Del Ⅰ Terapevtske anabolične in antikatabolne koristi naravnih kitajskih zdravil za zdravljenje osteoporoze
Mar 04, 2022
Za več informacij:ali.ma@wecistanche.com
Jianbo He1, Xiaojuan Li, Ziyi Wang2, Samuel Bennett, Kai Chen, Zhifeng Xiao, Jiheng Zhan, Shudong Chen, Yu Hou, Junhao Chen, Shaofang Wang, Jiake Xu in Dingkun Lin
1 Univerza kitajske medicine Guangzhou, Guangzhou, Kitajska,
2 Šola za biomedicinske znanosti, Univerza Zahodne Avstralije, Perth, WA, Avstralija,
3 Druga pridružena bolnišnica kitajske medicinske univerze Guangzhou, provincialna bolnišnica kitajske medicine Guangdong, Guangzhou, Kitajska,
4 Formula-Pattern Research Center, School of Traditional Chinese Medicine, Jinan University, Guangzhou, Kitajska,
5 Center za stročnice v sredozemskem kmetijstvu, Univerza Zahodne Avstralije, Perth, WA, Avstralija
Osteoporoza je bolezen kosti, za katero je značilna povečana krhkost kosti in zlomi zaradi zmanjšane kostne mase in mikrostrukturne degradacije. Primarne farmakološke strategije za zdravljenje osteoporoze, hormonsko nadomestno zdravljenje (HRT) in terapije z alendronatom lahko povzročijo neželene stranske učinke in morda niso priporočljive za dolgoročno uporabo. Nekatera klasična in za kosti specifična naravna kitajska medicina se zelo priljubljeno uporablja za učinkovito zdravljenje osteoporoze in zlomov kosti v kliničnem okolju s svojo potencialno vrednostjo pri rasti in razvoju kosti, vendar z malo neželenimi stranskimi učinki. Trenutni dokazi kažejo, da se zdi, da zdravljenje izboljša metabolizem kosti in zmanjša osteoporotično neravnovesje med tvorbo kosti in resorpcijo kosti na celični ravni s spodbujanjem aktivnosti osteoblastov in zaviranjem učinkov osteoklastov. Dragocene terapije bi zato lahko zagotovile učinkovito in varnejšo alternativo primarnim farmakološkim strategijam. Zato je namen tega članka izčrpen pregled teh klasičnih in kostno specifičnih zdravil v naravnih kitajskih zdravilih za zdravljenje osteoporoze, ki so bila poglobljeno in dokončno raziskana in o katerih so poročali tako pri tvorbi kosti kot proti resorptivnim učinkom, vključno z Gynochthodes Officinalis (FCHow) Razafim. & B.Bremer (syn. Morinda officinalis FCHow), Curculigo orchioides Gaertn., Psoralea corylifolia (L.) Medik Eucommia ulmoides Oliv., Dipsacus inermis Wall. (sin. Dipsacus asperoides CYCheng & TMAi), Cibotium barometz (L.) J. Sm., Žametno rogovje,Cistanche deserticola Ma, Cistanche tubulosaCuscuta Chinensis Lam., Cnidium monnieri (L.) Cusson, Epimedium brevicornum Maxim, Pueraria montana (Lour.) Merr. in Salvia miltiorrhiza Bunge., kar zagotavlja dokaze za potencialno uporabo terapij alternativne kitajske medicine za učinkovito zdravljenje osteoporoze.
