Del Ⅰ: Patologija biosinteze aldosterona in njegovo delovanje
Apr 14, 2023
Povzetek
Aldosteron ima ključno vlogo v sistemu renin-angiotenzin-aldosteron za vzdrževanje volumna tekočine in homeostaze presnove elektrolitov. Delovanje aldosterona posredujeta mineralokortikoidni receptor in 11 -hidroksisteroid dehidrogenaza tipa 2 (11 -HSD2). Njegovo prekomerno delovanje lahko poleg kronične ledvične bolezni neposredno povzroči poškodbe tkiva v tarčnih organih, kot sta miokardna in vaskularna fibroza. Poročali so tudi, da je čezmerno delovanje aldosterona povezano z neravnovesjem presnove elektrolitov pri vnetni črevesni bolezni in razvojem pljučne bolezni. Aldosteronizem je na začetku razvrščen kot primarni in sekundarni. Primarni aldosteronizem je pogostejši in je znano, da vodi do sekundarne hipertenzije in posledične srčno-žilne poškodbe. Primarni aldosteronizem je prav tako razdeljen na različne podtipe, pri čemer so adenomi, ki proizvajajo aldosteron, najpogostejši in predstavljajo večino enostranskega primarnega aldosteronizma. Pri dvostranskem aldosteronizmu prevladujejo difuzna hiperplazija, ki proizvaja aldosteron, in majhni noduli ali noduli, ki proizvajajo aldosteron, kot glavna podtipa. Poročali so, da imajo vse te lezije, ki proizvajajo aldosteron, somatske mutacije, vključno s KCNJ5, CACNA1D, ATP1A1 in ATP2B3, ki so vse povezane s prekomerno proizvodnjo aldosterona. Med zgornjimi mutacijami so somatske mutacije v KCNJ5 najpogostejše pri adenomih, ki proizvajajo aldosteron, in so večinoma sestavljene iz čistih celic z obilno ekspresijo aldosteron sintaze. V nasprotju s tem so mutacije cacna1d v nodulih, ki proizvajajo aldosteron, ali nodulih, ki proizvajajo aldosteron, pogosto odkriti ne le pri bolnikih s primarnim hiperaldosteronizmom, temveč tudi v glomerularni regiji normalnih nadledvičnih žlez, kar lahko sčasoma privede do avtonomne proizvodnje aldosterona, kar povzroči normalno ali navidezno primarno hiperaldosteronizem, vendar podrobnosti ostajajo nejasne.
Ključne besede
aldosteron; 11 -hidroksisteroid dehidrogenaza; mineralokortikoidni receptor; patologija; primarni aldosteronizem;Izvleček Cistanche.
Za nakup kliknite tukajCistanche dodatki
Uvod
Aldosteron je ključna sestavina sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), ki vzdržuje homeostazo volumna tekočine in presnovo elektrolitov (Laragh et al. 1972, Laragh in Sealey 2011, Patel et al. 2017) in se proizvaja v nadledvični žlezi. glomerularna cona (ZG) korteksa. Aldosteron se lahko veže na mineralokortikoidni receptor (MR) in uravnava reabsorpcijo vode, natrija in kalija (Booth et al. 2002; Nakamura et al. 2016; Seccia et al. 2018). Vendar pa lahko MR aktivirajo ne samo mineralokortikoidi, kot je aldosteron, temveč tudi glukokortikoidi, vključno s kortizolom in kortikosteronom, ker imajo podobno vezavno afiniteto kot MR (Krozowski in Funder 1983; Arriza et al. 1987; Sheppard in Funder 1987). Tako ima 11 -hidroksisteroid dehidrogenaza tipa 2 (11 -HSD2) ključno vlogo pri zagotavljanju specifičnosti mineralokortikoidov z in situ razgradnjo kortizola ali pretvorbo kortizola v kortizon, ta encim pa ima majhno vezavno afiniteto za MR in , kot je poročala naša skupina, se lokalizira skupaj z MR v skoraj vseh človeških tkivih (Edwards et al. 1988; Funder et al. 1988; Hirasawa et al. 1997,1999,2000; Stewart et al. 1987; Suzuki et al. 1998; Takahashi et al. 1998). Poleg tega so poročali, da aldosteron vpliva na delovanje številnih organov, razen ledvic, vključno s srčnim tkivom, gladkimi mišicami žil, debelim črevesjem, solznimi žlezami, znojnicami in bronhialnim epitelijem, ter ima škodljive ali kompenzatorne učinke na prej omenjene organe. .
