Del Ⅱ: Tubularni mitohondrijski AKT1 se aktivira med ishemično reperfuzijsko poškodbo in ima ključno vlogo pri nagnjenosti k kronični ledvični bolezni.
Apr 04, 2023
Povečanje mitohondrijske AKT1 ledvičnih tubulov, zaščiteno pred AKI in posledično kronično ledvično boleznijo
Ker inhibicija AKT1 v ledvičnih epitelijskih celicah poslabša delovanje ledvic in preživetje živali po IRI, smo nato raziskali, ali lahko okrepljeno tubulno mitohondrijsko signaliziranje AKT1 zaščiti ledvico pred IRI. V ta namen smo ustvarili linijo miši z dvema genoma s tubularno celično specifično ekspresijo tam-induciranega mitohondrijsko usmerjenega konstitutivno aktivnega AKT1 (mcaAKT) (miši KMCAKT) z isto strategijo, ki smo jo razvili za miši KMDAKT. Rezultati Western blota so pokazali, da je bil v mitohondrijih miši TAM-KMCAKT konstitutivno aktiven AKT1 izražen specifično v ledvicah, medtem ko ga pri kontrolnih miših ni bilo in je bil specifičen za ledvice. Kot prej, da bi preverili, ali je mutant AKT1 lokaliziran na mitohondrije v tubulih, je imunofluorescenčno barvanje pokazalo so-lokalizacijo mutantnega AKT1 in mitohondrijev. Mutant AKT1 ni bil odkrit zunaj tubulov. da bi ocenili aktivnost mcaAKT, smo primerjali aktivnost encima AKT1 v mitohondrijih, izoliranih iz miši TAM in s koruznim oljem. Kot je bilo pričakovano, je bila ledvična mitohondrijska aktivnost AKT1 znatno povečana pri miših TAM-KMCAKT.
Raziskati, ali bi izboljšanje tubularnega mitohondrijskega AKT1 lahko izboljšalo izid IRI pri miših TAM-KMCAKT in KMCAKT s koruznim oljem z uporabo enostranskega IRI, medtem ko je kontralateralni AKI induciran z Nx. serumski BUN je bil povišan v koruznem olju-KMCAKTmiših 7. in 45. dan po IRI v primerjavi z mišmi TAM-KMCAKT (p=0.03). Cr je bil bistveno nižji pri miših TAM-KMCAKT 2., 7. in 45. dan po IRI. Ti rezultati kažejo, da je povečanje mitohondrijske AKT v ledvičnih tubulih oslabilo AKI, ki ga povzroča IRI, in izboljšalo poslabšanje ledvične funkcije in kasnejši razvoj kronične ledvične bolezni. Histologija teh miši je pokazala, da je bila ledvična poškodba hujša pri miših, ki so jim vbrizgali koruzno olje. V primerjavi z ledvicami TAM KMCAKT je imela tubularna poškodba višje ocene po Jablonskem, izgubo tubularne krtačaste obrobe, tubularno lizo in več intratubularnih luminalnih debrisov (p=0.038). Massonovo trikromno barvanje je pokazalo zmanjšano fibrotično površino (v odstotkih) pri miših TAM-KMCAKT po IRI (p<0,001). v ledvicah TAM-KMCAKT je bilo manj tubularne poškodbe in manjše izražanje KIM-1. Test TUNEL je pokazal povečano število apoptotičnih celic v koruznem oljuKMCAKTledvice po IRI. V ledvicah TAM-KMCAKT se je tubularna apoptoza zmanjšala za 52 odstotkov, glomerularna apoptoza pa za 46 odstotkov (p=0.0064 in p=0.0021). aktivacija kaspaze 3 in 9 je bila ustrezno zavrta z aktivacijo mitohondrijskega AKT1 v tubulih. Resnost glomeruloskleroze, ocenjena z barvanjem s PAS, je bila zmanjšana za 38 odstotkov (p=0.001) pri miših TAM-KMCAKT v primerjavi s koruznim oljemKMCAKTmiši 45 dni po IRI. Tako izboljšanje mitohondrijskega AKT1 v ledvičnih tubulih ščiti ledvico pred tubularno apoptozo, ki jo povzroča IRI, preprečuje kopičenje ostankov v tubulih in zmanjšuje poškodbe glomerulov po tubularni poškodbi.
