Tretji del Vloge vodikovega sulfida v ledvični fiziologiji in boleznih

1. Vloga H2S pri diabetični nefropatiji

DM je zelo razširjena bolezen, ki resno ogroža zdravje ljudi. DM lahko prizadene pomembne organe in predstavlja veliko zdravstveno breme za družine in družbo [83]. Diabetična nefropatija (DN) je eden najhujših mikrovaskularnih zapletov DM. Glavne patološke značilnosti DN so glomerulna skleroza in intersticijska fibroza [84], mehanizem pa naj bi vključeval indukcijo OS [85], kopičenje naprednih končnih produktov glikozilacije (AGE) [86], aktivacijo vnetnih in fibroznih signalnih poti [87], nenormalne hemodinamike ledvic in nenormalne aktivacije RAAS, ki je posledica kronične hiperglikemije [88].

Trenutni dokazi kažejo, da pomanjkanje H2S prispeva k razvoju DN. Ravni H2S v plazmi so nižje pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 (T2DM) kot pri normalnih posameznikih, enake rezultate pa so našli tudi pri podganah s sladkorno boleznijo [89]. Visoke ravni sulfata v urinu so povezane z visokimi koncentracijami H2S v plazmi, visok sulfat v urinu pa lahko zmanjša tveganje za napredovanje ledvične bolezni pri bolnikih s T2DM [90].

Poleg tega je vsebnost H2S v plazmi pri bolnikih s sladkorno boleznijo, ki se zdravijo z dializo, nižja kot pri normalni populaciji, pri bolnikih na kronični hemodializi pa je nižja raven H2S povezana z večjo nagnjenostjo k uremični aterosklerozi [91]. Nedavne študije so pokazale, da lahko dodajanje H2S upočasni razvoj DN. Zdravljenje z NaHS izboljša ledvične lezije pri T2DM s povečanjem privzema glukoze v miotubusih in adipocitih [92]. Dodatek s H2S ali endogenim prekurzorjem H2S (L-cistein) v gojišču preprečuje sproščanje vnetnih citokinov, kot sta IL-8 in monocitni kemotaktični protein-1, v človeških monocitih U937, zdravljenih z visoko vsebnostjo glukoze [89]. Povzemamo vlogo H2S v DN v tabeli 2 [93–100].

1.1. H2S lajša diabetično nefropatijo z zmanjšanjem oksidativnega stresa

OS se razvije zaradi neravnovesja med nivoji ROS v celicah in antioksidativnim sistemom [101]. Zvišanje ravni glukoze v krvi povzroči aktivacijo poti protein kinaze C v ledvičnih celicah. Protein kinaza C aktivira NADPH II v mitohondrijih in nato poveča OS, kar vodi do razširitve glomerularne mezangialne regije, zadebelitve bazalne membrane, motnje delovanja endotelijskih celic in proteinurije [102]. Proizvodnja ROS povzroči tudi kopičenje zunajceličnega matriksa, aktivacijo faktorjev fibroze in poškodbo podocitov [103]. Glukoza lahko tvori AGE z različnimi proteini v neencimskih pogojih, AGE pa lahko inducirajo odziv OS in povečajo aktivnost protein kinaze C ter tako povzročijo povečano proizvodnjo vnetnih kemokinov [104].

Na splošno visoka glukoza inducira OS v ledvičnih celicah in H2S lahko sodeluje pri tem procesu. Marwa et al. [105] so ugotovili, da lahko NaHS antagonizira poškodbe ledvic, ki jih povzroči hiperglikemija skozi OS. H2S lahko zaščiti delovanje ledvic pri podganah s T1DM na način, povezan z zatiranjem OS s povečano aktivnostjo superoksid dismutaze [106].

V fizioloških pogojih Keap1 ubikvitinira in razgradi Nrf2. Vendar pa pod pogoji antioksidacije, strižne napetosti ali izpostavljenosti elektrofilnemu sredstvu Nrf2 disociira od Keap1 in se premakne v jedro, kjer spodbuja izražanje spodnjih antioksidantnih genov [107]. Poskusi na živalih so pokazali, da aktivacija ledvične signalne poti Nrf2 ublaži poškodbe OS in proteinurijo ter poveča zgoščevanje zunajceličnega matriksa in bazalne membrane [108]. V endotelijskih celicah, obdelanih z visoko vsebnostjo glukoze, H2S inducira disociacijo Nrf2 od Keap1 s povečanjem S-sulfhidracije Keap1, povečanjem translokacije Nrf2 v jedro in indukcijo ekspresije antioksidantnega gena navzdol, s čimer zmanjša OS in ravni adhezijske molekule [109]. Prejšnje študije so pokazale, da H2S aktivira Nrf2 in poveča ekspresijo proteina heme oksigenaze-1, s čimer izboljša ledvično odpornost na OS pri podganah s sladkorno boleznijo [110].

Nedavne študije so pokazale, da lahko visoka glukoza inducira ekspresijo NADPH oksidaze 4 (NOX4) in sintezo zunajceličnega matriksa z znižanjem proteinske kinaze, aktivirane z adenozin monofosfat kinazo (AMPK) v ledvičnih celicah [111]. NOX4 je član skupine NADPH oksidaz družine NOX in je glavni vir ROS v ledvicah [112]. H2S rekrutira iNOS za ustvarjanje NO za zaviranje ekspresije NOX4, ki jo povzroča visoka glukoza, OS in kopičenje beljakovin matriksa [111].