Avtonomna čezmerna proizvodnja aldosterona ali primarni aldosteronizem (PA) je običajno povezana s somatskimi mutacijami v genih, vključno s članom 5 poddružine kalijevih kanalov notranjega usmernika (KCNJ5), podenoto kalcijevih napetostno odvisnih kanalov 1D (CACNA1D), transportno podenoto ATPaze Na plus /K plus 1 (ATP1A1) in plazemska membrana ATPaze Ca2 plus transport 3 (ATP2B3) sta povezana (Zennaro et al., 2017). Poleg tega so te somatske mutacije pogosto odkrite v enostranskih ali dvostranskih adenomih, ki proizvajajo aldosteron (APA), mikrosferah, ki proizvajajo aldosteron (APM), in nodulih, ki proizvajajo aldosteron (APN), kar lahko povzroči normalen krvni tlak ali klinično pomembno PA. , čeprav njihovi podatki ostajajo neznani. Zato je v tem trenutku ključno poudariti naslednje točke; 1. aldosteron deluje v najrazličnejših tkivih in ima ključno vlogo pri njihovi patologiji; in 2. PA je pogosto stanje, ki ga je treba odkriti in zdraviti v zgodnji klinični fazi, da se izognemo njegovi takojšnji in neposlušni poškodbi organov. Zato ta članek ponuja pregled patofiziologije biosinteze aldosterona in njene vloge ter patologije PA.
Fiziološka vloga aldosterona v sistemu renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
RAAS igra ključno vlogo pri uravnavanju zunajceličnega volumna, ravnovesja natrija in kalija ter tonusa žilnega sistema v človeškem fiziološkem stanju. Prvi korak v RAAS je sinteza angiotenzinogena v jetrih. Angiotenzinogen se nato pretvori v angiotenzin (Ang) I z aktivacijo renina, ki ga uravnavajo ledvični tlačni receptorji in transport natrijevega klorida (NaCl) v glomerularnem paracelularnem aparatu do goste makule. Tako lahko spremembe v krvnem tlaku in ravnotežju elektrolitov vodijo do povečane proizvodnje renina, kar dodatno katalizira pretvorbo angiotenzinogena v Ang I kot korak, ki omejuje hitrost v sistemu. Ang I se nato pretvori v Ang II preko angiotenzinske konvertaze (ACE), ACE pa se v veliki meri sprosti iz endotelijskih celic ali drugih celic. Poročali so, da ACE-2 pretvarja Ang II v drugo izoobliko peptida RAAS Ang-(1- 7), ki oslabi Ang II in naj bi bil produkt razgradnje Ang II. Ang II se veže na receptor angiotenzina II tipa 1 (AT1R) v adrenokortikalnem ZG, kar posledično vodi do olajšanja biosinteze aldosterona. AT2R naj bi bila druga izoforma, ki nasprotuje AT1R za znižanje krvnega tlaka. Tako je z AT1R stimulirano zvišanje aldosterona končni prevladujoči dejavnik pri RAAS, ki prispeva k sistemski regulaciji volumna natrija in tekočine ter k izločanju kalija skozi ledvice. Aldosteron se veže tudi na mineralokortikoidni receptor (MR) in poveča aktivnost tubulointersticijskih Na plus kanalčkov (ENaC), tubulointersticijskih K plus kanalčkov in plazemske membrane Na plus /K plus -ATPaze. Poleg tega voda sledi medceličnemu gibanju Na plus in vzdržuje ravnovesje volumna telesnih tekočin.