Kaplan-Meierjeva analiza preživetja je bila uporabljena za oceno, ali lahko zgoraj omenjene ledvične histološke in funkcionalne spremembe sklepajo na preživetje. Dejansko je bila stopnja preživetja miši TAMKMCAKT po IRI veliko višja kot pri miših KMCAKT s koruznim oljem (76,9 odstotka proti 20,8 odstotka, p<0,001). To nakazuje, damanipulacijo tubularnega mitohondrijskega signaliziranja AKT1 bi lahko obravnavali kot potencialno tarčo za razvoj novih terapevtskih pristopov za izboljšanje rezultatov.
Kliknite tukaj, da dobiteIzdelki z izvlečkom Cistanche
Mitohondrijski AKT1 modulira dihanje mitohondrijev in proizvodnjo ATP v ledvičnih tubulih
Da bi raziskali neposredno vlogo mitohondrijskega AKT1 v epitelnih celicah ledvičnih tubulov, smo izolirali primarne celice ledvičnega tubularnega epitelija (RTE) iz miši KMDAKT. Analiza celičnih pripravkov s protitelesom proti označevalcu proksimalnih tubulnih epitelijskih celic akvaporin 1 (aquaporin1) je pokazala, da 97 odstotkov celic RTE izraža ta označevalec (z neposrednim štetjem celic pod mikroskopom). 72 ur po zdravljenju z 4-OH TAM ali vektorjem so bile celice RTE najprej obarvane z mitotskim sledilcem rdeče in nato imunsko obarvane s protitelesom proti his-tag (zeleno). V celicah, obdelanih z vektorjem, ni bilo signala His-Tag, kar je skladno s pričakovano odsotnostjo izražanja mdnAKT. Nasprotno pa je bil His-Tag odkrit v celicah, obdelanih s 4-OH TAM, in lokaliziran skupaj z Mitotracker Red.
Za analizo, kako mitohondrijsko signaliziranje AKT1 uravnava bioenergetiko celic RTE, smo za oceno mitohondrijske funkcije uporabili hipokampalni zunajcelični analizator. OCR označuje izmerjeno vrednost oksidativnega dihanja. Celotno bazalno dihanje celic KMDAKT RTE, zdravljenih z 4-OH TAM, je bilo bistveno višje od kontrolne (p<0.001). profil alternativnega dihanja celic KMDAKT RTE, gojenih s 4-OH TAM, je bil tudi višji od kontrolnega (p={{0}}.00076). ATP-odvisni profil dihanja celic KMDAKT RTE, gojenih s 4-OH TAM, je bil pomembno višji od kontrolne (p<0,001). večje uhajanje protonov v celicah KMDAKT RTE, obdelanih s 4-OH TAM, je pokazalo nevezano dihanje (p<0,001). zmanjšana proizvodnja ATP v celicah RTE, pridobljenih iz KMDAKT, po indukciji 4-OH TAM. tam-inducirana peroksidacija celičnih lipidov je bila bistveno višja, kar kaže na povišan ROS. Sprememb v oksidativni fosforilaciji niso povzročile spremembe vsebnosti mitohondrijev v teh celicah. Vendar pa smo v ledvicah TAM-KMDAKT opazili višje ravni Drp1, markerja mitohondrijske fisije, kar kaže, da je mitohondrijska dinamika regulirana. Ti rezultati kažejo, da inhibicija mitohondrijske signalizacije AKT1 povzroči respiratorno nevezano mitohondrijsko disfunkcijo, ki skupaj z zmanjšano proizvodnjo ATP poslabša apoptozo v KMDAKT ledvicah pod IRI.