Visoka glukoza rekrutira tarče rapamicinskega kompleksa 1 pri sesalcih, da poslabša hipertrofijo in poveča sintezo beljakovin v epitelijskih in mezangialnih celicah ledvic. Pri DN se fosfatidilinozitol 3 kinaza/protein kinaza B/tarča signalizacije rapamicinskega kompleksa 1 pri sesalcih aktivira zaradi supresije aktivnosti AMPK [6,113]. Zdravljenje z NaHS obrne zmanjšanje fosforilacije AMPK, ki jo povzroča visoka glukoza, kar zmanjša poškodbo ledvic [114].

Kliknite tukaj, da dobiteprednosti Cistanche

Avtofagija je sestavljena iz več kompleksnih korakov, predvsem tvorbe fagocitnih veziklov, sinteze avtofagosomov, tvorbe avtofagolizosomov po fuziji avtofagolizosomov in postopne razgradnje avtofagolizosomov. Avtofagija lahko počisti odpadke v celicah, da doseže celično homeostazo in obnovo organelov [115]. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo se koncentracija ROS poveča, ko hiperglikemija traja, kar lahko privede do prekomerne avtofagije ali motene avtofagije, ki lahko poškoduje endotelne celice [116]. V endotelijskih celicah je mitohondrijska poškodba, ki jo povzroči visoka koncentracija glukoze/palmitata, povezana z OS. Poškodbe mitohondrijev zmanjšajo proizvodnjo ATP in povzročijo vztrajno prekomerno aktivacijo signalne poti AMPK, kar vodi do prekomerne avtofagije in nadaljnje poškodbe endotelijskih celic. Zdravljenje s H2S lahko zavre OS in oslabi čezmerno avtofagijo [117].

V zadnjih letih je vedno več študij ugotovilo, da lahko H2S ublaži OS in zavira čezmerno avtofagijo, ki jo povzroča OS, kar lahko zagotovi nove poti za zdravljenje DN.

1.2. Vnetje in H2S pri diabetični nefropatiji

Nenormalen imunski sistem in kronično vnetje igrata pomembno vlogo pri patološkem napredovanju DN [102]. NF–jB je osrednja povezava in skupna pot, ki uravnava transkripcijo številnih vnetnih dejavnikov in ključni dejavnik pri endotelijski vnetni poškodbi [118]. Ko se aktivira pot NF–jB ledvičnih celic, celice izločajo adhezijske faktorje, kot je medcelična adhezijska molekula–1 in vaskularni celični adhezijski protein–1, kot tudi kemokine, kot sta monocitni kemotaktični protein–1 in IL–1. Te adhezijske molekule in kemokini pritegnejo monocite, makrofage in limfocite T v ledvice, s čimer aktivirajo TNF-signalizacijo in vodijo do povečane ledvične patologije in fibroze [119,120]. Pri podganah z diabetesom mellitusom, ki ga povzroča streptozotocin (STZ), deluje NaHS protivnetno z zaviranjem signalizacije NF-jB v glomerularnih mezangialnih celicah [110].

MMP-9, od cinka odvisna endopeptidaza, je vnetni citokin, ki vodi do razgradnje zunajceličnega matriksa in preoblikovanja ledvičnih žil [121]. Kundu et al. [122] je pokazalo, da MMP-9 zmanjša izražanje CBS in CSE ter zmanjša vsebnost H2S pri miših DM in da zdravljenje s H2S obrne preoblikovanje ledvic DM, ki ga povzroči MMP-9.

1.3. H2S izboljša diabetično nefropatijo z zmanjšanjem aktivnosti RAAS

Klasični RAAS vključuje več korakov. Na kratko, ledvice izločajo renin, ki aktivira angiotenzinogen, proizveden v jetrih, da proizvede Ang I. Ang I se nato pretvori v Ang II v pljučnem obtoku. Ang II, glavni efektor RAAS, deluje na receptorje Ang II tipa I, kar povzroči krčenje gladkih mišic arteriol in stimulira izločanje aldosterona v sferoid skorje nadledvične žleze [123]. Hiperglikemija aktivira ledvični RAAS, poveča glomerularni hidrostatski tlak in povzroči proteinurijo, glomerulosklerozo in intersticijsko fibrozo [124]. Dokazano je, da blokada RAAS upočasni napredovanje DN [125]. Kot smo že omenili, renin izločajo jukstaglomerularne celice, H2S pa lahko uravnava sproščanje renina z znižanjem cAMP. V mišjem modelu srčnega popuščanja, povzročenega s prečno zožitvijo aorte, je zdravljenje s H2S zmanjšalo patološko aktivacijo ledvičnega RAAS in zaščitilo srce, ledvice in krvne žile [126]. Pri DN ima lahko H2S preventivno vlogo z uravnavanjem sproščanja in aktivnosti renina [22].

Cistanche dodatek

H2S lahko tudi zavira sistem RAAS z uravnavanjem drugih povezav. V primerjavi z normalnimi celicami, stimuliranimi z glukozo, imajo celice, stimulirane z visoko vsebnostjo glukoze, pomembno zvišanje ravni mRNA angiotenzinogena, angiotenzinske konvertaze in receptorjev Ang II tipa I, vendar je to zvišanje mogoče obrniti z zdravljenjem s H2S [127]. Ena študija je pokazala, da so ravni izražanja beljakovin angiotenzinske konvertaze, receptorjev Ang II tipa I in Ang II znatno povečane pri DN. Ti proteini so po zdravljenju z NaHS znižani [110].