Herba Cistanche
Biosinteza aldosterona v adrenokortikalnem ZG
Pri adrenokortikalnem ZG vezavi Ang II na AT1R sledi proizvodnja inozitol 1,4,5-trifosfata (IP3) in diacilglicerola (DAG) po aktivaciji za inozitol specifične fosfolipaze C (PLC). Aktiviran IP3 povzroči prehodno zvišanje ravni znotrajceličnega kalcija, kar nato aktivira proteinsko kinazo, odvisno od kalcija/kalmodulina (CaMK) in na koncu spodbuja izražanje biosinteze aldosterona v normalnem ZG nadledvične žleze z aktiviranjem vezave elementa odziva cAMP (CREB). Oba dejavnika povečata citoplazmatsko Ca in DAG aktivacijo protein kinaze C (PKC), ki deluje na protein kinazo D (PKD), da aktivira CREB za stimulacijo transkripcije steroidogenega akutnega regulativnega proteina (StAR), kar posledično poveča ravni izražanja CYP11B2 (slika 1).
Tako kot drugi kortikosteroidi je holesterol predhodnik aldosterona in se nato po aktivaciji s cepitvijo stranske verige citokroma P450 pretvori v pregnenolon (CYP11A1). Pregnenolon se nato pretvori v progesteron s 3 -hidroksisteroid dehidrogenazo (3 - HSD). 21-hidroksilaza (CYP21A2) katalizira pretvorbo progesterona v deoksikortikosteron in aldosteron sintaza (CYP11B2) nazadnje katalizira pretvorbo progesterona v aldosteron. Po drugi strani pa se kortizol proizvaja v fascikulirani coni (ZF) preko kaskade različnih encimov, ki proizvajajo hormone, ki jih stimulira adrenokortikotropni hormon (ACTH). Encimi, ki sodelujejo pri pretvorbi holesterola v 11-deoksikortizol, vključujejo CYP11A1, 17- -hidroksilazo/17,20 liazo (CYP17A1) in HSD3B. Kortizol se končno biosintetizira pod aktivacijo 11 -hidroksilaze (CYP11B1) (slika 1).
Normalne lezije nadledvične žleze, ki proizvajajo aldosteron
Nedavno smo dokazali, da pri veliki večini normalnih človeških nadledvičnih žlez aldosteron ne nastaja nujno difuzno, temveč v ZG v obliki mikronodulov, ki proizvajajo aldosteron (APM), prej znanih kot celični grozdi, ki proizvajajo aldosteron (APCC). so opredeljene kot CYP11B2-pozitivne celice ZG pod ovojnico nadledvične žleze, ki imajo običajno manjši od 10 mm v največjem premeru in jih je mogoče identificirati samo z imunoreaktivnostjo niti CYP11B1 niti CYP17A1, ki sta prisotna v teh APM. V nasprotju s CYP11B2, opisanim zgoraj, so ključni steroidogeni encimi, vključno s CYP17A1 in CYP11B1, močno izraženi v normalni coni fasciculata (ZF). Poleg tega smo nedavno poročali, da se število APM v normalnem ZG povečuje s starostjo. Ko pa se je število APM povečalo, je tudi skupno število CYP11B2-pozitivnih regij v APM pokazalo pomembno negativno korelacijo s starostjo. Skupaj ti rezultati kažejo, da naj bi bili APM-ji, neodvisni od RAAS, z bolj avtonomno in manj fiziološko proizvodnjo aldosterona povezani s staranjem, medtem ko se lahko domneva, da žariščna ali lokalizirana nodalna proizvodnja aldosterona v ZG predstavlja tudi spremembe staranja v skorji nadledvične žleze. O teh vprašanjih bomo razpravljali kasneje v tem dokumentu.
