Del Ⅱ Serumska koncentracija vankomicina kot diagnostični napovedovalec nefrotoksične akutne poškodbe ledvic pri kritično bolnih bolnikih

Rezultati

Ocenili smo 63 bolnikov (slika 1), starih 54,67 ± 18,7 let, s prevlado moških (66,7 odstotka), ITM 26,1 ± 6,8 in uporabo vankomicina 11,4 ± 7,33 dni. Velika večina bolnikov (92 odstotkov) je opravila merjenje vankomicina v serumu, število odmerkov serumskih koncentracij in število prilagoditev odmerka je bilo 3,87 oziroma 1,84; 53,96 odstotka jih je bilo v koncentracijah, ki so veljale za strupene (višje od 20 mg/L), povprečno 25,5 ± 11,90 mg/L. Prevalenca AKI je bila 44,4 odstotka, pri čemer je bil najpogostejši stadij KDIGO 3 (46,4 odstotka), 46 odstotkov pa jih je umrlo.

Klinične in laboratorijske spremenljivke so prikazane v tabeli 1, značilnosti vankomicina pa so prikazane v tabeli 2, pri čemer se razlikujejo bolniki, pri katerih se je razvila AKI ali ne.

Edina spremenljivka, opredeljena kot dejavnik tveganja za AKI, je bila koncentracija vankomicina med drugim in četrtim dnevom (T2-4) v Coxovi regresijski analizi (HR=1.086, p=0 .009), brez statistično značilnih razlik v drugih spremenljivkah, kot je prikazano v tabeli 3.

Koncentracija vankomicina v serumu v T{{0}} dneh, višja od 17,53, je bila napovedovalec AKI z občutljivostjo 79,7 odstotka in specifičnostjo 83,3 odstotka z analizo krivulje ROC, z AUC {{1{{12} }}}.806 (IC 95 odstotkov 0,624–0,987, p=0.011), kot je prikazano na sliki 2. AKI se je v povprečju pojavila šesti dan uporabe vankomicina, ugotovljena vrednost pa je bila postavljena pred diagnozo AKI. za dva dni.

Based on the values of cutoff obtained by the ROC curve at 2 to 4 days, the free time curve for AKI was constructed. It was observed that in the group with serum concentration >20 mg/L je bil prosti čas za razvoj AKI nižji v primerjavi s skupino, ki je imela serumske koncentracije med 17,5 in 20 mg/L, ki je predstavljala tudi krajši prosti čas v primerjavi s skupino s serumsko koncentracijo<17.5 mg/L, log-rank <0.001 (Figure 3).

Tabela 4 prikazuje klinične in laboratorijske spremenljivke, tabela 5 pa značilnosti, povezane z vankomicinom, ki razlikujejo bolnike, ki so umrli ali preživeli.

Ko sta bili skupini analizirani s Coxovo regresijo, je bilo ugotovljeno, da sta spremenljivki starost (HR=1.13, p= 0.018), hitrost glomerulne filtracije, ocenjena s CKD-EPI (HR 1,23, p=0.015), ravni serumske koncentracije v trenutku 2 do 4 dni (HR=1.60, p=0.021) in povprečna reaktivna vrednost C-proteina (HR 1,26, p=0.011) so bili opredeljeni kot dejavniki tveganja za smrt, kot je prikazano v tabeli 6.

Based on the values of cutoff obtained by the ROC curve at 2 to 4 days, the free time curve for death was constructed. it was observed that, in the group with serum concentration>20 mg/L je bil prosti čas za razvoj AKI nižji v primerjavi s skupino, ki je imela serumske koncentracije med 17,5 in 20 mg/L, ki je predstavljala tudi nižji prosti čas v primerjavi s skupino s serumsko koncentracijo<17.5 mg/L and log-rank 0.018, as shown in Figure 4.

Diskusija

Zaradi farmakokinetičnih sprememb kritičnega bolnika, povezanih z distribucijo, izločanjem in presnovo zdravila, sta pri uporabi vankomicina še vedno prežeti dve skrbi, povezani z njegovo učinkovitostjo in varnostjo. Obstaja povečano tveganje subterapevtskih koncentracij, ki lahko ogrozijo zdravljenje in povzročijo odpornost bakterij. Po drugi strani pa gre za zdravilo, katerega glavni stranski učinek je nefrotoksičnost, s tveganjem AKI ter kratkoročnimi in dolgoročnimi težavami.