Zato lahko H2S oslabi OS in vnetni odziv ter zavre patološko aktivacijo RAAS. V zgodnji fazi DN lahko H2S izboljša zadebelitev glomerularne bazalne membrane in hiperplazijo mezangialnega matriksa. V pozni fazi lahko H2S upočasni ledvično fibrozo in izboljša preoblikovanje ledvic. H2S je tako vključen v različne faze DN (slika 2).

Slika 2. Mehanizmi, na katerih temelji zaščitni učinek H2S v DN. (A) H2S spodbuja tvorbo NO, kar zmanjša ravni NOX4; H2S aktivira AMPK in s tem zavira signalizacijo mTOR; in H2S aktivira pot Nrf2. (B) H2S deluje kot protivnetni dejavnik z blokiranjem signalizacije NF-jB v ledvičnem sistemu. (C) Renin pretvori AGT v Ang I. Pod delovanjem ACE se Ang I nadalje pretvori v Ang II, Ang II pa se veže na AT–1, kar poslabša DN. Aktivacijo RAAS pri DN izboljša zdravljenje s H2S prek zaviranja receptorjev AGT, renina, ACE, Ang II in AT–1. OS (oksidativni stres); AMPK (AMP-aktivirana protein kinaza); NO (dušikov oksid); mTOR (mehanistična tarča rapamicina); Nrf (jedrski faktor–eritroid 2–povezan faktor 2); NOX4 (NADPH oksidaza 4). TNF–a (faktor tumorske nekroze-a); IL–1b (interlevkin–1b); VCAM–1 (vaskularna celična adhezijska molekula–1); ICAM–1 (medcelična adhezijska molekula–1); MCP–1 (monocitni kemotaktični protein–1); MMP–9 (matrična metaloproteinaza–9). AGT (angiotenzinogen); ACE (angiotenzinska konvertaza); Angiotenzin I (angiotenzin I); AngII (angiotenzin II); AT–1 (receptor Ang II tipa I1).

2. Vloga H2S pri hipertenzivni nefropatiji

Hipertenzivna nefropatija je drugi najpogostejši vzrok končne ledvične odpovedi za DM [128]. Večina hipertenzivnih bolnikov razvije blago do zmerno hipertenzivno nefrosklerozo, pri čemer le relativno malo bolnikov vstopi v končno odpoved ledvic. Kljub temu se pojavnost končne ledvične odpovedi dramatično poveča, če so vrednosti krvnega tlaka dolgo časa nenadzorovane ali ko je ledvična bolezen že obstoječe stanje [129,130]. Slab nadzor nad dolgotrajno hipertenzijo poslabša okvaro ledvic. Poškodba ledvic dodatno zviša raven krvnega tlaka. Tako dolgotrajna hipertenzija in okvara ledvic tvorita začaran krog, ki ima za posledico poškodbe več organov [131].

Herba Cistanche

Čeprav specifični mehanizem ni jasen, so študije pokazale, da miši brez CSE kažejo znatno hipertenzijo in zmanjšano od endotelija odvisno vazorelaksacijo [132]. Pri podganah se lahko krvni tlak poveča tudi z zaviranjem encimov, ki proizvajajo H2S (CBS in CSE) [133]. Kot je navedeno zgoraj, H2S poveča ocenjeno GFR (eGFR) in izločanje natrija z urinom. Poleg tega H2S nadzoruje krvni tlak z neposrednim uravnavanjem žilne napetosti. H2S je priznan kot hiperpolarizacijski faktor, pridobljen iz endotelija, ki deluje s sulfhidratiranjem cisteinskih ostankov K-ATP kanalov [15]. Poleg tega lahko H2S aktivira signalno pot cAMP/protein kinaza A, sprosti kalcij in uravnava vazorelaksacijo [134].

PPAR so razred z ligandom aktiviranih jedrnih transkripcijskih faktorjev, ki spadajo v naddružino receptorjev. Najdeni so bili trije podtipi PPAR, PPAR–a PPAR–b/d in PPAR–c. Vsak podtip PPAR lahko pod delovanjem agonistov ublaži presnovne nenormalnosti; vendar so njihovi mehanizmi delovanja različni. Na primer, aktivacija PPAR-b/d lahko znatno izboljša krvni tlak s povečanjem NO in služi kot nova terapevtska tarča za hipertenzijo [135,136]. Nedavne študije so pokazale, da je lahko vloga H2S pri uravnavanju krvnega tlaka povezana z aktivacijo PPARb/d. H2S naj bi deloval z NO v sinergiji pri uravnavanju žilnega tonusa. Specifični molekularni mehanizem lahko vključuje povečano regulacijo izražanja PPAR-d, posredovano s H2S, povečanje fosforilacije protein kinaze B ali AMPK in izboljšanje fosforilacije eNOS s posledičnim povečanjem proizvodnje NO [137,138]. Pri podganah lahko uporaba zaviralcev NOS, kot je Nx–nitro–l–arginin metil ester, povzroči hipertenzijo, ki jo je mogoče obrniti z zdravljenjem z NaHS [139]. Vendar pa lahko v aortnih obročih podgan nizke koncentracije NaHS (10–100 lM) zmanjšajo proizvodnjo NO in posledično povzročijo vazokonstrikcijo. Nasprotno pa so poročali, da dajanje visokih odmerkov NaHS neposredno sprosti aortne obroče [140]. Te ugotovitve kažejo na vlogo preslušavanja H2S/NO pri regulaciji krvnega tlaka. Antihipertenzivni učinek H2S je prav tako odvisen od odmerka, vendar je treba specifični mehanizem nadalje preučiti [6].

