza Utrecht, 3584 CG Utrecht, Nizozemska

3 Redes de Investigación Cooperativa Orientadas a Resultados en Salud (RICORS) 2040, 28049 Madrid, Španija

4 Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, 28049 Madrid, Španija

5 Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, 28049 Madrid, Španija