Raziskali smo tudi, kako aktivacija mitohondrijskega AKT1 uravnava oksidativno fosforilacijo v celicah RTE, izoliranih iz KMCAKT. Rezultati so pokazali nasprotni učinek mitohondrijskega AKT1 v primerjavi s celicami KMDAKT RTE. Bazalno dihanje, izmenično dihanje, od ATP odvisno dihanje, uhajanje protonov in glikolitični potencial so bili nižji v celicah, gojenih s 4OH-TAM. Te ugotovitve kažejo, da mitohondrijska aktivacija AKT1 poveča učinkovitost oksidativne fosforilacije in zmanjša dihalno ločitev. Analiza drp1 je pokazala nižje obarvanje drp1 v ledvicah TAM-KMCAKT, kar dodatno potrjuje višji drp1 v ledvicah TAM-KMDAKT in vpletenost mitohondrijskega AKT1 v regulacijo mitohondrijske dinamike.
Cistanche v prahu
Diskusija
Ta študija kaže, da IRI inducira akutno aktivacijo in translokacijo AKT1 v mitohondrijih proksimalnih tubularnih epitelijskih celic. Zdi se, da aktivacija mitohondrijskega AKT1 v proksimalnem tubulu kot odziv na IRI predstavlja samozaščitni mehanizem med ishemijo-reperfuzijo. To je zato, ker inhibicija tubularnega mitohondrijskega AKT1 poslabša AKI in spodbuja kasnejši razvoj kronične ledvične bolezni po IRI. Nasprotno pa je okrepljeno tubularno mitohondrijsko signaliziranje AKT1 zaščitilo ledvico pred IRI in oslabilo razvoj kronične ledvične bolezni. Ti podatki identificirajo novo vlogo tubularne mitohondrijske signalne poti AKT1 med razvojem odpovedi ledvic po ledvični ishemiji-reperfuziji.
Vloga mitohondrijev pri AKI ledvičnih tubulov
Večina ledvičnih mitohondrijev se nahaja v proksimalnih tubulih. Mitohondriji služijo kot glavni organeli, ki presnavljajo hranilno proizvodnjo ATP. Mitohondrijska AKT1 uravnava celično oksidativno fosforilacijo, proizvodnjo ROS in celično preživetje Kot je prikazano v tej študiji, oslabljeno mitohondrijsko signaliziranje AKT1 povzroči nevezano dihanje in zmanjša proizvodnjo ATP. Čeprav je ledvična tubularna apoptoza pogosta ugotovitev v različnih modelih AKI, signalne poti navzgor od mitohondrijev ostajajo nepopolno razumljene. Ledvična IRI vodi do indukcije apoptotičnih genov ter aktivacije kaspaz in endonukleaz, ki prispevajo k indukciji apoptotične poškodbe ledvičnih tubulnih celic in smrt naj bi bila ključni dejavnik pri razvoju AKI. Poleg tega naj bi bila tubularna popravila in regeneracija glavna dogodka pri okrevanju AKI. Čeprav je subletalna poškodba lahko reverzibilna, tubularna celična smrt povzroči neizogibno izgubo tubularne funkcije. In vitro in in vivo modeli so opisali aktivacijo obdarjenih apoptotičnih poti pri AKI, vključno z družino beljakovin Bcl-2 in mitohondrijske apoptotične mehanizme. . Odsotnost mitohondrijskih transmembranskih elektrokemičnih gradientov naj bi bila ključna kontrolna točka za sprožitev apoptoze Mitohondrijsko uhajanje protonov, ki ga uravnava mitohondrijski AKT1, skupaj z zmanjšano sintezo ATP v tem energetsko zahtevnem organu lahko prispeva k splošnemu ravnotežju signalizacije v korist apoptoze .