Ang II lahko skrči cele arteriole. Poleg tega lahko spodbuja izločanje aldosterona v skorji nadledvične žleze. Aldosteron deluje na ledvične tubule in poveča volumen krvi. Poleg tega Ang II inducira OS z vezavo angiotenzinskega receptorja 1, da posreduje prekomerno kopičenje ROS, kar povzroči poškodbo endotelija. V ledvicah Ang II poslabša vnetje tarčnega organa s povečanjem tvorbe superoksida in sproščanja kemokinov [141,142]. Poleg H2S, ki zavira sproščanje renina, je drug možen mehanizem, da eksogeni H2S zavira vezavo Ang II na receptor Ang II tipa I, zmanjša signalizacijo, ki jo posreduje Ang II, in zavira patološko napredovanje pri miših. Pri miših s hipertenzijo, ki jo povzroča Ang II, lahko H2S tudi zavre nastajanje ROS v krvnih žilah in odstrani ROS, kar izboljša antioksidativno zmogljivost [143].

Če povzamemo, ima H2S nepogrešljivo vlogo pri uravnavanju krvnega tlaka, zmanjševanju proteinurije in odložitvi ledvične disfunkcije in strukturnega poslabšanja z zaviranjem Ang II in povečanjem proizvodnje NO [143]. Tako se lahko H2S razvije v edinstveno tarčo za zdravljenje hipertenzivne nefropatije.

Izvleček Cistanche

3. Vloga H2S pri obstruktivni ledvični bolezni

Obstruktivna nefropatija je pogosta urološka bolezen, ki vključuje ledvične kamne, policistično ledvično bolezen in stenozo ledvične arterije. Ureteralna obstrukcija pospeši ledvično fibrozo, ki je povezana z nastankom in razvojem obstruktivne nefropatije [144]. Ledvična fibroza je tudi ključna patološka značilnost kronične ledvične bolezni [145]. Pri mišjem modelu enostranske ureteralne obstrukcije (UUO) je bilo potrjeno, da se ravni aktivnosti H2S in produkcijskih encimov H2S, vključno s CBS in CSE, znatno zmanjšajo. Po dajanju NaHS se ravni H2S povečajo in ledvična fibroza se ublaži, te spremembe pa spremlja povečanje koncentracije H2S [146]. Poškodbe ledvic, ki jih povzroča UUO, so tesno povezane z vnetjem in ledvično fibrozo. Prejšnje študije so pokazale, da H2S sodeluje pri tem patološkem stanju [147]. Dodatek z eksogenim H2S zmanjša poškodbo ledvic, ki jo povzroči UUO. Poleg tega so nedavne raziskave pokazale, da pri podganjem modelu obstruktivne nefropatije GYY4137 izboljša vnetno poškodbo in tubulointersticijsko fibrozo [148,149], prav tako NaHS [150,151]. V tabeli 3 povzemamo vlogo H2S pri obstruktivni ledvični bolezni [145–152].

3.1. H2S lajša obstruktivno ledvično bolezen z zmanjšanjem oksidativnega stresa in vnetja

V napredovanje ledvične fibroze so vključeni vnetje, OS, vaskularna napetost in znotrajcelične signalne poti. Indukcijo fibroze poslabša oksidativni stres, saj so poročali, da ROS poveča izražanje Ang II in TGF-b1 [153,154]. H2S lahko poveča aktivnost antioksidativnih encimov, kot sta glutation in superoksid dismutaza, da se upre OS. Nrf2 je transkripcijski faktor, ki uravnava adaptivni odziv na OS. Pokazalo se je, da H2S inducira gensko izražanje antioksidativnih encimov in aktivacijo Nrf2 [107,146]. Prekomerna avtofagija, ki jo povzroči povečanje OS, lahko povzroči vaskularno endotelno disfunkcijo. Zdravljenje z NaHS bistveno izboljša poškodbe ledvic pri miših UUO, po možnosti z zaviranjem poti ROS–AMPK [152].

UUO povzroča vnetje v ledvicah. Študije so pokazale, da eksogeni H2S zavira aktivacijo NF-jB, vodi do zmanjšanega vnetnega odziva in nadzoruje proizvodnjo vnetnih citokinov, kot sta IL-1b in TNF-a, ki jih najdemo tudi v srčnih celicah H9C2 [146,155]. Značilni signalni mehanizmi ledvične fibroze vključujejo poti TGF–b1–Smad in MAPK. H2S oslabi fosforilacijo Smad3 in blokira aktivacijo MAPK kinaze. Poleg tega dajanje NaHS zmanjša izražanje genov, povezanih s proliferacijo, kot sta jedrski antigen proliferirajočih celic in c–Myc, da zavira proliferacijo fibroblastov in fenotipski prehod v miofibroblaste [147].