Ta študija je ocenila vpliv terapevtskega spremljanja vankomicina na klinične rezultate. Znano je, da najnižja koncentracija vankomicina v serumu med 15 in 20 mg/l ustreza površini pod krivuljo nad minimalno inhibitorno koncentracijo (AUC/MIC), ki je enaka ali večja od 400, kar določa optimalno aktivnost protimikrobnega zdravila. [10,11]. Vendar je povezava med koncentracijo vankomicina v serumu in kliničnimi izidi slabo raziskana.

Ocenjenih je bilo 182 kritično bolnih bolnikov, ki so uporabljali vankomicin, v študijo pa je bilo vključenih 63 bolnikov. Ta težava pri proučevanju nefrotoksičnosti vankomicina izhaja iz naslednjega problema: visoke koncentracije v serumu so posledica ali vzrok AKI zaradi kopičenja zdravila, ki je posledica zmanjšanja njegovega beljenja v ledvicah zaradi septičnega AKI, kot so pristopili Álvarez et. al. [12] in po ameriški smernici [11]. Zato je bila prisotnost AKI, ki je že nameščena ali se je začela pred 48 urami uporabe vankomicina, izključitveni kriterij za to študijo.

Večina kritično bolnih bolnikov (92 odstotkov) je izvedla meritev vankomicina v serumu, povprečne meritve serumskih koncentracij in prilagoditev odmerka pa so bile 3,87 oziroma 1,84. Glede na to, da je bil povprečni čas uporabe 11,43 dni in v skladu s protokolom, ki je že uveljavljen v literaturi, obstaja znak, da ni vedno serumskih koncentracij, ki jih določi in prilagodi ekipa intenzivne nege, kar lahko prispeva k subterapevtskim koncentracijam protimikrobnega zdravila. . Iwamoto et al. [13] so ugotovili povečano tveganje za AKI in nefrotoksičnost pri bolnikih, ki niso bili podvrženi spremljanju serumskih koncentracij vankomicina (OR=0.25 in p < 0.05).

Kliknite tukaj, če želite izvedetiprednosti zdravila Cistanche

Študija, ki so jo izvedli Davis et al. [14] so ocenili spoštovanje smernic, določenih z ameriškim soglasjem [11], in pokazali, da je le 19 odstotkov vprašanih ustanov uporabilo standardno definicijo za identifikacijo nefrotoksičnosti, povezane z vankomicinom. Najnovejše smernice za leto 2020 priporočajo uporabo spremljanja AUC, pridobljenega z Bayesovo metodo, namesto najnižjih koncentracij [14].

Kljub razpoložljivosti terapevtskega spremljanja zdravil je težko doseči in vzdrževati ustrezne koncentracije v serumu, zlasti v okolju intenzivne nege, zaradi zbiranja, bolnika in farmakokinetičnih variacij zdravil [8]. V naši študiji se je pojavila tudi ta težava z visokimi stopnjami toksičnih in subterapevtskih koncentracij.

AKI se je pojavil pri 44,4 odstotka bolnikov, s stopnjo umrljivosti 46 odstotkov. V povprečju je do razvoja AKI prišlo šesti dan uporabe vankomicina, kar je združljivo s podatki iz literature, v katerih se nefrotoksična AKI običajno pojavi od 4 do 8 dni po začetku zdravljenja [15,16]. Takšni podatki kažejo, da je bilo mogoče ovrednotiti vlogo nefrotoksičnosti vankomicina kot vzroka AKI pri septičnih bolnikih na oddelkih za intenzivno nego. Ker je bila vloga sepse bolj kritična kot vloga nefrotoksičnosti, bi bila incidenca AKI (skoraj 60 odstotkov) in umrljivost (več kot 70 odstotkov) večja.

Edina spremenljivka, ki je s Coxovo regresijsko analizo pokazala povezavo z AKI, je bila najvišja raven vankomicina v serumu med drugim in četrtim dnem. Razlikuje se od prejšnjih študij, ki so opredelile druge spremenljivke (uporaba vazoaktivnih zdravil, bazalni kreatinin in starost) kot napovednike AKI pri bolnikih na intenzivni negi [17,18]. V naši študiji smo ovrednotili specifično populacijo z uporabo vankomicina po sprejemu na intenzivno nego, bolniki z AKI pa so bili izključeni pred uvedbo protimikrobnega sredstva, kar bi lahko upravičilo različne dejavnike tveganja, ugotovljene v drugih študijah.