Standardizirana Cistanche
Preslušavanje med ledvičnimi tubuli in glomerulom
Anatomsko gledano lahko tubularna intersticijska poškodba povzroči zoženje glomerularno-tubulnega stika in morebitno nastanek tubularnih glomerulov, tj. disfunkcije glomerularnih tubulnih epitelijskih celic brez očitne povezave s tubuli, kompresijo in obstrukcijo sosednjih tubulov z intersticijskim matriksom , in transformacija muralnih epitelijskih celic v celice, podobne fibroblastom, sta možna mehanizma tvorbe tubularnih glomerulov. V proksimalnem RTE lahko pride do nepopolne obnove RTE, zlasti v regiji S1, ki je občutljiva na ishemično poškodbo pri ledvični poškodbi, kar vodi do tubularne atrofije in intersticijske fibroze.
Tubularna poškodba lahko vpliva na delovanje glomerularne filtracije prek tubularno-glomerularne povratne zveze. Tubularna povratna zveza je fiziološki mehanizem preslušavanja med tubuli in glomerulom. Malo je znanega o zaporedju dogodkov po AKI in razmerju med hitrostjo glomerularne filtracije in tubularnimi spremembami. V klinični študiji je obsežna tvorba tubularnih glomerulov pri bolnikih s hudo stenozo ledvične arterije pokazala, da lahko kronična ishemija vodi do strukturne poškodbe in razpada ledvičnih tubulov. Po drugi strani pa obstajajo številni dokazi, da lahko ledvična tubularna disfunkcija vodi do izgube polarnosti tubularnih celic, izgube vrzelnih stikov, smrti tubularnih celic, posledične tubularne obstrukcije in retrogradne glomerularne poškodbe.
Naše ugotovitve zagotavljajo nov vpogled v to, kako so mitohondriji vključeni v obrambo pred poškodbo ledvic, ki jo povzroča IRI. inhibicija mitohondrijskega AKT1 med IRI vodi do aktivacije kaspaz in smrti tubulnih celic, kar lahko sproži retrogradno glomerularno apoptozo, glomerulosklerozo in ledvično fibrozo. Aktivacija mitohondrijske AKT1 ima lahko pomembno vlogo pri prehodu iz AKI v kronično ledvično bolezen, saj zaviranje mitohondrijske AKT1 med IRI pomembno vpliva na BUN/Cr 45 dni po začetni IRI.
Prehod iz AKI v CKD
Natančen mehanizem prehoda iz AKI v CKD ni jasen. Histološko sta AKI in kronična ledvična bolezen povezana s poškodbo ledvičnih tubulov Že vrsto let je znano, da je intersticijska patologija ledvičnih tubulov značilnost številnih vrst kronične ledvične bolezni. Menijo, da ima motnja znotrajceličnega signaliziranja v ledvičnih tubulih vlogo pri začetku in napredovanju AKI v KLB.
Pri kronični ledvični bolezni se aktivira signalna pot transformirajočega rastnega faktorja (TGF) in spodbuja glomerulosklerozo in tubulointersticijsko fibrozo z induciranjem proizvodnje profibrotičnih proteinov zunajceličnih matriksov. Vendar je vloga signalizacije TGF pri AKI nedosledna med eksperimentalnimi modeli. Naši podatki ne kažejo povečano izražanje TGF. Hipoksija aktivira s hipoksijo inducibilni faktor (HIF) za uravnavanje transkripcije genov pri AKI, celotno izražanje HIF v različnih eksperimentalnih sistemih pa ima renoprotektivni učinek, vendar druge študije niso uspele potrditi renoprotektivne vloge HIF-1.