3.2. H2S in makrofagi pri obstruktivni ledvični bolezni

Zhou et al. [145] so ugotovili, da je pri zamašenih ledvicah miši UUO zmanjšana proizvodnja H2S povezana s povečano infiltracijo makrofagov. Makrofagi so imunske celice v tkivih, ki izhajajo iz monocitov in imajo široke funkcije. Makrofagi prednostno inducirajo iNOS ali arginazo in so razvrščeni kot M1 ali M2 makrofagi [156]. Aktivirani makrofagi M1 povzročajo poškodbe tkiva in vnetje s povečanjem ravni vnetnih citokinov, NO in ROS. Vendar pa makrofagi M2 spodbujajo obnovo tkiva in proizvodnjo kolagena ter zavirajo imunsko aktivnost. V prejšnjih študijah so makrofagi M1 in M2 vključeni v patogenezo ledvične fibroze. Med fibrozo ledvic se aktivira pot NF–jB, ki lahko aktivira in modulira makrofage M1. Interferonski regulacijski faktor/signalni pretvornik in signalna pot aktivatorja transkripcije (IRF/STAT, prek STAT6), ki jo aktivirata IL-4 in IL-13, lahko transformirata makrofage v fenotip M2 [157–159]. H2S lahko znatno zmanjša infiltracijo makrofagov M1 in M2 z zaviranjem NF–jB in IL–4/STAT6. Poleg tega aktivacijo poti NF-jB in IL-4/STAT6 pri miših, induciranih z UUO, spremlja aktivacija inflamasoma NLRP3. Donorji H2S zavirajo aktivacijo inflamasoma NLRP3, kar lahko prispeva k protivnetnim in antifibrotičnim učinkom H2S [145].

Na podlagi pozitivne vloge H2S pri obstruktivni ledvični bolezni je lahko H2S nova možna terapija proti ledvični poškodbi, ki jo povzroča obstrukcija sečil [160].

Cistanche v prahu

Sklepi

V tem pregledu smo izčrpno razpravljali o vlogah H2S pri boleznih ledvic, zlasti DN, in raziskali s tem povezane molekularne mehanizme. DN je eden najresnejših zapletov sladkorne bolezni in za zdravljenje so na voljo številni razredi zdravil, vendar je njihova učinkovitost še vedno omejena. H2S lahko uravnava avtofagijo, apoptozo, OS in vnetje prek več signalnih poti, kar zagotavlja nove cilje za zdravljenje. Toda v primerjavi z zaviralci natrijevega glukoznega kotransporterja 2, ki predstavljajo nov razred zdravil za zniževanje glukoze v krvi, ki blokirajo reabsorpcijo glukoze v ledvicah in imajo zaščitne učinke na ledvice, ima H2S lahko blago učinkovitost pri zniževanju glukoze [172]. Poleg tega vloga H2S pri AKI, kot je AKI, povezana s sepso, in AKI, povzročena z zdravili, ni jasna. Raziskave o takih temah bodo napredovale in kritično razširile naše razumevanje terapevtskega potenciala H2S pri boleznih ledvic.

Reference

[83] Migdalis I, Leslie D, Mavrogiannaki A, et al. Diabetes mellitus 2014. Int J Endocrinol. 2015;2015:845759.

[84] Stenvinkel P. Kronična ledvična bolezen: prednostna naloga javnega zdravja in znanilec prezgodnje srčno-žilne bolezni. J Intern Med. 2010; 268 (5): 456–467.

[85] Stanton RC. Oksidativni stres in diabetična bolezen ledvic. Curr Diab Rep. 2011; 11 (4): 330–336.

[86] Tesch GH, Lim AK. Nedavni vpogled v diabetično ledvično poškodbo iz db/db mišjega modela diabetične nefropatije tipa 2. Am J Physiol Renal Physiol. 2011; 300(2):F301–10.

[87] Lim AK, Tesch GH. Vnetje pri diabetični nefropatiji. Mediatorji vnetja. 2012;2012:146154.

[88] Kamiyama M, Zsombok A, Kobori H. Urinski angiotenzinogen kot nov zgodnji biomarker intrarenalne aktivacije sistema renin-angiotenzin pri eksperimentalnem diabetesu tipa 1. J Pharmacol Sci. 2012;119(4): 314–323.

[89] Jain SK, Bull R, Rains JL, et al. Nizke ravni vodikovega sulfida v krvi sladkornih bolnikov in podgan, zdravljenih s streptozotocinom, povzročajo vnetje žil. Antioksidni redoks signal. 2010; 12 (11): 1333–1337.

[90] van den Born JC, Frenay AR, Bakker SJ, et al. Visoka koncentracija sulfata v urinu je povezana z zmanjšanim tveganjem za napredovanje ledvične bolezni pri sladkorni bolezni tipa 2. Dušikov oksid. 2016;55-56:18–24.

[91] Li H, Feng SJ, Zhang GZ et al. Korelacija nižjih koncentracij vodikovega sulfida z aterosklerozo pri bolnikih s kronično hemodializo z diabetično nefropatijo. Čiščenje krvi. 2014;38(3–4):188–194.

[92] Xue R, Hao DD, Sun JP et al. Zdravljenje z vodikovim sulfidom spodbuja privzem glukoze s povečanjem občutljivosti insulinskih receptorjev in blaži ledvične lezije pri sladkorni bolezni tipa 2. Antioksidni redoks signal. 2013;19(1): 5–23.

[93] Sun HJ, Xiong SP, Cao X et al. S polisulfidom posredovana sulfhidracija SIRT1 preprečuje diabetično nefropatijo z zaviranjem fosforilacije in acetilacije p65 NF-jB in STAT3. Redox Biol. 2021;38:101813.

[94] Yu Y, Xiao L, Ren Z, et al. Z glukozo povzročeno zmanjšanje cistationin b-sintaze posreduje pri poškodbah ledvic. Faseb J. 2021;35(5):e21576.