Standardizirana Cistanche
11 -Hidroksisteroid dehidrogenaza tipa 2 (11 -HSD2)
11 -HSD posredovano delovanje aldosterona v človeških tkivih
Kot je navedeno zgoraj, aldosteron deluje tako, da se veže na MR v ledvicah, debelem črevesu, žlezah slinavkah in drugih organih. Vendar pa rezultati zgodnjih študij in vitro kažejo, da ima MR enako afiniteto za glukokortikoide (npr. kortizol in kortikosteron). Zato je skušnjava špekulirati, da lahko v fizioloških pogojih, kjer je serumski kortizol veliko višji od aldosterona, MR nenehno zaseda kortizol in je malo verjetno, da bi se pri ljudeh pojavili učinki, specifični za aldosteron. Vendar pozneje objavljene ugotovitve kažejo, da se MR selektivno aktivira s pikomolarnimi ravnmi aldosterona v distalni ledvični enoti in vivo, ne pa z višjimi nanomolarnimi ravnmi kortizola. Tako razlike v vezavni afiniteti aldosterona in kortizola za študije MR in vivo in in vitro ponujajo zanimiva, a begajoča vprašanja o mehanizmu delovanja aldosterona. Zgodovinsko so bile predlagane številne zanimive hipoteze za razlago velike razlike med zgoraj omenjenimi ugotovitvami in vitro in in vivo. Na primer, domneva se, da aldosteron prečka celične membrane na bolj specifičen način kot kortizol, ali pa lahko obstaja nek neznan mehanizem za spreminjanje znotrajcelične koncentracije obeh hormonov (aldosterona in kortizola). To precej skrivnostno neskladje so končno rešile podrobne klinične študije redkih bolezni. V klinični literaturi so poročali o pomanjkanju pretvorbe kortizola v kortizon. O tej redki genetski motnji, znani tudi kot sindrom navideznega presežka mineralokortikoidov, so poročali pri otrocih, ki so pokazali izrazito hipertenzijo, zadrževanje natrija, izgubo kalija in supresijo aktivnosti renina v plazmi kljub nezaznavnim nivojem mineralokortikoidov. Kasnejša analiza je razkrila, da sam kortizol pri teh bolnikih deluje kot mineralokortikoid. Kasneje so poročali, da je zaviranje endogenega kortizola z deksametazonom odpravilo različne simptome zaradi prevelikega odmerjanja mineralokortikoidov, ti simptomi pa so se obnovili tudi po prekinitvi zdravljenja z deksametazonom. skrivnostni mehanizem te redke, a edinstvene genetske motnje je bil dokončno pojasnjen v poznih osemdesetih letih prejšnjega stoletja s preučevanjem aktivnosti 11 -hidroksisteroid dehidrogenaze (11 -HSD) in statusa tega encima, nevezane afinitete za MR v različnih aldosteronih ciljna tkiva določa specifičnost aldosterona in vivo. V ledvicah 11 -HSD katalizira kortizol in kortikosteron v kortizon oziroma 11 -dehidrokortizon, ki oba nimata sposobnosti vezave na MR. Samo aldosteron, ki ga 11 -HSD ne katalizira, lahko veže MR in na koncu povzroči specifičnost hormona v ciljnih tkivih in vivo.