Cistanche dodatki
Trenutni dokazi kažejo, da so lahko mitohondriji ključni regulatorji pri prehodu iz AKI v kronično ledvično bolezen. Ablacija proapoptotičnih BAK in BAX izboljša ishemično in s cisplatinom povzročeno AKI. dokazano je, da zaviranje mitohondrijske fragmentacije zmanjša resnost ishemične AKI pri miših s sladkorno boleznijo v modelu ishemične in nefrotoksične AKI, povezane z visoko aktivacijo mitohondrijske apoptoze. okrevanje AKI. Pri kronični ledvični bolezni se mitohondrijska disfunkcija ledvic pojavi tudi med nastopom in napredovanjem kronične ledvične bolezni. Pri KLB visoka preobremenitev z glukozo in albuminom inducira apoptotično mitohondrijsko signalizacijo v ledvičnih celicah. Pri eksperimentalni kronični ledvični bolezni, povzročeni s sladkorno boleznijo, je fragmentacija mitohondrijev posledica patoloških sprememb v fuziji in cepitvi mitohondrijev.
Identifikacija ledvične tubularne intersticijske histopatologije v patogenezi kronične ledvične bolezni premakne paradigmo osrednjega glomerula o ledvični poškodbi na nov poudarek na patofiziološki vlogi proksimalnega tubula pri AKI in njegovi patogenezi proti kronični ledvični bolezni. Naše ugotovitve kažejo, da lahko mitohondrijski AKT1 posredno prepreči razvoj glomeruloskleroze z ohranjanjem strukturne in funkcionalne celovitosti ledvičnih tubulov. Podatki, predloženi v tej študiji, pomagajo zapolniti pomembno vrzel v znanju o vlogi proksimalnih ledvičnih tubularnih mitohondrijev pri AKI in njegovem kasnejšem prehodu v kronično ledvično bolezen z aktiviranjem in prenosom AKT1 v mitohondrije. Prihodnje študije bi morale potrditi vlogo mitohondrijske AKT1 pri poškodbi ledvic pri človeku in raziskati potencialne tarče v signalni poti mitohondrijske AKT1, ki bi se lahko uporabile za izboljšanje izida odpovedi ledvic.
REFERENCE
1. Su CC, Yang JY, Leu HB, et al. Signalizacija mitohondrijske apoptoze, regulirane z mitohondrijsko Akt, v celicah srčne mišice. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2012;302(3):H716–23.
2. Ratliff BB, Rabadi MM, Vasko R, et al. Glasniki brez meja: mediatorji sistemskega vnetnega odziva pri AKI. J Am Soc Nephrol. 2013; 24 (4): 529–36.
3. Basnakian AG, Ueda N, Kaushal GP, et al. DNazi I podobna endonukleaza v ledvični skorji podgan, ki se aktivira med ishemijo/reperfuzijsko poškodbo. J Am Soc Nephrol. 2002; 13 (4): 1000–7.
4. Bonventre JV, Yang L. Celična patofiziologija ishemične akutne poškodbe ledvic. J Clin Invest. 2011; 121 (11): 4210–21.
5. Kinsey GR, Sharma R, Okusa MD. Regulativne celice T pri AKI. J Am Soc Nephrol. 2013; 24 (11): 1720–6.
6. Sharfuddin AA, Molitoris BA. Patofiziologija ishemične akutne poškodbe ledvic. Nat Rev Nephrol. 2011;7(4):189–200.
7. Zarjou A, Agarwal A. Sepsa in akutna poškodba ledvic. J Am Soc Nephrol. 2011; 22 (6): 999–1006.
8. Saikumar P, Dong Z, Patel Y, et al. Vloga translokacije Baxa, ki jo povzroča hipoksija, in sproščanja citokroma c pri poškodbi reoksigenacije. Onkogen. 1998;17(26):3401–15.
9. Wei Q, Dong G, Chen JK, et al. Bax in Bak imata kritično vlogo pri ishemični akutni poškodbi ledvic v globalnih in proksimalnih tubulih specifičnih izločenih mišjih modelih. Kidney Int. 2013; 84 (1): 138–48.
10. Wolfs TG, De Vries B, Walter S, et al. Apoptotična celična smrt se začne med normotermično ishemijo v človeških ledvicah. Am J Transplant. 2005;5(1):68–75.
11. Wang J, Wei Q, Wang CY, et al. Minociklin poveča Bcl-2 in ščiti pred celično smrtjo v mitohondrijih. J Biol Chem. 2004; 279 (19): 19948–54.