Koncentracije v serumu nad 17,53 mg/l med drugim in četrtim dnem uporabe so bile odličen napovedovalec AKI pri kritični populaciji, z AUC nad 0.8 ter občutljivostjo in specifičnostjo blizu 80 odstotkov, pred diagnozo AKI AKI v najmanj 48 urah. Vendar pa je ta vrednost znotraj razpona, ki velja za terapevtsko za hude okužbe (15–20 mg/l), kar kaže na to, da bi morale biti terapevtske koncentracije manjše pri kritični populaciji zaradi prisotnosti drugih dejavnikov tveganja za AKI: višja starost, predhodno zmanjšano delovanje ledvic delovanje, dehidracija in trajanje sepse; sočasna uporaba z drugimi nefrotoksičnimi zdravili, kot so amfotericin B, aminoglikozidi, intravenska kontrastna sredstva in diuretiki zanke; in potrebo po vazopresorjih zaradi hemodinamske nestabilnosti [19,20]. Za AKI je bila zgrajena krivulja prostega časa, ki je stratificirala koncentracije v serumu na manj kot 17,5 mg/L, med 17,5 mg/L in 20 mg/L ter nad 20 mg/L, kar kaže na krajši prosti čas in višje serumske ravni. , s pomembno razliko med krivuljami.

Cistanche tubulosa

Bosso et al. [15] so ocenili 288 bolnikov v prospektivni multicentrični študiji in odkrili AKI pri 29,6 odstotka bolnikov s serumskimi koncentracijami nad 15 mg/l in 8,9 odstotka bolnikov s koncentracijami vankomicina, nižjimi od 15 mg/l. Gupta et al. [19] so ugotovili incidenco AKI pri 27 odstotkih bolnikov, pri čemer so koncentracije vankomicina višje od 15 mg/L kot napovedovalec nefrotoksičnosti. Zato je vprašljivo, ali so idealne terapevtske koncentracije namenjene preprečevanju AKI.

S smrtnostjo so bili povezani starost, povprečna vrednost PCR, serumska koncentracija vankomicina med drugim in četrtim dnem ter ocenjena hitrost glomerulne filtracije. Chertow et al. [20] so pokazali, da so majhna povečanja serumskega kreatinina pomembno povezana s povečanjem umrljivosti bolnikov z AKI. Liangos et al. [21] so ugotovili, da so kronične bolezni, kot je diabetes mellitus (DM), povezane z večjim tveganjem za razvoj AKI, s posledičnim povečanjem umrljivosti. Koncentracija CPR, ki kaže na sistemsko vnetje, je bila prikazana v literaturi, povezana s smrtnostjo, kot so predstavili Villacorta et al. [22] pri bolnikih s srčnim popuščanjem, pri katerih je bil CPR > 3 mg/dl povezan z večjo umrljivostjo v primerjavi s posamezniki z nižjimi vrednostmi (p=0.018).

Ta študija predstavlja nekatere omejitve: dobljeni vzorec je bil majhen zaradi težav pri proučevanju nefrotoksičnosti pri kritično bolnih bolnikih, saj obstaja veliko izključitvenih spremenljivk; podatki so bili pridobljeni v enem samem centru; odpornost zdravil na vankomicin ni bila raziskana; ravni koncentracije v serumu niso proučevali kot prognostičnega napovedovalca AKI (resnost in potreba po akutni ledvični podpori). Kljub tem omejitvam je bila to prva študija terapevtskega spremljanja vankomicina, ki je predstavila mejne vrednosti za izboljšanje obvladovanja populacije septičnih bolnikov v scenariju intenzivne nege, ko AUC ni mogoče uporabiti.

Sklepi

Trenutne smernice za leto 2020 [23] priporočajo uporabo spremljanja AUC, pridobljenega po Bayesovi metodi, namesto najnižjih koncentracij. Vendar pa zaradi večjega števila laboratorijskih analiz in potrebe po aplikaciji za izračun AUC številni centri še vedno uporabljajo terapevtske najnižje vrednosti med 15 in 20 mg/L. Rezultati te študije kažejo, da je bil ožji razpon serumske koncentracije vankomicina napovedovalec AKI pri kritično bolnih septičnih bolnikih pred diagnozo AKI v vsaj 48 urah in je lahko koristno orodje za spremljanje, kadar AUC ni mogoče uporabiti.