Kliknite za izdelke Cistanche UK
Cistancheje znano krepčilno zelišče, ki lahko nahrani in zaščiti ledvice. Po teoriji tradicionalne kitajske medicine je cistanche najboljša rastlina za ledvice. Cistanche je bogata zehinakozid, akteozid in flavonoidi.Te učinkovite sestavine vCistanchelahkozmanjšati apoptozo ledvičnih celicinpovečati proliferacijo ledvičnih celic
Ključne besede: osteoporoza, naravna kitajska medicina, osteogeneza, osteoklastogeneza, proti kostni resorpciji, terapevtsko, osteoblasti, osteoklasti
UVOD
Osteoporoza je lahko posledica neuravnotežene presnove kosti, ki povzroči sistemsko poslabšanje kostne mase in mikrostrukture kosti, za katero je značilna krhkost skeleta in povečano tveganje zlomov kosti (Albright, 1947; Rachner et al., 2011). Skoraj vsaka tretja ženska in vsak peti moški bi po 50. letu v življenju doživeli en zlom kosti, ki je posledica osteoporoze (Sozen et al., 2017). Poleg tega se bo tveganje za dodatne zlome eksponentno povečalo z vsakim primerom zloma (Lorentzon in Cummings, 2015). Osteoporoza je torej za obolele izčrpavajoča bolezen, ki vodi v zmanjšano kakovost življenja in predstavlja veliko ekonomsko breme za družbo (Curtis et al., 2016). Zato je medicinska intervencija nujna za zagotavljanje ustrezne oskrbe bolnikov in izboljšanje družbenega zdravja. Poleg tega je treba nadaljevati raziskave, ki vodijo k razvoju zdravljenja, ki lahko učinkovito zdravi in potencialno preprečuje osteoporozo (Wang et al., 2017b).
Trenutno obstajajo številni farmakološki izdelki, ki se uporabljajo za zdravljenje osteoporoze v kliniki (Pavone et al., 2017). Hormonsko nadomestno zdravljenje (HRT) in bisfosfonati so glavne terapevtske strategije za bolezni izgube kostne mase, vključno z osteoporozo (He et al., 2017). Dolgotrajno HNZ lahko znatno poveča tveganje za raka endometrija in dojke, koronarno srčno bolezen in druge srčno-žilne bolezni (Dinger et al., 2016a; Dinger et al., 2016b). Bisfosfonati pa lahko povzročijo osteonekrozo dolgih kosti in čeljusti (Spivakovsky, 2017; Lungu et al., 2018). Ti neželeni stranski učinki omejujejo klinično uporabo HRT in bisfosfonatov. Zato so za razvoj zdravil za zdravljenje osteoporoze, pri katerih je manjša verjetnost neželenih stranskih učinkov, potrebna alternativna terapevtska sredstva.
Tradicionalna kitajska medicina (TKM) postaja vse bolj priljubljena zaradi svoje učinkovitosti pri zdravljenju bolezni, z manj stranskimi učinki. Naravna kitajska medicina se pogosto in učinkovito uporablja za zdravljenje različnih ortopedskih bolezni, vključno z zlomi kosti, revmatizmom in osteoporozo (Mukwaya et al., 2014; He et al., 2017; Suvarna et al., 2018). Nekatera TCM so najbolj klasična in za kosti specifična zdravila, kadar se uporabljajo za zdravljenje bolezni izgube kostne mase in zlomov kosti, z učinki na rast in razvoj skeletnega tkiva (Shu et al., 2015; Wang et al., 2019a). ). Nedavna znanstvena poročila kažejo, da se zdi, da imajo te naravne terapije kitajske medicine anabolične in antikatabolične učinke pri zdravljenju osteoporoze s spodbujanjem tvorbe kosti in zmanjšanjem neuravnotežene resorpcije kosti, kar vodi do izboljšane mineralne gostote kosti in biomehanskih lastnosti ter zmanjšane mikrostrukturne razgradnje kosti ( Slika 1) (He et al., 2017; Wang et al., 2017b; Suvarna et al., 2018). Nadalje ugotovitve in vitro kažejo, da lahko ta naravna zdravila povečajo proliferacijo in preživetje osteoblastov ter lahko povzročijo diferenciacijo celic osteoblastov iz kostnih mezenhimskih matičnih celic (MSC). Medtem ko so bili katabolični učinki osteoklastogeneze in resorpcije kosti učinkovito zavrti (slika 2).