12. Martinou JC, Green DR. Preboj mitohondrijske pregrade. Nat Rev Mol Cell Biol. 2001;2(1):63–7.
13. Green DR, Ferguson T, Zitvogel L, et al. Imunogena in tolerogena celična smrt. Nat Rev Immunol. 2009; 9 (5): 353–63.
14. Kroemer G, Galluzzi L, Brenner C. Permeabilizacija mitohondrijske membrane pri celični smrti. Physiol Rev. 2007; 87 (1): 99–163.
15. Lan R, Geng H, Singha P, et al. Mitohondrijska patologija in glikolitični premik med atrofijo proksimalnih tubulov po ishemični AKI. J Am Soc Nephrol. 2016; 27 (11): 3356–67.
16. Yang L, Besschetnova TY, Brooks CR, et al. Zastoj cikla epitelnih celic v G2/M posreduje fibrozo ledvic po poškodbi. Nat Med. 2010;16(5):535–43, 1p po 143.
17. Singh P, Okusa MD. Vloga tubuloglomerularne povratne zveze v patogenezi akutne ledvične poškodbe. Prispevajte Nephrol. 2011; 174: 12–21.
18. Morrell ED, Kellum JA, Hallows KR, et al. Epitelijski transport med septično akutno poškodbo ledvic. Presaditev Nephrol Dial. 2014; 29 (7): 1312–9.
19. Weichert W, Paliege A, Provoost AP, et al. Povečana regulacija jukstaglomerularnega NOS1 in COX-2 je pred glomerulosklerozo pri hipertenzivnih podganah s svetlo rumeno kapuco. Am J Physiol Renal Physiol. 2001; 280 (4): F706–14.
20. Marcussen N Atubularni glomeruli pri stenozi ledvične arterije. Lab Invest. 1991; 65 (5): 558–65.
21. Chevalier RL. Proksimalni tubul je primarna tarča poškodbe in napredovanja ledvične bolezni: vloga glomerulotubularne povezave. Am J Physiol Renal Physiol. 2016;311(1):F145–61.
22. Forbes MS, Thornhill BA, Chevalier RL. Proksimalna tubularna poškodba in hitra tvorba tubularnih glomerulov pri miših z enostransko obstrukcijo sečnice: nov pogled na stari model. Am J Physiol Renal Physiol. 2011;301(1):F110–7.
23. Galarreta CI, Grantham JJ, Forbes MS, et al. Tubularna obstrukcija vodi do progresivne proksimalne tubularne poškodbe in tubularnih glomerulov pri policistični bolezni ledvic. Am J Pathol. 2014; 184 (7): 1957–66.
24. Grgič I, Campanholle G, Bijol V, et al. Ciljna poškodba proksimalnih tubulov sproži intersticijsko fibrozo in glomerulosklerozo. Kidney Int. 2012;82(2):172–183.
25. Takaori K, Nakamura J, Yamamoto S, et al. Resnost in pogostost poškodbe proksimalnega tubula določata ledvično prognozo. J Am Soc Nephrol. 2016; 27 (8): 2393–2406.
26. Linkermann A, Chen G, Dong G, et al. Regulirana celična smrt pri AKI. J Am Soc Nephrol. 2014; 25 (12): 2689–701.
27. Nath KA. Tubulointersticijske spremembe kot glavni dejavnik pri napredovanju ledvične okvare. Am J Kidney Dis. 1992;20(1):1–17.
28. Loeffler I, Wolf G. Transformacijski rastni faktor-beta in napredovanje ledvične bolezni. Presaditev Nephrol Dial. 2014; 29 Suppl 1 (i37–i45).
29. Gewin L, Vadivelu S, Neelisetty S, et al. Izbris receptorja TGF-beta zmanjša akutno poškodbo proksimalnega tubula. J Am Soc Nephrol. 2012; 23 (12): 2001–11.