[95] Hussain Lodhi A, Ahmad FU, Furwa K, et al. Vloga oksidativnega stresa in zmanjšanega endogenega vodikovega sulfida pri diabetični nefropatiji. Zdravilo Des Devel Ther. 2021; 15: 1031–1043.

[96] Juin SK, Pushpakumar S, Sen U. GYY4137 uravnava menjavo zunajceličnega matriksa v diabetični ledvici z modulacijo signalizacije retinoidnega X receptorja. Biomolekule. 2021;11(10):1477.

[97] Elbassuoni EA, ffziz NM, Habeeb WN. Vloga aktivacije kanalov K (ffTP) na renoprotektivni učinek, ki ga povzroča vodikov sulfid, na diabetično nefropatijo. J Cell Physiol. 2020; 235 (6): 5223–5228.

[98] Qian X, Li X, Ma F et al. Nova spojina, ki sprošča vodikov sulfid, S-propargil-cistein, preprečuje diabetično nefropatijo, ki jo povzroča STZ. Biochem Biophys Res Commun. 2016; 473 (4): 931–938.

[99] Ahmed HH, Taha FM, Omar HS, et al. Vodikov sulfid modulira SIRT1 in zavira oksidativni stres pri diabetični nefropatiji. Mol Cell Biochem. 2019; 457 (1–2): 1–9.

[100] Li Y, Li L, Zeng O, et al. H(2)S izboljša ledvično fibrozo pri podganah s sladkorno boleznijo, ki jih povzroča STZ, z izboljšanjem izražanja TGF-b1. Ren Fail. 2017; 39 (1): 265–272.

[101] Kumawat M, Sharma TK, Singh I, et al. Antioksidativni encimi in peroksidacija lipidov pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 z in brez nefropatije. N Am J Med Sci. 2013;5(3):213–219.

[102] Mima A. Vnetje in oksidativni stres pri diabetični nefropatiji: novi vpogled v njegovo inhibicijo kot nove terapevtske tarče. J Diabetes Res. 2013;2013: 248563.

[103] Eid AA, Gorin Y, Fagg BM, et al. Mehanizmi poškodbe podocitov pri sladkorni bolezni: vloga citokroma P450 in NADPH oksidaz. Sladkorna bolezen. 2009; 58 (5): 1201–1211.

[104] Zhang MH, Feng L, Zhu MM et al. Antioksidativne in protivnetne aktivnosti paeoniflorina in oksipaeoniflore na poškodbe mezangialnih celic, ki jih povzroča AGE. Planta Med. 2013; 79 (14): 1319–1323.

[105] Safar MM, Abdelsalam RM. Donatorji H2S oslabijo diabetično nefropatijo pri podganah: modulacija statusa oksidanta in poliolne poti. Pharmacol Rep. 2015; 67 (1): 17–23.

[106] Yang R, Liu XF, Ma SF et al. Zaščitni učinek vodikovega sulfida na ledvice diabetičnih podgan tipa 1. Zhongguo Ying Yong Sheng Li Xue Za Zhi. 2016; 32 (2): 181–184.

[107] Wei Y, Gong J, Thimmulappa RK, et al. Nrf2 deluje avtonomno na celico v endoteliju, da uravnava tvorbo koničnih celic in vaskularno razvejanje. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110(41):E3910–8.

[108] Zheng H, Whitman SA, Wu W, et al. Terapevtski potencial aktivatorjev Nrf2 pri diabetični nefropatiji, ki jo povzroča streptozotocin. Sladkorna bolezen. 2011; 60 (11): 3055–3066.

[109] Xie L, Gu Y, Wen M, et al. Vodikov sulfid inducira Keap1 S-sulfhidracijo in zavira aterosklerozo, pospešeno s sladkorno boleznijo, prek aktivacije Nrf2. Sladkorna bolezen. 2016; 65 (10): 3171–3184.

[110] Zhou X, Feng Y, Zhan Z et al. Vodikov sulfid lajša diabetično nefropatijo pri modelu diabetične podgane, ki jo povzroča streptozotocin. J Biol Chem. 2014; 289 (42): 28827–28834.

[111] Lee HJ, Lee DY, Mariappan MM, et al. Vodikov sulfid zavira visoko z glukozo inducirano ekspresijo NADPH oksidaze 4 in povečanje matriksa z rekrutiranjem inducibilne sintaze dušikovega oksida v proksimalnih tubularnih epitelnih celicah ledvic. J Biol Chem. 2017; 292 (14): 5665–5675.

[112] Gorin Y, Block K. Nox4 in diabetična nefropatija: kdo potrebuje sovražnike s takim prijateljem? Free Radic Biol Med. 2013;61:130–142.

[113] Lee MJ, Feliers D, Mariappan MM, et al. Vloga AMP-aktivirane proteinske kinaze pri hipertrofiji ledvic, ki jo povzroča sladkorna bolezen. Am J Physiol Renal Physiol. 2007; 292(2):F617–27.

[114] Lee HJ, Mariappan MM, Feliers D, et al. Vodikov sulfid zavira visoko z glukozo inducirano sintezo matričnega proteina z aktiviranjem AMP-aktivirane proteinske kinaze v ledvičnih epitelijskih celicah. J Biol Chem. 2012; 287 (7): 4451–4461.

[115] Levine B, Kroemer G. Avtofagija v patogenezi bolezni. Celica. 2008; 132 (1): 27–42.