Zato smo na kliniki izbrali naravna kitajska zdravila, ki so klasična kostno specifična zdravila za zdravljenje izgube kostne mase in zlomov, vključno z Gynochthodes Officinalis (FCHow) Razafim. & B.Bremer (syn. Morinda officinalis FCHow), Curculigo orchioides Gaertn., Psoralea corylifolia (L.) Medik, Eucommia ulmoides Oliv., Dipsacus inermis Wall. (sin. Dipsacus asperoides CYCheng & TMAi), Cibotium barometz (L.) J. Sm., Žametno rogovje itd. Nato so glede na iskanje literature v PubMedu vsako naravno kitajsko zdravilo iskali s ključnimi besedami kosti, osteoporoza, izguba kosti, osteoliza, tvorba kosti, skelet, osteogeneza, osteoklastogeneza, proti resorpciji kosti, resorpcija kosti, absorpcija kosti, terapevtsko, osteoblasti, osteoklasti, kostne mezenhimske matične celice, diferenciacija, apoptoza, formula in kombinacija, skupaj z logičnimi konektorji "IN", "ALI" in "NE". Po natančnem branju so bila vključena in pregledana zdravila z anaboličnimi in antikataboličnimi učinki. Zdravila brez raziskav, povezanih z osteoporozo, brez anaboličnih in antikatabolnih koristi ali z napakami v eksperimentalnem načrtu so bila izključena. Kljub ogromni količini eksperimentalnih podatkov o antiosteoporotičnih učinkih naravnih kitajskih zdravil iz študij in vivo in in vitro manjkajo kakovostna klinična preskušanja. Poleg tega ta pregled poudarja in ocenjuje znanstvene dokaze o potencialni uporabi naravnih kitajskih zdravil pri zdravljenju osteoporoze s terapevtskimi anaboličnimi in antikatabolnimi koristmi ter njihovimi možnimi mehanizmi delovanja.
NARAVNA KITAJSKA ZDRAVILA
Gynochthodes officinalis (FCHow) Razafim. & B.Bremer (sin. Morinda Officinalis FCHow)
Gynochthodes officinalis (FCHow) Razafim. & B.Bremer (sin. Morinda Officinalis (FCHow) (MO, "Ba-Ji-Tian") je znana naravna rastlina v kitajski medicini, ki vsebuje številne bioaktivne sestavine, vključno z oligosaharidi, iridoidnimi glikozidi in bajijiasu (Chen et al., 2014; Wu et al., 2015b; Li et al., 2016a). Nedavne študije so pokazale, da lahko izboljša spolno in reproduktivno funkcijo ter lahko izboljša Alzheimerjevo bolezen prek osi mikrobiota-črevesje-možgani, kar zagotavlja koristi, vključno z izboljšanim spominom in učne sposobnosti (Wu et al., 2015b; Chen et al., 2017a).Poleg tega bi lahko sestavine polisaharidov, monokulture in bajijiasuja delovale kot možna sredstva za zdravljenje osteoporoze.