30. Eckardt KU, Rosenberger C, Jurgensen JS, et al. Vloga hipoksije v patogenezi ledvične bolezni. Čiščenje krvi. 2003; 21 (3): 253–7.
31. Schley G, Klanke B, Schödel J et al. Selektivna stabilizacija HIF-1alfa v ledvičnih tubularnih celicah z 2-oksoglutaratnimi analogi. Am J Pathol. 2012; 181 (5): 1595–606.
32. Higgins DF, Kimura K, Bernhardt W, et al. Hipoksija spodbuja fibrogenezo in vivo prek HIF-1 stimulacije prehoda iz epitelija v mezenhim. J Clin Invest. 2007; 117 (12): 3810–20.
33. Jiang M, Pabla N, Murphy R, et al. Nutlin-3 ščiti ledvične celice med zdravljenjem s cisplatinom tako, da zavira aktivacijo Bax/Bak. J Biol Chem. 2007; 282 (4): 2636–45.
34. Brooks C, Wei Q, Cho SG, et al. Regulacija mitohondrijske dinamike pri akutni poškodbi ledvic v celični kulturi in modelih glodalcev. Investicija J Clin. 2009; 119 (5): 1275–85.
35. Brooks C, Cho SG, Wang CY, et al. Fragmentirani mitohondriji so senzibilizirani za vstavitev in aktivacijo Baxa med apoptozo. Am J Physiol Cell Physiol. 2011;300(3):C447–55.
36. Smith JA, Stallons LJ, Collier JB, et al. Supresija mitohondrijske biogeneze prek toll-podobnega receptorja 4-odvisne od mitogen-aktivirane proteinske kinaze/signaliziranja kinaze, ki je regulirana z zunajceličnim signalom, pri akutni poškodbi ledvic, povzročeni z endotoksinom. J Pharmacol Exp Ther. 2015; 352 (2): 346–57.
37. Garrett SM, Whitaker RM, Beeson CC, et al. Agonizem 5-receptorja hidroksitriptamina 1F spodbuja mitohondrijsko biogenezo in okrevanje po akutni poškodbi ledvic. J Pharmacol Exp Ther. 2014; 350 (2): 257–64.
38. Whitaker RM, Wills LP, Stallons LJ, Schnellmann RG. cGMP-selektivni zaviralci fosfodiesteraze stimulirajo mitohondrijsko biogenezo in spodbujajo okrevanje po akutni poškodbi ledvic. J Pharmacol Exp Ther. 2013; 347 (3): 626–34.
39. Granata S, Zaza G, Simone S, et al. Mitohondrijska disregulacija in oksidativni stres pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. BMC Genomics. 2009; 10: 388.
40. Li X, Pabla N, Wei Q, et al. PKC-delta spodbuja apoptozo ledvičnih tubularnih celic, povezano s proteinurijo. J Am Soc Nephrol. 2010; 21 (7): 1115–24.
41. Wang W, Wang Y, Long J, et al. Mitohondrijsko cepitev, ki jo sproži hiperglikemija, posreduje aktivacija ROCK1 v podocitih in endotelijskih celicah. Cell Metab. 2012; 15 (2): 186–200.
42. Lim BJ, Yang J, Zhong J, et al. Tubulointersticijska fibroza lahko senzibilizira ledvico za kasnejšo glomerularno poškodbo. Kidney Int. 2017; 92 (6): 1395–403.
43. Jablonski P, Howden BO, Rae DA, et al. Eksperimentalni model za oceno okrevanja ledvic po topli ishemiji. Presaditev. 1983; 35: 198–204.
Hugo YH Lin1,2,3,4, Okusni Chen1, Yu-Han Chen1, Albert P. Ta1,2, Hsiao-Chen Lee1,5, Grant R. MacGregor6, Nosratola D. Vaziri1,2, Ping H. Wang1,2,7
7. Oddelek za diabetes, endokrinologijo in presnovo, Nacionalni medicinski center City of Hope, Duarte, Kalifornija