[116] Li L, Tan J, Miao Y et al. ROS in avtofagija: interakcije in molekularni regulacijski mehanizmi. Cell Mol Neurobiol. 2015;35(5):615–621.

[117] Liu J, Wu J, Sun A, et al. Vodikov sulfid zmanjša visoko z glukozo/palmitatom povzročeno avtofagijo v endotelijskih celicah s signalno potjo Nrf2-ROS-AMPK. Cell Biosci. 2016; 6 (1): 33.

[118] Fernandez-Sanchez A, Madrigal-Santillan E, Bautista M, et al. Vnetje, oksidativni stres in debelost. Int J Mol Sci. 2011; 12 (5): 3117–3132.

[119] Wada J, Makino H. Vnetje in patogeneza diabetične nefropatije. Clin Sci (Lond). 2013; 124 (3): 139–152.

[120] Wang W, Sun W, Cheng Y et al. Vloga sirtuina-1 pri diabetični nefropatiji. J Mol Med. 2019; 97 (3): 291–309.

[121] Naduk-Kik J, Hrabec E. Vloga matričnih metaloproteinaz v patogenezi sladkorne bolezni in napredovanju diabetične retinopatije. Postepy Hig Med Dosw. 2008; 62: 442–450.

[122] Kundu S, Pushpakumar SB, Tyagi A, et al. Pomanjkanje vodikovega sulfida in diabetična remodelacija ledvic: vloga matrične metaloproteinaze-9. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2013;304(12):E1365–78.

[123] Patel S, Rauf A, Khan H, et al. Renin-angiotenzin aldosteron (RAAS): vseprisotni sistem za homeostazo in patologije. Biomed Pharmacother. 2017; 94: 317–325.

[124] Thomas MC, Brownlee M, Susztak K, et al. Diabetična bolezen ledvic. Primeri Nat Rev Dis. 2015; 1: 15018.

[125] Bermejo S, Garcıa CO, Rodrıguez E et al. Blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron pri bolnikih z napredovalo diabetično ledvično boleznijo. Nefrologija. 2018;38(2):197–206.

[126] Li Z, Organ CL, Kang J, et al. Vodikov sulfid oslabi patološko signalizacijo renin-angiotenzin in aldosteron, da ohrani delovanje ledvic in izboljša toleranco za vadbo pri srčnem popuščanju. JACC Basic Transl Sci. 2018; 3 (6): 796–809.

[127] Xue H, Yuan P, Ni J et al. H(2)S zavira aktivacijo intrarenalnega renin-angiotenzinskega sistema, ki jo povzroči hiperglikemija, z oslabitvijo nastajanja reaktivnih kisikovih vrst. PLoS One. 2013;8(9):e74366.

[128] Hart PD, Bakris GL. Hipertenzivna nefropatija: priporočila za preprečevanje in zdravljenje. Expert Opin Pharmacother. 2010; 11 (16): 2675–2686.

[129] Udani S, Lazich I, Bakris GL. Epidemiologija hipertenzivne ledvične bolezni. Nat Rev Nephrol. 2011;7(1): 11–21.

[130] Seccia TM, Caroccia B, Cal o LA. Hipertenzivna nefropatija. Premik od klasičnih k nastajajočim patogenetskim mehanizmom. J Hipertenzija. 2017;35(2):205–212.

[131] Bidani AK, Griffin KA. Patofiziologija hipertenzivne ledvične okvare: posledice za terapijo. Hipertenzija. 2004;44(5):595–601.

[132] Yang G, Wu L, Jiang B et al. H2S kot fiziološki vazorelaksant: hipertenzija pri miših z delecijo cistationin gama-liaze. Znanost. 2008; 322 (5901): 587–590.

[133] Roy A, Khan AH, Islam MT, et al. Medsebojna odvisnost cistationin c-liaze in cistationin b-sintaze pri uravnavanju krvnega tlaka, ki ga povzroča vodikov sulfid pri podganah. Am J Hipertenzija. 2012; 25 (1): 74–81.

[134] Zhao W, Wang R. H(2)S-inducirana vazorelaksacija in osnovni celični in molekularni mehanizmi. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002; 283 (2): H474–80.

[135] Gross B, Pawlak M, Lefebvre P, et al. PPAR pri T2DM, ki jih povzroča debelost, dislipidemiji in NAFLD. Nat Rev Endocrinol. 2017; 13 (1): 36–49.

[136] Toral M, Romero M, Perez-Vizcaıno F, et al. Antihipertenzivni učinki aktivacije receptorja b/d, aktiviranega s proliferatorjem peroksisoma. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2017; 312 (2): H189–H200.

[137] Predmore BL, Julian D, Cardounel AJ. Vodikov sulfid poveča proizvodnjo dušikovega oksida iz endotelijskih celic z mehanizmom, odvisnim od akta. Front Physiol. 2011;2:104.

[138] Xiao L, Dong JH, Teng X et al. Vodikov sulfid izboljša endotelijsko disfunkcijo pri hipertenziji z aktiviranjem receptorja Delta/endotelijske sintaze dušikovega oksida, aktiviranega s proliferatorjem peroksisoma. J Hipertenzija. 2018; 36 (3): 651–665.

[139] Ji W, Liu S, Dai J et al. Vodikov sulfid ščiti pred srčno-žilnim tveganjem hipertenzije, ki jo povzroča Nw-nitro-L-argininmetil ester pri podganah preko dušikovega oksida/endotelijske sintaze dušikovega oksida. Chin Med J. 2014; 127 (21): 3751–3757.