Ko se izvede zgodnja identifikacija ravni vankomicina v serumu, je možno prilagoditi odmerek, ki je bistvenega pomena za preprečevanje AKI ali spreminjanje njegovega naravnega poteka.

Cistanche dodatki

Učinkovitost izvlečka Cistanche pri akutni poškodbi ledvic

Akutna ledvična poškodba (AKI) je resno zdravstveno stanje, ki povzroči nenaden upad ledvične funkcije, ki pogosto vodi v smrtnost in obolevnost, če je ne zdravimo takoj. Čeprav ne obstaja nobeno specifično zdravljenje, ki bi preprečilo ali upočasnilo napredovanje AKI, so tradicionalno kitajsko medicino (TCM) raziskali kot alternativno terapijo.

Izvleček Cistanche, pridobljen iz rastline Cistanche deserticola, se že vrsto let uporablja v tradicionalni medicini za zdravljenje različnih zdravstvenih stanj, vključno s tistimi, povezanimi z delovanjem ledvic. Nedavne študije so se osredotočile na učinkovitost izvlečka Cistanche pri preprečevanju in zdravljenju AKI.

Živalski modeli kažejo, da dajanje izvlečka Cistanche znatno izboljša delovanje ledvic z zmanjšanjem oksidativnega stresa, vnetja, apoptotične celične smrti in ledvične fibroze. Poleg tega so študije na bolnikih z AKI, povezanimi s srčno operacijo, pokazale, da je dajanje ekstrakta Cistanche povečalo izločanje urina, izboljšalo hitrost glomerularne filtracije (GFR) in zmanjšalo serumske ravni dušika sečnine in kreatinina.

Vendar pa obstaja več omejitev pri izvlečku Cistanche, vključno z varnostnimi pomisleki pri dolgotrajni uporabi, variabilnostjo koncentracij in neujemanjem med odmerki, zato so za popolno oceno klinične učinkovitosti potrebne nadaljnje raziskave z večjimi vzorci, visoko nadzorovanimi protokoli in standardiziranimi pripravki. Izvleček Cistanche o preprečevanju in zdravljenju AKI.

Skratka, čeprav je izvleček Cistanche obetaven pri zmanjšanju resnosti AKI, je treba izvesti obsežnejše raziskave o njegovem terapevtskem potencialu, da se določijo optimalna priporočila za odmerjanje in dolgoročna varnost za klinično uporabo. Alternativne terapije, kot je izvleček Cistanche, lahko dragoceno prispevajo k obvladovanju in preprečevanju AKI. Bolniki se morajo vedno posvetovati s svojim zdravnikom, preden razmišljajo o alternativnih terapijah, in se izogibati samozdravljenju, da zagotovijo varnost in preprečijo škodljive učinke.

Cistanche tablete

Reference

10. Rybak, MJ; Lomaestro, BM; Rotschafer, JC; Moellering, R., Jr.; Craig, W.; Billeter, M.; Dalovisio, JR; Levine, DP Terapevtsko spremljanje vankomicina pri odraslih povzetek soglasnih priporočil Ameriškega združenja farmacevtov zdravstvenega sistema, Ameriškega združenja za nalezljive bolezni in Združenja farmacevtov za nalezljive bolezni. Farmakoterapija 2009, 29, 1275–1279.

11. Ribič, M.; Lomaestro, B.; Rotschafer, JC; Moellering, R., Jr.; Craig, W.; Billeter, M.; Dalovisio, JR; Levine, DP Terapevtsko spremljanje vankomicina pri odraslih bolnikih: soglasni pregled Ameriškega združenja farmacevtov zdravstvenega sistema, Ameriškega združenja za nalezljive bolezni in Društva farmacevtov za nalezljive bolezni. Am. J. Health-Syst. Pharm. 2009, 66, 82–98.

12. Alvarez, R.; López Cortés, LE; Molina, J.; Cisneros, JM; Pachón, J. Optimizacija klinične uporabe vankomicina. Protimikrobno. Agenti Chemother. 2016, 60, 2601–2609.

13. Iwamoto, T.; Kagawa, Y.; Kojima, M. Klinična učinkovitost terapevtskega spremljanja zdravil pri bolnikih, ki prejemajo vankomicin. Biol. Pharm. Bik. 2003, 26, 876–879.