Izoencim 11 -HSD: tip 1 in tip 2
Vendar pa so z odkritjem potencialne vloge encima 11 -HSD pri delovanju mineralokortikoidov poročali tudi o nekaterih nasprotujočih si ali nedoslednih ugotovitvah. Na primer, 11 -HSD se običajno izraža v jetrih, vendar sama jetra nimajo MR v nobenem tipu celic. poleg tega ni nujno, da se 11 -HSD lokalizira skupaj z MR v distalni ledvični enoti. Zgornji rezultati kažejo, da 11 -HSD lahko obstaja kot izoencim. Nadaljnje študije so poleg prvotne oblike, 11 hsd tipa 1 (11 -HSD1), razkrile tudi obstoj novega izozima ali izoforme, imenovane 11 hsd tipa 2 (11 - HSD2). 11 -HSD2 lahko presnavlja kortizol v kortizon in nikoli ne more konkurirati Mr., ki se veže na aldosteron in več 11 - HSD1 lahko inaktivira pretvorbo kortizola v aktivni kortizol. 11 - HSD1 je široko porazdeljen v človeških tkivih, kot so jetra, žilni sistem, maščobno tkivo, jajčniki, testisi in možgani. Kasneje smo uporabili dvojno imunohistokemijo in/ali imunohistokemično analizo z uporabo niza odsekov zrcalnih tkiv, da bi dokazali, da se 11 -HSD2 specifično lokalizira z MR v skoraj vseh ciljnih tkivih aldosterona, vključno z ledvicami, srčnim tkivom, gladkimi mišicami žil, debelo črevo, solzna žleza, znojnica, bronhialni epitelij in druga tkiva. Kasneje smo dokazali, da ima 11 -HSD2 ključno vlogo ne le pri fizioloških in patofizioloških učinkih aldosterona v teh človeških organih. V naslednjih razdelkih bomo nadalje obravnavali patofiziološko vlogo te zelo zanimive lokalne regulacije aldosterona.
učinki Cistanche koristi
Patologija delovanja aldosterona
Delovanje aldosterona pri vnetni črevesni bolezni
Aldosteron lahko uravnava reabsorpcijo Na plus z vezavo na MR v epitelijskih celicah kolona. Poleg tega so poročali, da vnetno črevesno bolezen (IBD), vključno z ulceroznim kolitisom ali Crohnovo boleznijo, spremlja oslabljena epitelna absorpcija Na plus. Za ulcerozni kolitis je značilna vnetna bolezen površinske sluznice od rektuma do debelega črevesa, čeprav so poročali o številnih izjemah na vztrajen način. Po drugi strani pa je Crohnova bolezen opredeljena kot transmuralno vnetje, ki lahko prizadene kateri koli del prebavil od ust do anusa, ne nujno neprekinjeno). Zgornje ugotovitve kažejo, da je lahko aldosteron vpleten v KVČB, zlasti v povezavi s klinično hudo drisko, glede na pomen aldosterona pri uravnavanju delovanja prebavil. Potrdili smo izražanje 11 -HSD2 v normalni sluznici debelega črevesa, ulceroznem kolitisu in Crohnovi bolezni. V normalni sluznici debelega črevesa je bil zaznan jasen gradient izražanja 11 -HSD2 v epiteliju debelega črevesa in kripti debelega črevesa, tj. izrazitejša difuzija na površino sluznice. Vendar je bil 11 -HSD2 zmanjšan ali celo odsoten v površinskih epitelijskih celicah, ki obdajajo hude ulcerativne lezije pri ulceroznem kolitisu. Poleg tega ravni beljakovin in mRNA 11 -HSD2 niso bile izražene ali so bile zmanjšane pri ulceroznem kolitisu v primerjavi z epitelnimi celicami debelega črevesa, ki mejijo na nevneto sluznico. Posebej pomembno je tudi, da ni bilo pomembne razlike v izražanju 11 -HSD2 med bolniki z ulceroznim kolitisom, ki so prejemali predoperativne kortikosteroide, in tistimi, ki jih niso. Ta zanimiva ugotovitev nakazuje, da ima glukokortikoidno zdravljenje bolnikov z ulceroznim kolitisom majhen učinek na izražanje 11 -HSD2 v epitelijskih celicah debelega črevesa. S študijami in vitro in modeli miši. Če povzamemo, vnetne celice ulceroznega kolitisa lahko posredujejo izražanje 11 -HSD2 po transkripcijskih in translacijskih poteh, kar vodi do nenormalne absorpcije vode in Na plus pri bolnikih, kar ima za posledico klinično pomembno drisko. Zgornje ugotovitve osvetljujejo patofiziologijo bolnikov z ulceroznim kolitisom.