Poročali so o zaščitnih učinkih izvlečka korenine MO na izgubo kosti, ki jo povzroči ovariektomija (Li et al., 2009). Ugotovitve kažejo, da lahko izvleček korenine MO poveča vsebnost mineralov v kosteh (BMC) in mineralno gostoto kosti (BMD) golenice pri podganah z ovariektomijo (OVX) (Li et al., 2009). Raven serumskega fosforja (P), kalcija (Ca) in osteoprotegerina (OPG) se je zvišala, ravni serumskega deoksipiridinolina pa so premrežene z razmerjem kreatinina (DPD/Cr), kisle fosfataze, odporne na tartrat (TRAcP), adrenokortikotropina (ACTH) , kortikosteron pa se je zmanjšal, vendar ni obrnil ravni serumske alkalne fosfataze (ALP), faktorja tumorske nekroze (TNF-) ali interlevkina -6 (IL-6) (Li et al., 2009) . Skladno s tem so kapsule MO zmanjšale izgubo kostne mase, povzročeno z ovariektomijo, tako da so povečale trdnost kosti in zmanjšale nadaljnje poslabšanje trabekularne mikroarhitekture stegnenic pri podganah, kar je bilo povezano s povečano koncentracijo osteokalcina (OC) v serumu (Li et al., 2014b). . Polisaharidi so ekstrakt, izoliran iz MO, ki bi lahko znatno zvišal MKG celotne stegnenice v primerjavi s skupino z osteoporozo. Mineralne ravni Ca, P, Mg, Zn, Mn, Cu in Fe v stegnenici so bile povečane glede na odmerek (Zhu et al., 2008). Monotropein je naravna spojina, ekstrahirana iz MO, za katero se zdi, da kaže antiosteoporotične učinke s povečanjem BMC, BMD, kostnega volumskega deleža (BVF) in zmanjšanjem trabekularne mikrostrukturne razgradnje pri glodalcih OVX (Zhu et al., 2008; Zhang et al., 2016c). . Ugotovitve in vivo iz modela neuporabe osteoporoze kažejo, da izvlečki posušenih korenin MO izkazujejo aktivnost pri tvorbi kosti in zdi se, da zavirajo resorpcijo kosti. Ugotovljeno je bilo, da Mornidae Radix (MR), posušena korenina MO, zavira z osteoporozo povzročeno zmanjšanje debeline zadnjih okončin, obremenitev z odpovedjo golenice, BMD ter ravni Ca in P v golenici (Seo et al., 2005). Rezultati histomorfometrije so pokazali, da lahko izjemno zaščiti kostne parametre tibije, vključno z volumnom, dolžino ter kortikalno in trabekularno debelino. Poleg tega so tako preventivne kot terapevtske študije pokazale, da so učinki MR videti ugodni tako za preprečevanje kot za zdravljenje osteoporoze (Seo et al., 2005).
Dosledno so študije in vitro ugotovile, da se zdi, da MO in njegove bioaktivne komponente zagotavljajo potencialno terapevtsko zdravljenje osteoporoze in da se zdi, da molekularni mehanizmi delujejo preko signalnih poti receptorskega aktivatorja liganda jedrskega faktorja kapa-B (NF-κB ali RANKL). Na primer, rubidij-1-metil eter (RBM, naravna antrakinonska spojina, izolirana iz korenine MO) lahko učinkovito zavira osteoklastično resorpcijo kosti z blokiranjem poti NF-κB (He et al., 20 18). Ugotovljeno je bilo, da Bajijiasu zavira tvorbo osteoklastov in resorpcijo kosti s posredovanjem signalnih poti RANKL (Hong et al., 2017a). Izražanje markerskih genov, ki jih povzroča RANKL, vključno s katepsinom K (CTSK), jedrskim faktorjem aktiviranih celic T citoplazme 1 (NFATc1), TRAcP, vakuolnega tipa H plus -ATPaza V0 podenoto D2 (V-ATPaza d2) in matrično metaloproteinazo{ {15}} (MMP-2) je zaviral Bajijiasu (Hong et al., 2017a). Nadaljnje in vitro študije antrakinonov, izoliranih iz MO, so identificirale te molekule kot potencialne zaviralce osteoklastične resorpcije kosti in ojačevalce osteoblastične aktivnosti tvorbe kosti (Wu et al., 2009; Bao et al., 2011). MO-antrakinoni so dokazali sposobnost zmanjšanja tvorbe kostnih resorpcijskih jam, števila večjedrnih osteoklastov in aktivnosti kislinskih fosfatov, odpornih na tartrat (TRAP) v sistemu kokulture osteoblastov kostnega mozga, poleg pospeševanja apoptoze osteoklastov (Bao et al., 2011). Zdi se, da tudi MO-antrakinoni spodbujajo osteoblastno aktivnost tvorbe kosti s povečanjem proliferacije osteoblastov in aktivnosti ALP (Wu et al., 2009). Raziskava polisaharidov, ekstrahiranih iz MO, je pokazala, da osteogeni inulini MO spodbujajo proliferacijo, diferenciacijo in mineralizacijo celic osteoblastov, kar potrjuje povečana regulacija markerskih genov, vključno s transkripcijskim faktorjem 2, povezanim z runtom, osteriksom, osteokalcinom, kostnim sialoproteinom in OPG (Jiang et al., 2018).