14. Davis, SL; Scheetz, MH; Bosso, JA; Goff, DA; Rybak, MJ Spoštovanje konsenznih smernic za prakso odmerjanja in spremljanja vankomicina iz leta 2009: presečna raziskava ameriških bolnišnic. Pharmacother. J. Hum. Pharmacol. Zdravilo Ther. 2013, 33, 1256–1263.

15. Bosso, JA; Nappi, J.; Rudisill, C.; Wellein, M.; Bookstaver, PB; Prevarant, J.; Mauldin, PD Razmerje med najmanjšimi koncentracijami vankomicina in nefrotoksičnostjo: prospektivno multicentrično preskušanje. Protimikrobno. Agenti Chemother. 2011, 55, 5475–5479.

16. Okamoto, TY; Yoshihara Dias, JC; Taguti, P.; Sacon, MF; Skodelica, IAM; Carrilho, CMDM; Cardoso, LTQ; Grion, CMC; Matsuo, T. Akutna ledvična poškodba pri bolnikih s hudo sepso: prognostični dejavniki. Sci. med. 2012, 22, 138–141.

17. Ponce, D.; Zorzenon, CdPF; Santos, NY; Teixeira, UA; Balbi, AL Akutna poškodba ledvic pri bolnikih na oddelku za intenzivno nego: prospektivna študija pojavnosti, dejavnikov tveganja in umrljivosti. Nedrčki Rev. ter. Intensiva 2011, 23, 321–326.

18. Elyasi, S.; Khalili, H.; Dashti-Khavidaki, S.; Mohammadpour, A. Nefrotoksičnost, povzročena z vankomicinom: mehanizem, incidenca, dejavniki tveganja in posebne populacije. Pregled literature. EUR. J. Clin. Pharmacol. 2012, 68, 1243–1255.

19. Gupta, A.; Biyani, M.; Khaira, A. Nefrotoksičnost vankomicina: miti in dejstva. Neth. J. Med. 2011, 69, 379–383.

20. Chertow, GM; Burdick, E.; Čast, M.; Bonventre, JV; Bates, DW Akutna ledvična poškodba, umrljivost, dolžina bivanja in stroški pri hospitaliziranih bolnikih. J. Am. Soc. Nefrol. 2005, 16, 3365–3370.

21. Liangos, O.; Wald, R.; O' Bell, JW; Prince, L.; Pereira, BJ; Jaber, Bl Epidemiologija in rezultati akutne ledvične odpovedi pri hospitaliziranih bolnikih: nacionalna raziskava. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2006, 1, 43–51.

22. Villacorta, H.; Masetto, AC; Mosque, ET C-reaktivni protein: marker vnetja s prognostično vrednostjo pri bolnikih z dekompenziranim srčnim popuščanjem. Arq. Nedrčki. kardiol. 2007, 88, 585–589.

23. Rybak, MJ; Le, J.; Lodise, TP; Levine, DP; Bradley, JS; Liu, C.; Mueller, BA; Pai, poslanec; Wong-Beringer, A.; Rotschafer, JC. Terapevtsko spremljanje vankomicina za resne na meticilin odporne okužbe s Staphylococcus aureus: revidirana soglasna smernica in pregled Ameriškega združenja farmacevtov zdravstvenega sistema, Ameriškega združenja za nalezljive bolezni, Pediatričnega združenja za nalezljive bolezni in Društva za nalezljive bolezni Farmacevti za bolezni. Am. J. Health Syst. Pharm. 2020, 19, 835–864.

Welder Zamoner 1, Karina Zanchetta Cardoso Eid 1, Lais Maria Bellaver de Almeida 1, Isabella Gonçalves Pierri 1, Adriano dos Santos 2, André Luis Balbi 1 in Daniela Ponce 1

1. Botucatu School of Medicine, University São Paulo State—UNESP, Botucatu 18618-687, SP, Brazilija; karinaeid27@gmail.com (KZCE); bellaver.lais@gmail.com (LMBdA); isagpierri@gmail.com (IGP); andre.balbi@unesp.br (ALB); daniela.ponce@unesp.br (DP)

2. Clinics Hospital Pharmacy, Botucatu School of Medicine, Botucatu 18618-687, SP, Brazilija; adrianosantosbtu@yahoo.com.br