[140] Ali MY, Ping CY, Mok YY et al. Regulacija vaskularnega dušikovega oksida in vitro in in vivo; nova vloga endogenega vodikovega sulfida? Br J Pharmacol. 2006; 149 (6): 625–634.

[141] Ruiz-Ortega M, Esteban V, Ruperez M, et al. Vnetje, povzročeno z ledvično in žilno hipertenzijo: vloga angiotenzina II. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2006; 15 (2): 159–166.

[142] Liao TD, Yang XP, Liu YH et al. Vloga vnetja pri razvoju ledvične poškodbe in disfunkcije pri hipertenziji, ki jo povzroča angiotenzin II. Hipertenzija. 2008; 52 (2): 256–263.

[143] Al-Magebleh MR, Kemp-Harper BK, Hart JL. Zdravljenje z vodikovim sulfidom zmanjša krvni tlak in oksidativni stres pri hipertenzivnih miših, ki jih povzroča angiotenzin II. Hypertens Res. 2015;38(1):13–20.

[144] Stevens S. Obstruktivna ledvična bolezen. Nurs Clin North Am. 2018; 53 (4): 569–578.

[145] Zhou Y, Zhu X, Wang X et al. H(2)S ublaži ledvično poškodbo in fibrozo kot odgovor na enostransko obstrukcijo sečnice z uravnavanjem infiltracije makrofagov z zaviranjem signalizacije NLRP3. Exp Cell Res. 2020; 387(1):111779.

[146] Jung KJ, Jang HS, Kim JI et al. Vpletenost vodikovega sulfida in poti transsulfuracije homocisteina v napredovanje fibroze ledvic po obstrukciji sečnice. Biochim Biophys Acta. 2013; 1832(12):1989–1997.

[147] Song K, Wang F, Li Q et al. Vodikov sulfid zavira ledvično fibrozo obstruktivne nefropatije. Kidney Int. 2014; 85 (6): 1318–1329.

[148] Lin S, Visram F, Liu W et al. GYY4137, počasi sproščajoči se donor vodikovega sulfida, izboljša poškodbe ledvic, povezane s kronično obstruktivno uropatijo. J Urol. 2016; 196 (6): 1778–1787.

[149] Lin S, Lian D, Liu W et al. Dnevna terapija s počasnim sproščanjem H(2)S darovalca GYY4137 omogoča zgodnjo funkcionalno okrevanje in blaži ledvično poškodbo, povezano z obstrukcijo sečil. Dušikov oksid. 2018; 76: 16–28.

[150] Jiang D, Zhang Y, Yang M, et al. Eksogeni vodikov sulfid preprečuje poškodbe ledvic po enostranski obstrukciji sečnice. Neurourol Urodyn. 2014; 33 (5): 538–543.

[151] Dursun M, Otunctemur A, Ozbek E et al. Zaščitni učinek vodikovega sulfida na poškodbo ledvic pri eksperimentalni enostranski obstrukciji sečnice. Int Braz j Urol. 2015; 41 (6): 1185–1193.

[152] Chen Q, Yu S, Zhang K et al. Eksogeni H2S zavira avtofagijo v celicah mišjih ledvičnih tubulov z enostransko obstrukcijo sečnice z uravnavanjem signalne poti ROS-AMPK. Cell Physiol Biochem. 2018; 49 (6): 2200–2213.

[153] Song K, Li Q, Yin XY et al. Vodikov sulfid: terapevtski kandidat za fibrotično bolezen? Oxid Med Cell Longev. 2015;2015:458720.

[154] Duni A, Liakopoulos V, Roumeliotis S, et al. Oksidativni stres v patogenezi in razvoju kronične ledvične bolezni: razplet Ariadnine niti. Int J Mol Sci. 2019;20(15):3711.

[155] Xu W, Chen J, Lin J et al. Eksogeni H2S ščiti srčne celice H9c2 pred poškodbami in vnetji, ki jih povzroča visoka glukoza, tako da zavira aktivacijo poti NF-jB in IL-1b. Int J Mol Med. 2015;35(1):177–186.

[156] Orecchioni M, Ghosheh Y, Pramod AB, et al. Polarizacija makrofagov: različni genski podpisi v M1(LPSþ) proti Classical in M2(LPS-) proti Front Immunol. 2019; 10: 1084.

[157] Wynn TA, Vannella KM. Makrofagi pri popravljanju, regeneraciji in fibrozi tkiv. Imuniteta. 2016; 44 (3): 450–462.

[158] Chakarov S, Lim HY, Tan L, et al. Dve različni intersticijski populaciji makrofagov sobivata v tkivih v specifičnih podtkivnih nišah. Znanost. 2019;363(6432): aau0964.

[159] Martinez FO, Helming L, Gordon S. Alternativna aktivacija makrofagov: imunološka funkcionalna perspektiva. Annu Rev Immunol. 2009; 27: 451–483.

[160] Lin S, Juriasingani S, Sener A. Ali je vodikov sulfid potencialna nova terapija za preprečevanje poškodb ledvic med obstrukcijo sečnice? Dušikov oksid. 2018; 73: 15–21.

Jianan Feng, Xiangxue Lu, Han Li in Shixiang Wang

Oddelek za nefrologijo, bolnišnica Beijing Chao-Yang, Capital Medical University, Peking, Kitajska