Te ugotovitve skupaj kažejo, da bi lahko MO in njegove bioaktivne komponente zagotovile pomembno terapevtsko vlogo pri zdravljenju in preprečevanju osteoporoze. Zdi se, da MO zagotavlja potencialno učinkovito zdravljenje osteoporoze z zmanjšanjem izgube kostnine in trabekularne mikrostrukturne degradacije, povečanjem mineralne gostote kosti in kostne mase, spodbujanjem aktivnosti osteoblastne tvorbe kosti in zaviranjem osteoklastične resorpcije kosti z neposrednimi učinki na osteoklasti in učinki, posredovani preko znanih signalnih poti. V raziskavi in vitro je bilo ugotovljeno, da je učinkovita koncentracija spojine Bajijiasu 0,8 mM (Hong et al., 2017a), kar je lahko višje od spojin v drugih poskusih in vitro, klinična uporaba pa lahko povečati, da bi dosegli boljše zdravilne učinke, zato je treba skrbno paziti na varnost. Za razvoj terapevtskega potenciala tega naravnega zdravila so potrebne nadaljnje raziskave.
Curculigo orchioides Gaertn
Na svetu je več kot 20 vrst rastlin Curculigo. Domače so v tropskih in subtropskih regijah Azije, Afrike, Južne Amerike in Oceanije (Nie et al., 2013). Curculigo orchioides Gaertn (CO, "Xian Mao"), ena od vrst curculio, se v kitajski medicini uporablja za lajšanje simptomov šibkosti okončin, artritisa ledvenega in kolenskega sklepa ter driske (Tan et al., 2019). Nedavne študije so pokazale, da ima CO tudi antioksidativne lastnosti in potencial proti raku ter se lahko uporablja kot antiosteoporotično zelišče (Cao et al., 2008; Ramchandani et al., 2014; Hejazi et al., 2018).
CO se uporablja v kitajski medicini za zdravljenje postmenopavzalne osteoporoze in antiosteoporotični učinki CO so bili raziskani in vivo (Cao et al., 2008). Dajanje CO je preprečilo trabekularno izgubo kosti v golenici ovariektomiranih podgan z zaviranjem resorpcije kosti in zvišanjem ravni fosforja, kalcija in OPG v serumu, ne da bi vplivalo na telesno maso ali maso maternice (Cao et al., 2008). Po dajanju CO so se znižale serumske ravni povzročiteljev, povezanih z resorpcijo kosti, DPD/Cr, TRAcP, ACTH in kortikosterona (Cao et al., 2008). CO lahko tudi poveča tvorbo kosti po indukciji med celjenjem ran (Wong et al., 2007a).
Kurkuligozid (CCG, fenolni glikozid) je glavna bioaktivna spojina CO in zdi se, da ima tako osteogene kot antiosteoklastične učinke (Liu et al., 2014a). Nedavna študija in vitro je ovrednotila učinek CCG na osteogeno diferenciacijo izvornih celic, pridobljenih iz človeške amnijske tekočine (hAFSC), in ugotovila, da CCG navzgor uravnava osteogeno aktivnost na način, odvisen od odmerka, vključno s povečanim izražanjem osteopontina (OPN) in kolagena I, povečana aktivnost ALP in odlaganje kalcija (Liu et al., 2014a). Poleg tega se je povečalo razmerje med OPG in RANKL, kar kaže, da je bila osteoklastogeneza zavrta. Hkratna povečana regulacija -katenina in ciklina-D1 kaže, da se ti učinki zdijo posredovani preko signalne poti Wnt/-katenin (Liu et al., 2014a). In vitro učinek CCG na osteogeno diferenciacijo je bil prav tako raziskan v zvezi z BMSC in podatki kažejo, da lahko CCG spodbuja proliferacijo in osteogeno diferenciacijo BMSC (Shen et al., 2013).
Antioksidativne lastnosti CO naj bi se prav tako pripisale CCG in lahko igrajo ključno vlogo pri zmanjševanju patofiziologije osteoporoze (Wang et al., 2012b). Antioksidativne zaščitne učinke CCG so zato raziskali na osteoblastih kalvarij podgan, izpostavljenih vodikovemu peroksidu (H2O2), in ugotovitve kažejo, da CCG znatno zmanjša citotoksične učinke H2O2 z zmanjšanjem proizvodnje reaktivnih kisikovih vrst (ROS) v osteoblastih in okrevanjem ravni označevalcev diferenciacije osteoblastov, vključno z ALP, odlaganjem kalcija in z runtom povezanim proteinom 2 (Runx2) (Wang et al., 2012b). Pokazalo se je tudi, da CCG ščiti podganje kalvarijske osteoblaste pred citotoksičnostjo, ki jo povzroča deksametazon (DEX), z uravnavanjem proliferacije osteoblastov, diferenciacije in ravni vnetnih citokinov (Zhu et al., 2015). Učinki DEX na ravni markerjev diferenciacije osteoblastov, vključno z ALP, OPG, -kateninom in RANKL, so bili obrnjeni, kar kaže, da je CCG lahko primerna spojina za zdravljenje osteoporoze (Zhu et al., 2015). V skladu s tem presnovna analiza kaže, da bi lahko CCG prek svojega glavnega metabolita, M2, povzročil te antiosteoporotične učinke (Wang et al., 2017a).
Nadaljnje in vitro študije in študije kalvarij podgan so pokazale, da imajo spojine, izolirane iz CO, antiosteoporotične lastnosti, vključno s spodbujanjem proliferacije in diferenciacije osteoblastov, povečano aktivnostjo tvorbe kosti in zaviranjem osteoklastične resorpcije kosti. Bioaktivne spojine, izolirane iz MO, vključujejo nove homogene polisaharide, COP90-1 in COP70-3 ter fenolne glikozide (Jiao et al., 2009; Wang et al., 2013b; Wang et al., 2017c; Wang et al., 2019b)
Na kratko, spodbujanje osteogeneze C. orchioides je lahko koristen učinek, ki vodi do oslabitve osteoporoze, zaviranje reaktivnih kisikovih vrst pa je odlična lastnost tega zdravila. Poleg tega nekatere spojine, izolirane iz CO, kažejo zaviranje osteoklastične resorpcije kosti. Potrebne so nadaljnje raziskave, da bi odkrili molekularne mehanizme, signalne poti in bioaktivne sestavine CO; in določiti molekularno osnovo možnega razmerja med antioksidativnimi učinki CCG in patofiziologijo osteoporoze v osteoklastih in osteoblastih.
Psoralea corylifolia (L.) Medik
Psoralea corylifolia (L.) Medik (PC, "Bu Gu Zhi") se v Aziji pogosto uporablja v medicinske namene; posušena zrela semena so aktivna sestavina rastline. PC se uporablja v kitajski farmakopeji in formulah TCM za zdravljenje kožnih bolezni, bolezni srca in ožilja, nefritisa in osteoporoze (Zhang et al., 2016a). Primarne bioaktivne spojine PC so kumarini (npr. psoralen), flavonoidi (npr. neobavaisoflavon, bavachalcone, baldahin in zgodba) in meroterpeni (npr. bakuchiol) (Zhang et al., 2016a). Dodatne komponente PC imajo imunoregulacijske, antioksidativne in nevroprotektivne lastnosti za zdravljenje Parkinsonove bolezni (Jing et al., 2017). PC ima lahko tudi terapevtski potencial za zdravljenje raka prostate (Lin et al., 2018).
